10005 验证管理规程

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1、1、目的企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。2、范围厂房、设施、设备和检验仪器确认/验证、工艺验证、设备清洁验证、检测方法验证、计算机化系统等公司各类验证。3、责任者验证委员会、项目验证小组及成员、各职能部门负责人对实施本SOP负责。QA部长对该文件与法规的一致性负责。4、内容4.1 概述4.1.1 定义 验证（Validation）：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动 确认（Qualification）：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 前验

2、证：指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料等在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，一般需要有比较充份和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。 同步验证：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。 回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。 再验证：指

3、一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。 设计确认（预确认）/DQ：应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求。 安装确认/IQ：应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； 运行确认/OQ：应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； 性能确认/PQ：应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。 工艺验证/PV：应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 在线清洗/CIP：指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的

4、清洁工作。 在线灭菌/SIP：指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的灭菌。 挑战性试验：指在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。 验证方案：一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。 验证报告：对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。4.1.2 验证方针为使公司能持续稳定地生产出合格、安全和有效的产品，最终能保证用户的健康。验证应符合GMP要求，验证工作应有计划、有组织、有控制的进行，确保验证建立在风险评估的基础上，确保与GMP相关的、有主要作用的关键设备、工

5、艺、清洗、设施、计算机系统和支持系统都进行验证。风险分析由验证小组成员负责在制定验证方案时进行，根据GMP风险分析的结果和建议确定的单个项目的验证内容和范围，由公司验证委员会在审核验证方案时批准。4.2 验证的分类及适用条件 根据产品和工艺要求以及设备变更、工艺改变等均需通过验证，验证可分为以下几类：4.2.1 前验证4.2.1.1 适用范围 通常用于产品要求高，但没有历史资料或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。前验证的成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常规生产的起点。适用于所有新引入的设施、设备、生产

6、工艺、检验方法、计算机化系统、清洁方法的验证。4.2.1.2 实施条件验证开始前，以下内容须得到证实： 配方的设计、筛选及优选确已完成； 中试生产已完成，关键工艺及工艺变量已确定，相应参数的控制限度已摸清； 已有产品及生产工艺方面的详细技术资料，包括有文字记载的产品稳定性考察资料； 即使比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产； 从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”现象； 适当的培训4.2.1.3 验证前可进行至少13个批号的试生产，试生产过程中应加大抽样频次进行监控。4.2.2 同步验证4.2.2.1 适用范围很难或不能够创造一个极限条件或苛刻条

7、件来确认系统工艺的运行参数的性能，并可以通过特殊的监控条件来监视生产的情况下，可进行同步验证。一般用于非无菌工艺的验证。4.2.2.2 实施条件 有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分； 有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好； 对所验证产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。4.2.3 回顾性验证4.2.3.1 适用范围 适用于某一产品的工艺有完整的生产与质量监控计划，通过监控已掌握了充分的历史数据，一般用于非无菌产品生产工艺的验证。4.2.3.2 实施条件 验证开始前，须有以下必备条件： 有10批以上的数据，如批次少于10批，应有充分的理由并对进行回顾性验证的有效性作

8、出评价； 检验方法经过验证、检验的结果可用数值并可用于统计分析；批生产记录符合GMP要求，有明确的工艺条件； 有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态。4.2.3.3 数据和资料范围应包括：批成品检验结果；批生产记录中各种偏差的说明；中间控制检查的结果；各种偏差的调查报告；与产品质量有关的客户投诉；稳定性考察结果；不合格数据等。4.2.4 再验证4.2.4.1 强制性再验证一般发生在政府机构有明确要求或有法律法规明确规定时，如计量仪器的周期检定。4.2.4.2 改变性再验证 适用于影响产品质量的关键因素，如工艺（含参数、路线）、质量控制方法、原料/包装材料质量标准、产品包装形式、关键原辅料

9、、关键设备/系统、批量、生产操作规程等发生变更，由此而进行的验证，确认变更可能会对产品质量造成的影响；在验证时应根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。4.2.4.3 已验证系统的定期审核对产品的质量和安全性起决定性作用的系统、工艺、关键设备，进行周期性评价，确认它们仍然能有效地运作。如果系统、工艺、关键设备无大的变动，而质量回顾证实系统、工艺、关键设备在稳定地生产着符合其质量规格的物料，则不进行验证。如果发生不正常现象或存在异常趋势，则进行再验证。关键生产工艺和操作规程在每年进行回顾性验证。4.3 验证的组

10、织机构验证委员会质保部验证小组（）验证小组（3）验证小组（2）验证小组（1）公司成立验证委员会，由公司分管质量的负责人担任验证总负责人，质保部、研发部、工程设备部、生产部、质检部等部门负责人为成员，各成员按验证要求对分管的验证工作负责，完成与其区域相关的验证/确认工作。验证小组由质保部、研发部、工程设备部、生产部、生产车间、质检部人员、相关技术人员、具体操作人员组成。4.4 验证机构、人员职责4.4.1 验证总负责人职责： 提供足够的验证资源，以达到验证计划中规定的验证目标，并符合GMP要求； 验证计划、验证方案、验证报告的审核批准。4.4.2 验证委员会职责： 负责验证和确认的总体策划与协调

11、； 验证计划、验证方案、验证报告的审核； 督促各验证小组按照计划和方案完成验证，确保正式生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统经过验证。4.4.3 验证的日常管理由质保部负责，主要职责： 验证管理规程的制定及修订； 起草年度验证计划； 审核验证方案、报告； 确保按照质量管理合格标准及GMP要求完成所有的验证和确认； 日常验证活动的协调； 建立并管理验证档案。4.4.4 验证组长职责： 起草验证方案、验证报告； 组织进行具体验证实施； 督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录； 整理验证档案； 组织相关的验证培训； 验证工作分析、评价、总结。4.4.5 验证小组成员职责： 按照验证方案

12、实施验证； 做好验证记录、例外情况及时汇报和记录； 协助起草验证方案、验证报告。4.5 验证的主要内容4.5.1 厂房与设施验证：主要是洁净厂房、空气净化系统、工艺用水系统、接触药品的工业气体系统、菌检室等。4.5.2 工艺验证：每个产品生产工艺及工艺变更，关键原料变更等；关键的工艺参数/属性在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重复性操作所必需的范围。包括： 定义原料药生产的关键产品属性； 确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数； 确定在日常生产和工艺控制中会乃至的每个关键工艺参数的范围； 对原料药质量和纯度至关重要的操作。4.5.3 设备验证：主要生产设备、精密检验仪器

13、验证（主要包括安装确认、运行确认、性能确认）；在对设备、仪器进行确认时，必须对其主要的组成部件进行编号确认，在这些主要组成部件更换或维修后应对整台仪器进行重新确认。4.5.4 清洁、消毒验证：主要是洁净厂房、纯化水系统、共用生产设备、容器具的清洁、消毒效果和有效期验证。4.5.5 检验方法验证：主要是对关键项目的检测方法进行验证。4.6 验证管理程序：编制年度验证计划成立验证小组起草验证方案审批验证方案组织实施验证写出验证报告审批验证报告建立验证档案。4.7 验证文件4.7.1 验证文件内容验证文件包括验证计划、验证方案、验证原始记录、验证报告、验证台帐。4.7.2 验证计划4.7.2.1 质

14、保部根据公司新项目进展、产品工艺情况、再验证项目、供应商及物料变更等编制年度验证计划，针对较大项目的整体集中验证情况，也可提出单个系统验证计划（如进行产品的技术改造，新增或调整洁净厂房、产品生产线时，对系统整体验证进行规划），经验证委员会审核，验证总负责人批准后实施。4.7.2.2 验证计划的主要内容 封面：验证计划名称，起草、审核、批准栏； 验证计划表；列明序号、验证项目、验证对象所在部门、验证小组组长、计划验证时间、相关说明。4.7.3 验证计划审批质保部在每年初制订R-SOP/1-0005-01 年度验证计划表，经验证委员会审核，验证总负责人批准后在每年一季度发至相关部门执行。生产部门在

15、编制生产计划时，参照验证计划，预留验证所需时间，并将验证内容及验证时间安排在生产计划中。4.8 验证方案验证方案是实施验证的工作依据，也是重要的技术标准，验证方案遵循“谁用谁起草”的原则，在验证前，必须制订好相应的验证方案，验证方案只有经批准后才能正式执行。4.8.1 验证小组根据验证项目、验证管理规程、验证计划、GMP要求制定验证方案，验证方案的格式及主要内容： 封面（验证项目名称（工艺验证应同时注明验证类型，前验证、回顾性验证、同步验证）、文件编码、方案起草人、会签人、批准人签名及日期等）； 目录； 概述（验证项目简要描述）； 验证目的； 验证范围； 关键项目与可接受标准； 实施计划； 验

16、证小组及分工； 支持文件； 验证具体方法； 取样方法； 检测方法； 检测仪器及设备； 各种验证记录表格样式等； 附件（列出项目验证活动所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号，包括工艺规程、岗位操作规程、设备操作规程、清洁规程、质量标准、检验操作规程、计量器具管理规程、偏差管理规程、变更管理规程、人员培训规程等）。4.9 验证报告4.9.1 验证结束后，应编制验证报告。参与验证的相关部门人员对验证结果进行分别统计、分析后讨论，并形成验证报告。4.9.2 验证报告应包括以下内容： 封面（验证项目名称（工艺验证应同时注明验证类型，前验证、回顾性验证、同步验证）、验证方案编码、验证报告编码、报告起草人

17、、会签人、批准人签名及日期等）； 目录； 验证过程实施概述（验证时间、产品、批号等；是否严格按验证方案执行，有无变更等，内容要与验证方案一一对应）； 验证实施操作记录、取样记录、检验记录及检测报告等； 验证结果； 偏差分析与处理； 分析与评价；对验证过程、结果进行分析评价； 验证结论（验证是否满足预先设定的标准，是否有效、可行的结论）； 建议（包括再验证的时间及范围）等。4.10 验证方案、验证报告审批4.10.1 验证方案、验证报告起草后，起草人应将验证方案、验证报告送相关部门审核，最后送验证总负责人批准。验证总负责人必须在验证报告上写明验证结论，验证结论不合格的，必须重新组织验证。如需重新

18、组织验证，再按上述程序重复进行。在形式上，方案一般由验证小组组长起草，并由验证委员会审核和批准。验证方案的内容至少包括：验证范围、实施验证的人员及职责、验证实施步骤、合格标准。 文件起草人：通常是验证小组成员，起草人对文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准； 生产部/工程部/质检部负责人：日后生产/检验的负责人，应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产/检验的关键因素，以便履行各自的职责。其应提供验证所必需的资源、人员、材料、时间及服务。其签名意味着实施验证的可行性，或对验证报告和验证结果、建议及评估结论的认可； 验证实施人员：按文件要求实施验证，观察并做好验证原始记录，

19、其签名意味着对实施验证结果的真实性、准确性负责； 质保部人员：文件须经过质保部人员签字审批，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范和企业内控标准的要求； 验证总负责人：验证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来的产品质量水平。4.10.2 验证方案、验证报告的起草、审核部门规定如下：项目名称起草责任部门审核部门空气净化系统验证工程设备部生产部、*QC、质保部工艺用水系统验证工程设备部生产部、QC、质保部生产工艺验证生产部技术部、QC、质保部生产设备验证工程设备部生产部、质保部生产清洁验证生产车间生产部、QC、质保部仪器确认QC工程设备部、

20、质保部检测方法验证QC注册部、质保部计算机化系统仓库、QC注册部、质保部、供应部系统项目验证验证委员会指定质保部、验证委员会注：标“*”者表示必要时须经此部门审核。4.11 验证实施4.11.1 安全与健康对设备安全检查之前，不能进行验证或确认。这些检查必须归档，并且检查合格。验证或确认时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及原则。4.11.2 验证方案批准后，由验证小组组长负责严格按照验证方案组织实施。4.11.3 验证实施前小组长应召集验证小组成员，学习验证方案，明确落实各成员职责及分工，明确实施进度，计量器具验证在一切验证工作之前完成；然后按照验证方案实施验证，填写操作、取样、检测原始

21、记录，原始记录要求准确、真实，按要求填写；验证结束后要收集整理验证记录、检验记录等全部验证资料并装订成册后转质保部存档。4.11.4 详细记录验证过程中所出现的偏差，偏差产生的原因及解决方法，所有偏差必须得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。验证实施过程中，如需要补充和修改，验证小组应起草一个验证补充方案，说明验证修改或补充的具体内容及理由并报验证总负责人批准后实施。4.11.5 未经批准人批准，验证方案内容不得随意更改或违反方案执行。4.12 验证方法和可接受标准4.12.1 URS/用户需求标准用户需求标准是由使用部门或技术部门对一个项目或一台设备所提出的要求的描述，其目的是达到符合GMP

22、规范、安全及环保要求，符合国际通用标准及国家相关标准要求，符合生产工艺或产品要求。我公司的URS可以在做DQ（设计确认）方案时写明，并在审批DQ方案时一起审批。一般需要写URS的包括设施和仪器设备的验证。用户需求标准主要内容包括： 介绍总体要求； 预购买设备、系统的技术指标、可能的型号及设计规范要求； 全面、详细描述设备的技术参数的具体范围及精度要求； 特殊要求，如安全报警装置、防爆及捕尘装置、备品备件清单等； 设备材质及结构要求； 物理要求，包括有效空间、位置、及所处的环境等； 文件要求，如要求供应商提供IQ/OQ/PQ及计算机化控制系统验证文件等。4.12.2 分析方法学验证 因所采用的分

23、析方法均为药典方法，不需进行系统验证，仅进行方法学复核、系统适应性试验； 若工艺验证、清洁验证、样品检验中使用了新的分析方法，则应对该分析方法进行系统性验证。分析方法学验证应符合ICH与中国药典的要求。4.12.3 厂房设施、仓库设施的验证4.12.3.1 设计确认对以下图纸进行确认，应符合GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范、中国GMP、美国CGMP、建筑设计防火规范、给水排水设计规范、照明设计标准、采暧通风空调设计规范、工业企业设计卫生标准、药品生产工艺： 企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况； 企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和

24、辅助区的布局，厂区的人流、物流等； 生产区域平面布局图，应标明人流、物流通道方向，厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等； 设计院的设计资格、设计方案； 建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空调送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。 4.12.3.2 安装确认审查厂房建设单位的资格证明文件及招标文件，组织工程技术、质量管理、生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组按设计图纸及技术规范的要求进行验收，一些必需国家检测机构进行验收的项目由该机构进行验收，保存该机构的验收报告即可。4.12.3.3 运行确认仓库需要进行运行确认，对温湿

25、度三周的验证，合格可投入使用并进行一年的同步验证。根据仓库的设计图纸，通过风险分析确定温湿度监控布点，测量温湿度，每个仓库应符合其所储藏物品的要求。4.12.4 洁净车间、空调系统的验证4.12.4.1 设计确认对以下图纸进行确认，应符合GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范、中国GMP、美国CGMP、建筑设计防火规范、给水排水设计规范、照明设计标准、采暧通风空调设计规范、工业企业设计卫生标准、药品生产工艺： 洁净平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等； 设计院的设计资格、设计方案。 建筑设计图、防火设计图、给排水图、管

26、线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。4.12.4.2 安装确认审查厂房建设单位的资格证明文件及招标文件，组织工程技术、质量管理、生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组进行验收；应符合设计要求与通风与空调工程施工及验收规范、通风与空调工程质量检验评定标准、洁净室施工及验收规范等技术规范的要求。 车间施工质量和建材的确认：对照设计图纸、现场材料及供应商提供的技术资料，检查洁净车间的建设安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：房间尺寸、建材材料、房间气密性； 空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处

27、理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管； 风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定； 风管气密性检查确认：应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求； 产尘工序的捕尘设施安装确认：必须符合GMP规范要求； 空调设备仪表、测试仪表确认：必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图； 收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC系统的SOP。4.12.4.3 运行确认 H

28、VAC系统运行确认可接收标准是达到设计要求及生产工艺要求； 空调设备的测试：风机的转速、电流、电压；初、中效过滤器的初阻力； 高效过滤器的风速及气流流向：用风速仪测风速； 诱导泄露测试：用尘埃粒子计数器对高效过滤器、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处进行扫描； 换气次数。4.12.4.4 性能确认洁净车间HVAC的压差、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌等应符合GMP、生产工艺以及设计要求。以下项目检测合格后可投入使用并进行一年的同步验证。 压差测定：用压差计测定； 温湿度测定：用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，每个房间至少1个测点，测点高度一般与本房间设备的操作面高度一致；

29、 尘埃粒子检测：用尘埃粒子监测仪对每个洁净房间进行检测，每个房间至少选择2个点，测点高度与本房间设备的操作面高度一致，方法应符合GB/T16292-1996医药工业洁净室尘埃粒子的测试方法中规定要求； 微生物检验：应根据不同的洁净度要求进行沉降菌和浮游菌的检测，应在消毒前后各进行一次检测，以确定消毒方法是否有效，检测方法应符合GB/T16294-1996医药工业洁净室沉降菌的测试方法中规定要求。4.12.5 纯化水系统验证4.12.5.1 设计确认审查设计或竣工图纸，应符合URS和GMP要求。4.12.5.2 安装确认依据竣工图纸进行现场核对，应符合设计要求；最后应形成系统流程图、系统描述、设

30、计参数、用水点图、水处理设备及管道安装的调试记录、仪器仪表的检定合格证明、设备操作、维护保养、清洗SOP初稿。 纯化水制备装置的安装确认：依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商提供的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计规范。检查项目主要有原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级/二级反渗透、中间水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装连接情况； 管道分配系统的安装确认：包括管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等。对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空； 仪器仪表的校准

31、：纯化水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差控制在允许的范围内，以保证测量的准确性；纯化水系统安装和验证的仪器仪表有：电导率仪、流量计、温度计、压力表、计时器、PH计等以及化学分析和微生物分析的仪器仪表。4.12.5.3 运行确认纯化水系统的运行确认可接收标准是能达到设计要求及生产工艺要求。验证方法是进行的实际运行实验，所有的水处理设备均应开启。 系统的操作参数检测：检查纯化水系统各个设备运行情况，包括原水泵、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级/二级反渗透、清洗装置、加药装置、一级/二级高压泵、纯水泵、紫外灭菌、输送/回路系统； 检查动力设备的电压、电流

32、及供水压力； 测定各设备的运行参数，包括：原水压力、电导率、水温、PH以及贮存到原水箱中位水位所需时间；机械过滤器进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、机械过滤器的正反洗压力、流量、时间；活性炭过滤器进水压力、出水压力、进水水质、出水水质（如检测污染指数、余氯、余铁等项目）、电导率、产水量、PH、微生物等；保安过滤器进水压力、出水压力、出水水质、电导率、出水流量；一级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、一级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、中间水箱充水时间；二级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、

33、电导率、二级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间；输送/回路系统输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目；检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈；检查水泵，保证水泵按规定方向运转； 检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。4.12.5.4 性能确认性能确认的可接收标准是各用水点的水质符合药典关于纯化水的要求，监测取样点分别是一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、纯水箱、总送水口、总回水口、各用水点。 第一周期：制水前进行管道消毒，消毒后清洗，清洗合格无残留消毒剂后制水，时间为三周，在监控时间内，循环水泵不得停止工作。各取样点每天取样检测并测水温。确认合格后

34、，纯化水系统可投入使用； 第二周期：时间为二周，模拟正常生产时水系统运行情况进行监测，各取样点每天取样。依据消毒后运行五周的检验数据，初步确定水系统的消毒周期。本验证周期结束后应完成纯化水系统使用、维护保养、清洗、消毒、监控SOP草案； 第三周期：时间三个月，在前两个周期验证合格后，每月对水系统进行消毒一次，消毒后进行正常操作，模拟正常生产时水系统运行情况进行监测，各取样点每三天进行取样全检一次, 每周对所有取样点进行循环全检一次，每月对水系统进行消毒；依据连续运行三个月的微生物限度检查检验结果，确定整个纯化水循环管路的消毒灭菌周期。本验证周期结束后应完成纯化水系统使用、维护、清洗、消毒、监控

35、SOP； 第四周期：时间九个月，本验证周期为总计时间一年的同步验证，按照纯化水系统日常监控程序取样监控，每周检测一次，每月对所有取样点进行循环全检一次。本周期验证实际上是按SOP运行，以验证系统能否在一年四季运行中均能生产出合格的纯化水，并找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性，根据监控结果修订清洗、消毒周期，评估系统可靠性。每月监测原水水质情况，按SOP监测各取样点水质情况，对水质、预过滤系统清洗消毒效果、反渗透装置清洗消毒效果、输送/回路系统清洗消毒效果、各处理设备的运行参数、所有偏差按月汇总分析评价。4.12.6 压缩空气、真空系统验证4.12.6.1 设计确认审查设计或竣工

36、图纸，应符合URS和GMP要求。4.12.6.2安装确认用于压缩空气、真空系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性，这些设备有：测试及监控仪表有测量温度的温度表、测量压力的压力表/真空表、压缩机上的运行参数控制仪表等。 设备、管道的安装检查：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查设备的安装是否符合设计及GMP规范要求，检查的项目有：外界空气/真空过滤系统及过滤器的配置、压缩机、除湿装置、除水装置、去杂装置、加热装置、后道过滤器的配置、终端过滤器及管道连接、电气等公用介质的连接，真空管道系统的止回装置； 进行压力实验，确认泄漏率符合标准； 收集各设备、过

37、滤器、管道等证明材料，包括关键部位的材质报告、过滤器的完好性报告、操作手册，草拟SOP。4.12.6.3 运行确认根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验，证明该机是否能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。运行测试项目有压缩机的压力、排温、电流、电压、产气能力。4.12.6.4 性能确认压缩空气、真空系统正常运行后，通过检测空气出口的质量评价是否符合工艺及产品的需要。主要检测项目有：水分、油分、尘埃粒子、微生物等指标。4.12.7 仪器设备验证包括生产设备、检验设备、公用支持/辅助设备。4.12.7.1 设计确认在仪器设备购买前审核设备设计文件（包括图纸）、供应商等

38、是否符合用户需求标准和GMP要求。 供应商的选择情况：供应商的运营情况是否能保证及时供货；对安装使用及将来维修保养能提供的培训和技术支持能力；此类设备的生产经验，包括用户范围、生产年限、数量、GMP知识熟悉的程度；能否在供应商所在地进行现场测试； 审查文件材料：设计制造图纸；工厂的测试和检查文件；材料清单、部件清单、仪器仪表清单、材料验收报告；设备的零件、计量仪表的通用性和标准化程度；建议的备品备件清单；推荐的润滑剂清单；推荐的运行、清洗、维护、保养程序并包括特殊要求如安全保护措施要求； 现场测试（FAT）：必要时，可以安排到供应商现场进行测试。4.12.7.2 安装确认对供应商提供的技术资料

39、的核查，对设备、备品备件检查及验收，以及设备的安装检查，以确认是否符合DQ的要求。 技术资料的检查归档：是指资料档案化管理工作。由工程设备部人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或操作手册的有效性和准确性。在安装确认过程中如发现供应商提供的资料有差错或不完善，应及时向供应商索取； 备品备件验收: 由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单，检查实物，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台帐； 安装的检查及验收：由专人根据工艺流程、安装图检查设备实际安装情况，并做好安装检查记录，安装结果应符合安装设计要求； 安装确认的评价和批准: 设备安装确认结束后，应有专人做出评价，

40、并做出是否合格的结论； 草拟SOP。4.12.7.3 运行确认运行确认系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统运行试验。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 计量器具的校准： 检查设备上的仪器仪表是否检定/校准，并有相应的标志，如果没有则按要求进行检定和校准； 功能测试：按照确定的标准以及设备技术资料说明书所列标准，检查设备的每项功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、表面防滑、有碍健康的工作条件及噪音，确证其符合标准； 操作规程培训：设备运行确认中应制订相应的操作规程、清洗规程、维护保养规程，并对设备的操作及维修人员进行培训和考核； 运行确认的评价和批

41、准：设备运行确认结束后，应有专人做出评价，并做出是否合格的结论。4.12.7.4 性能确认证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关规范要求而进行的系统性检查和试验，本部分可根据设备的具体情况进行，某些设备可以将运行和性能一起确认，某些设备可以将性能确认与工艺验证一起； 模拟生产状态或有负荷状态下的运行状况： 应根据产品的特点设计工艺运行条件，可用空白物料或产品进行测试。在负载运行中考察设备运行的可靠性、运行参数的稳定性，并通过产品进行测试的结果确证设备是否符合生产工艺要求； 为了证实运行结果具有重现性，模拟生产至少三批； 性能确认的评价和批准：设备性能确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否

42、合格的结论。4.12.8 设备清洁验证是证明经过清洁程序清洁后，设备上残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。清洁验证一般为三个生产批次，活性物质的化学残留量确认可以与工艺验证同时进行。4.12.8.1 建立清洁规程在清洁验证之前应根据产品的性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行培训。4.12.8.2 对待验证的清洗程序的有效性、风险性进行评估 应根据生产设备所生产的产品性质清洁验证的参照物制定。参照物的选定依据为用该清洗程序所清洗的所有物质中最难清洁的物质或活性最强的

43、物质。若清洗程序中选用了清洁剂或消毒剂，应考虑清洁剂和消毒剂的残留； 应根据设备和清洁程序确定最难清洁的部位，作为取样点，一般为设备的死角、清洁剂不易接触部位、支管、岔管处、管径由小变大处、内表面不光滑处等应为最难清洁部位。4.12.8.3 验证取样方法应根据设备的清洁方法和结构特点，合理的选择取样方法，取样方法一般包括擦拭取样和淋洗水取样。在设备的清洁验证前，应对取样方法进行验证，以证实方法及所选用的溶剂、取样人员操作、残留物转移到药签或淋水中、样品的溶出过程的适用性，取样方法的验证一般为取样回收率试验，将测得的取样回收率代入到最终的验证计算中。4.12.8.4 确定化学残留量以确定的最难清

44、洗物质的最大批量作为换线前生产产品，所有生产产品中的最小批量的产品作为换线后产品，换线前的活性物质在换线后产品中的残留量不超过该物质日服用剂量的1/1000或换线后产品单位剂量中所含残留不超过10PPM。4.12.8.5 确定微生物残留量因公司所使用生产设备均为生产非无菌产品，最终清洁效果应不超出要求最苛刻产品的微生物限度。4.12.8.6 确定清洁设备的存放有效期通过对已清洁设备进行存放，存放期间不得污染，存放一定时间后，再按擦拭取样/淋洗取样，检测微生物污染的程度，以确定设备的存放有效期。4.12.9 生产工艺验证4.12.9.1 验证先决条件 车间各项验证工作已完成，并得到批准，人员培训

45、得到确认； 原辅料、中间产品、成品质量标准必须建立，并得到批准； 所用到的检验方法已经验证并批准。4.12.9.2 验证方法采用三批产品的前验证或同步验证。中间产品的存放时间需要进行验证。4.12.10 计算机化系统验证应经过风险分析确定需要验证的计算机系统，对生产质量可能产生影响的计算机化系统应进行验证，主要是输入输出、控制正确性，有电子记录的计算机化系统应注意电子记录的安全性，人员对计算机化系统控制的权限。可接收标准为符合URS和GMP或GAMP（优秀自动化制造规范）要求，计算机化系统一般由供应商和进行配置的专业IT人员与使用人员共同进行测试，供应商应提供测试服务和资料。4.12.10.1

46、 硬件范围应进行风险分析，方法是功能说明，如使用品牌电脑或服务器，只要将硬件的功能说明即可。4.12.10.2 操作系统如果应用的是基本的操作系统，如WINDOWS系统，说明使用的型号和版本号即可。4.12.10.3 生产或支持设备使用的固件应说明性能和功能，并进行试验是否能达到要求。4.12.10.4 商业化系统检验仪器设备与某些需要验证的办公计算机上使用都是成熟的商业化系统，应介绍使用的型号和版本，介绍功能，并按照功能介绍进行试验。4.13 偏差管理及变更控制4.13.1 在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响大小，应有验证小组进行分析并报告，按SOP/1-0008-

47、1.0偏差管理规程有关规定执行。最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估检测无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。4.13.2 验证过程中，发现有的验证项目有偏差，不符合URS需要进行变更或URS本身有变更，应按下列程序处理： URS变更应通过验证委员会审核批准后方可进行； 其他变更应对变更内容重新进行风险分析和验证，变更方案以及验证方案均应通过验证委员会审核后进行。4.13.3 验证结束后，QA依据SOP/1-0007-01变更管理规程，对验证结果进行风险评估，按SOP/1-0004-01质量风险管理规程有关规定执行，以使那些可能影响产

48、品质量、安全性或效能的主要变更符合中国GMP和美国cGMP要求，并根据评估结果确定是否需要再确认或重新验证。4.14 验证文件管理4.14.1 验证方案及报告均采用A4纸打印，包括封面、正文。4.14.2 验证文件封面采用统一格式，包括验证文件名称、文件编号及审批表；验证方案及验证报告的具体正文内容按照本规程所要求的项目进行编写。4.14.3 验证记录的填写严格按SOP/1-0025记录管理制度中的要求执行。4.14.4 所有验证文件由文件管理员统一编号。编号格式为：V - YY * - # 版本号（2位阿拉伯数字，从01开始） 产品代码或厂房设施、设备编号 验证类别 验证方案（VP）或验证报

49、告（VR） 版本号，2位阿拉伯数字，从01开始，01，02，同一设备设施、工艺、方法等，每次验证，编号相同，版本号顺延。*：产品代码。在工艺验证、检验方法验证、清洁、消毒验证时使用，厂房设施、设备验证时，不使用产品代码，使用厂房设施、设备编号。验证类别设备验证工艺验证检验方法验证公用设施系统验证清洁、消毒验证代号01020304054.14.5 方案与报告编号，必须一一对应。4.14.6 验证文件的归档、保管验证工作完成后，由验证小组长于15个工作日内将验证方案、验证报告及相关验证记录、验证合格证等整理装订成册,统一交质保部文件管理员归档长期保管（保存到该验证对象撤除为止）。4.14.7 验证

50、台帐 质保部收到验证文件后，填写R-SOP/1-0005-02验证台帐，并在“备注”栏注明：设施设备验证的设施设备名称、编号，工艺验证的生产工艺规程名称、编号，清洁验证的设备清洁规程名称、编号。5、相关文件及记录5.1 记录表R-SOP/1-0005-01 年度验证计划表R-SOP/1-0005-02验证台帐6、变更记载无 年度验证计划表项 目签 名日 期起草人年 月 日验证委员会审核生产部年 月 日工程设备部年 月 日质保部年 月 日研发部年 月 日注册部年 月 日质检部年 月 日技术部年 月 日供应部年 月 日生产车间年 月 日批准人年 月 日 年度验证计划表Validation Schedule in 序号验证项目验证对象所在部门验证小组组长计划验证时间相关说明验证台帐Validation Logbook序号文件编码文件名称验证对象范围验证结论备注