细胞分化与癌细胞10

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1、第十章第十章 细胞分化，衰老和死亡细胞分化，衰老和死亡细胞分化细胞分化(cell differentiation)：在个体发育中，由一种相同的在个体发育中，由一种相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形成稳定性差异，产生各不相同的细胞类群的过程。差异，产生各不相同的细胞类群的过程。 稳定的、不可逆的；稳定的、不可逆的； 细胞分化方向的决定早于形态差异的出现。细胞分化方向的决定早于形态差异的出现。细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心细胞分化是多细胞生物发育的基础与核心;细胞分化的关键在细胞分化的关键在于特异性蛋白质合成；于特异性蛋

2、白质合成； 合成特异性蛋白质实质在于组织特异性基因在时间和空间上合成特异性蛋白质实质在于组织特异性基因在时间和空间上的差异性表达；的差异性表达； 差异性表达的机制是由于基因表达的组合调控。差异性表达的机制是由于基因表达的组合调控。 细胞癌变是正常细胞分化机制失控的表现细胞癌变是正常细胞分化机制失控的表现 细胞分化细胞分化(Cell differentiation)干细胞（干细胞（stem cellstem cell）癌细胞癌细胞(Cancer cell）几种生物的细胞数目与类型几种生物的细胞数目与类型物种 细胞数 细胞类型 团藻 海绵 水螅 涡虫 人 102 103 105 109 1014

3、2 510 1020 100 200 一、一、 细胞分化细胞分化(Cell differentiation)(Cell differentiation)（一）细胞质在细胞分化中的决定作用：（一）细胞质在细胞分化中的决定作用：受精卵细胞质的不均一性，卵裂时，胞质不均等分裂在一定程度上决定细胞的早期分化。（二）细胞核在细胞分化中的作用：（二）细胞核在细胞分化中的作用：细胞核中的遗传物质控制细胞质的生理代谢，细胞质对细胞核基因的表达具有调节作用。（三）外界环境对细胞分化的影响：（三）外界环境对细胞分化的影响：1.细胞间的相互作用细胞间的相互作用诱导作用诱导作用2.激素对细胞分化的调节作用：激素对细胞

4、分化的调节作用：引起靶细胞按预定分化程度进行分化。（四）细胞分化的机理（四）细胞分化的机理与多细胞有机体细胞分化的不同之处： 前者多为适应不同的生活环境，而后者则通过细胞分化构建执行不同功能的组织与器官。多细胞有机体在其分化程序与调节机制方面显得更为复杂。 （四）细胞分化的机理（四）细胞分化的机理细胞核的全能性细胞核的全能性(totipotency)(totipotency)细胞分化与基因表达细胞分化与基因表达1.1.细胞的全能性细胞的全能性(totipotency)(totipotency)概念：概念：细胞全能性是指细胞经分裂和分化，仍具有产生完整有细胞全能性是指细胞经分裂和分化，仍具有产生

5、完整有机体的潜能或特性。机体的潜能或特性。全能细胞：全能细胞：受精卵等具有分化出各种组织和细胞，并建立一个受精卵等具有分化出各种组织和细胞，并建立一个完整个体的潜能。完整个体的潜能。 多能细胞：多能细胞：囊胚细胞和原肠胚细胞等，虽然具有分化出各种组囊胚细胞和原肠胚细胞等，虽然具有分化出各种组织的潜能，却不能发育成完整个体。织的潜能，却不能发育成完整个体。 单能细胞：单能细胞：在动物成体中，仍存在着保持增殖能力的细胞，它在动物成体中，仍存在着保持增殖能力的细胞，它们产生的细胞后代，有的只能分化出一种细胞类型。们产生的细胞后代，有的只能分化出一种细胞类型。植物细胞具有全能性，在适宜的条件下可培育成

6、正常的植株植物细胞具有全能性，在适宜的条件下可培育成正常的植株 1. Plant cells如蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪如蛙红细胞核移植后发育成蝌蚪Dolly羊的诞生说明高度分化的哺羊的诞生说明高度分化的哺乳动物体细胞核也具有发育全能性乳动物体细胞核也具有发育全能性在动物体中，随细胞分化程度的提高，细胞分化潜能越在动物体中，随细胞分化程度的提高，细胞分化潜能越来越窄，但它们的细胞核任保持着原有的全部遗传物质。来越窄，但它们的细胞核任保持着原有的全部遗传物质。 动物细胞核移植动物细胞核移植(Nuclear transfer)实验证明细胞核具有发育全能性实验证明细胞核具有发育全能性The shee

7、p star: DollyDolly: A lamb with no father 克隆能给人类带来什么？克隆能给人类带来什么？克隆动物是未来的制药厂克隆动物是未来的制药厂克隆的爱因斯坦会懂克隆的爱因斯坦会懂“相对论相对论”吗吗 细胞总细胞总 DNA 细胞总细胞总 RNA 输 卵 管输 卵 管细胞细胞 成红细成红细胞胞 胰岛细胰岛细胞胞 输 卵 管输 卵 管细胞细胞 成 红 细成 红 细胞胞 胰岛细胰岛细胞胞 卵清蛋白基卵清蛋白基因因 + + + + - - - - - -珠蛋白珠蛋白基因基因 + + + - - + - - 胰岛素基因胰岛素基因 + + + - - - - + 实验方法 So

8、uthern 杂交 Northern 杂交 分子杂交技术检测基因及其表达分子杂交技术检测基因及其表达组织特异性基因与当家基因组织特异性基因与当家基因当家基因当家基因(house-keeping genes)： 是指所有细是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的；胞基本生命活动所必需的；组织特异性基因组织特异性基因(tissue-specific genes)，或称奢，或称奢 侈基因侈基因(luxury genes)：是指不同的细胞类型进：是指不同的细胞类型进 行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细行特异性表达的基因，其产

9、物赋予各种类型细 胞特异的形态结构特征与特异的功能；胞特异的形态结构特征与特异的功能； 调节基因产物用于调节组织特异性基因的表达，调节基因产物用于调节组织特异性基因的表达，起激活或者起阻遏作用。起激活或者起阻遏作用。一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象一种类型分化的细胞转变成另一种类型的分化细胞现象 称转分化（称转分化（transdifferentiation）。）。 转分化经历去分化（转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化的过程。）和再分化的过程。 生物界普遍存在再生现象（生物界普遍存在再生现象（regeneration），再生是指生物），再生是指生物 体

10、缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水平、细体缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水平、细 胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。 不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。2 2、干细胞、干细胞stem cellstem cell概念：概念：具有分裂增殖能力，并能分化产生一种以上的特殊功能细胞具有分裂增殖能力，并能分化产生一种以上的特殊功能细胞的原始细胞。的原始细胞。(1) Embryonic stem cells 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞单核细胞单核细胞嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞红细胞红细胞巨嗜细胞巨

11、嗜细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞B细胞细胞T细胞细胞(2) Adult stem cells干细胞分化是个连续的过程：干细胞干细胞分化是个连续的过程：干细胞- -祖细胞（发育和分化中丧失祖细胞（发育和分化中丧失自我更新能力保留多细胞谱系分化潜能）自我更新能力保留多细胞谱系分化潜能）- -前体细胞（分化命前体细胞（分化命运已经决定功能尚未成熟）运已经决定功能尚未成熟）- -不再分化的终末细胞不再分化的终末细胞按照发生学来源：胚胎干细胞和成体干细胞按照发生学来源：胚胎干细胞和成体干细胞按照分化潜能的大小，分为三种：按照分化潜能的大小，分为三种： 全能干细胞全能干细胞(embryo stem cell

12、)(embryo stem cell)：具有分化成多种细胞类型及具有分化成多种细胞类型及构建组织的潜能构建组织的潜能 多能干细胞多能干细胞：分化出多种组织细胞的潜能，但其发育潜能受到：分化出多种组织细胞的潜能，但其发育潜能受到限制，失去了发育成完整个体的能力，如造血干细胞。限制，失去了发育成完整个体的能力，如造血干细胞。 单能干细胞（单能干细胞（monopotential cell）只分化出某一细胞类型的干）只分化出某一细胞类型的干细胞，如表皮干细胞。细胞，如表皮干细胞。（二）干细胞的基本特征（二）干细胞的基本特征（1）形态特征：一般呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比较大。）形态特征：一般呈圆形

13、或椭圆形，体积较小，核质比较大。（2）生化特征：端粒酶活性高，一般具有较异的细胞表面标志。）生化特征：端粒酶活性高，一般具有较异的细胞表面标志。（3）增殖特征：细胞增殖较为缓慢，有时具有自我更新能力。）增殖特征：细胞增殖较为缓慢，有时具有自我更新能力。（三）胚胎干细胞及其应用（三）胚胎干细胞及其应用For repairing tissue damage caused by disease or injury, including: Diseases that impair brain function, such as Alzheimers disease and Parkinsons dis

14、ease Spinal cord injuries Blood diseases, including leukemias Burns 细胞移植、基因细胞移植、基因治疗、药物筛选治疗、药物筛选和毒性检测、促和毒性检测、促进对生物发育机进对生物发育机制的研究制的研究Production of differentiated cells from mouse ES cells in culture.ES细胞：来源于胚泡期内细胞团，具有无限增殖能力，理论上细胞：来源于胚泡期内细胞团，具有无限增殖能力，理论上分化为分化为200多种细胞，形成生物体各组织器官的能力。多种细胞，形成生物体各组织器官的能力。S

15、tem cells migrate to sites of organ damage and differentiate to cell types competent to participate in tissue regeneration.利用干细胞可塑性利用干细胞可塑性二二 癌细胞癌细胞(Cancer cell)(Cancer cell)癌细胞的主要特征癌细胞的主要特征致癌因子及致癌因子及癌基因学说癌基因学说黑色素肉瘤侵袭黑色素肉瘤侵袭正常肝组织正常肝组织（一）癌细胞的主要特征癌细胞的主要特征癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。动物体内体内

16、细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞胞(tumor cell)。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤。具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤（malignancy）。上皮组织的恶性肿瘤称癌。）。上皮组织的恶性肿瘤称癌。 前列前列腺腺肾肾脏脏白血白血病病胰胰腺腺卵卵巢巢脑脑黑色黑色素素直直肠肠结结肠肠淋巴淋巴癌癌乳腺乳腺癌癌细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，细胞生长与分裂失去控制，具有无限增殖能力，成为成为“永生永生”细胞。不进行终末分化，不受调节的恶性增殖细胞。细胞。不进行终末分化，不受调节的恶性增殖细胞。具有扩散性具有扩散性 癌细胞的细胞外基质中纤

17、粘连蛋白显著减少，细胞间癌细胞的细胞外基质中纤粘连蛋白显著减少，细胞间粘着粘着性下降性下降，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本特征。，具有侵润性和扩散性，这是癌细胞的基本特征。 由于葡糖胺聚糖核呈下降，引起癌细胞粘壁性下降。由于葡糖胺聚糖核呈下降，引起癌细胞粘壁性下降。 在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞，且失去了许多原组织细胞的结构和功能组织细胞的结构和功能细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表细胞间相互作用改变（识别改变；表达水解酶类；产生新的表面抗原（肿瘤相关抗原）面抗原（肿瘤相关抗原）蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚胎细

18、胞蛋白、蛋白表达谱系或蛋白活性改变（胚胎细胞蛋白、端粒酶活性端粒酶活性升升高）高） mRNA转录谱系的改变（少数基因表达不同；突变位点不同，转录谱系的改变（少数基因表达不同；突变位点不同，表型多变）表型多变） 染色体非整倍性：高度畸变，并且不能发生凋亡染色体非整倍性：高度畸变，并且不能发生凋亡细胞骨架常常减少或无序细胞骨架常常减少或无序体外培养的恶性转化细胞的特征体外培养的恶性转化细胞的特征 恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能 在体外培养时贴壁性下降在体外培养时贴壁性下降失去接触抑制；失去锚定依赖性失去接触抑制；失去锚定依赖性培养时培养时对血清

19、依赖性降低对血清依赖性降低当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤当将恶性转化细胞注入易感动物体内，往往会形成肿瘤正常细胞以单层方式生长正常细胞以单层方式生长癌细胞层叠生长癌细胞层叠生长（二）、致癌因子及癌基因学说（二）、致癌因子及癌基因学说多种理化因子致癌多种理化因子致癌 DNA肿瘤病毒与肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒致癌肿瘤病毒致癌 1.化学致癌因子化学致癌因子物理致癌因子物理致癌因子病毒致癌因子病毒致癌因子苯并芘苯并芘去氨基化去氨基化食物感染食物感染吸烟吸烟去氨基化去氨基化体内反体内反应，如应，如肝代谢肝代谢阳光照射阳光照射基因芯片技术技术在基因芯片技术技术在癌症诊断中的应用癌症诊断中

20、的应用图示两种白血病的表达深蓝色代表低表达；深红色代表高表达；列代表不同的样本数据急性淋巴母细胞白血病急性淋巴母细胞白血病急性骨髓性白血病急性骨髓性白血病在导致结肠癌发生的细胞谱系中，各种可能的遗传改变顺序之一。癌癌正常结正常结肠细胞肠细胞细胞生细胞生长加速长加速早期腺早期腺瘤瘤中期腺中期腺瘤瘤晚期腺晚期腺瘤瘤转移转移(三三)、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果、癌症产生是基因突变积累和自然选择的结果癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及癌症主要是体细胞突变产生的遗传病，涉及 到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。到两大类与细胞增殖相关的基因的突变。促进细胞增殖相关基因突变：原癌基因促进细胞

21、增殖相关基因突变：原癌基因 (proto-oncogene)突变形成癌基因突变形成癌基因(oncogene)抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤抑制细胞增殖相关基因突变：肿瘤 抑制基因抑制基因(tumor-suppressor gene)细胞癌变是基因突变累积和自然选择的细胞癌变是基因突变累积和自然选择的 结果，所以患者多为年长者。结果，所以患者多为年长者。原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用，原癌基因与肿瘤抑制基因产物协调作用， 避免细胞癌变避免细胞癌变 癌基因（癌基因（oncogenesoncogenes）：）：v-v-onc onc and c-and c-onconc 抑癌基因（抑癌基因（tu

22、mor-suppressor genetumor-suppressor gene）Rb p53Rb p53 特特 点点 原癌基因原癌基因 抑癌基因抑癌基因 基因属性基因属性 细胞增殖必需 细胞分化必需 致癌方式致癌方式 基因突变激活、异常表达 基因缺失或失活Rous(1911)发现鸡的致癌RNA病毒；1963年发现RSV突变株：tsRSV 鸡成纤维细胞40C37C细胞正常 病毒正常繁殖细胞癌变 病毒正常繁殖tdRSV 鸡成纤维细胞40C37C细胞正常 细胞正常 病毒正常繁殖病毒正常繁殖 v-oncogenetdRSV3端缺失15002000bp;不影响病毒复制，但影响细胞转化1976年发现，正

23、常鸡细胞核DNA中，具有与V-onc的同源序列，称正常细胞中的同源序列为原癌基因（protooncogene）,或C-oncogene.v-onc和和c-onc的关系的关系：c-onc来自来自v-onc. 理由如下:1、v-onc对病毒复制和生存都是不必要的；而c-onc对细胞重要功能和活动不可缺少；提示c-onc是进化中保存下来的细胞重要结构元件。2、发现的30种c-onc是依靠病毒的v-onc探针找到的；并不是所有c-onc都有对应的同源v-onc。3、v-src缺失3/4不能致癌的RSV,注入鸡体内，发现缺失的v-src与c-src发生重组，v-src回复并致癌。抑癌基因（tumor s

24、uppressor gene）Harris(1968):癌细胞系与同组织正常细胞融合杂交细胞无恶性表型，也不致癌； 随着染色体丢失则可能恢复致癌（Rb13q14.1）.原癌基因存在于细胞基因组中(c-onc)，是控制细胞生长和分裂的基因。 编码多种类型的蛋白质-细胞生长和分裂的调控因子。 癌基因是控制细胞生长和分裂的原癌基因的一种突变形式。 这类基因功能获得性突变(显性突变)， 其产物量增加或活性升高，促进细胞癌变。抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子。抑癌基因 编码的蛋白抑制细胞增殖，使细胞停留于检验点上阻止周 期进程。 抑癌基因发生功能丧失性突变(隐性突变)，则导致细胞周期 失控而过度

25、增殖。 P53基因突变将导致细胞癌变或凋亡调节区调节区原癌基因原癌基因突变或缺失突变或缺失基因编码的蛋白发基因编码的蛋白发生结构或功能改变生结构或功能改变原癌基因原癌基因编码的蛋编码的蛋白白重排的重排的DNA调控调控序列改变序列改变下游基因下游基因表达表达基因编码蛋基因编码蛋白合成增加白合成增加突变或缺失突变或缺失基因编码蛋白合成增加基因编码蛋白合成增加合成的蛋白含有合成的蛋白含有其他基因的编码其他基因的编码片段，这样的融片段，这样的融合蛋白不再受到合蛋白不再受到正常的调控正常的调控蛋白质编码的基因蛋白质编码的基因有关重排与原癌基有关重排与原癌基因片段融合，形成因片段融合，形成一个融合基因一个

26、融合基因突变的肿瘤突变的肿瘤抑制基因抑制基因肿瘤抑制基肿瘤抑制基因的两个同因的两个同源拷贝都发源拷贝都发生突变生突变生长失控生长失控细胞正常生长细胞正常生长细胞正常生长细胞正常生长细胞正细胞正常生长常生长细胞正常生长细胞正常生长原癌基因原癌基因细胞正常生长细胞正常生长原癌基因原癌基因突变为癌突变为癌基因基因生长失控生长失控(四四)、癌症能治疗吗、癌症能治疗吗传统思路是手术、放疗、化疗传统思路是手术、放疗、化疗癌症治疗新方案癌症治疗新方案 免疫治疗免疫治疗(Immunotherapy)：依靠：依靠抗体或免疫细胞攻击肿瘤细胞抗体或免疫细胞攻击肿瘤细胞 基因治疗基因治疗(Gene therapy)导

27、入一个基导入一个基因杀死肿瘤细胞或恢复其正常特性因杀死肿瘤细胞或恢复其正常特性 抑制促癌蛋白的活性抑制促癌蛋白的活性 抑制为肿瘤提供营养的血管形成抑制为肿瘤提供营养的血管形成 Remember, you are only an expert from things done in the past. There are no experts from things that will happen in the future. Dr. Folkman1何谓细胞分化？为什麽说细胞分化是基因选择性表达的结果？2组织特异性基因的表达是如何调控的？3影响细胞分化的因素有哪些？请予说明。4说明癌症的发生与癌基因和抑癌基因的关系。5为什麽说肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果？6如何理解真核细胞基因表达调控的复杂性？7真核细胞基因表达调控有哪些不同环节，各有何作用？教学要求：教学要求：掌握基因差异表达与细胞分化，肿瘤的发生机制，以及真核细胞基因表达的调控过程。细胞分化的基本概念（管家基因，组织特异性基因）和实质，影响和调节因素，及与发育过程的关系。癌细胞的基本特征，癌基因与抑癌基因，肿瘤发生的起因与过程。真核细胞基因表达的三个彼此相对独立的调控水平：转录水平的调控；加工水平的调控；翻译水平的调控。各调控系统的特征及生物学作用。