依非韦伦原料有机残留溶剂方法验证(印度).doc

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1、1.目的为依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法“AMV/F1010/RS-GC/00”分析方法提供验证数据支持。2.再验证关键指标2.1.测试步骤（见5.0节）应检查标准溶液的拖尾因子、理论板数、容量因子（K值），确保分析方法的有效性。可接受标准：拖尾因子不得过1.5；理论板数不得少于5000；容量因子不得小于1.0。上述三个指标是除验证方案规定的系统适用性指标（分离度、RSD%）外要求的指标。2.2. 线性范围（见8.5节）标准浓度序列溶液的Y截距不得过峰面积的10%。除检查验证方案所规定的相关系数外应检查此指标。3.再验证原因基于客户最佳系统适用性建议实施检验方法变更。4.批准姓名职务签名日

2、期制定复核审阅批准依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法分析方法验证方案方案编号：AMV/F1010/RS-GC/00批准姓名职务签名日期制定复核审阅批准验证方案产品名称：依非韦伦颁布日期：方法名称：气相顶空法检测残留溶剂页数：2/151.目的：以气相顶空法验证依非韦伦中有机残留溶剂，确保分析方法符合预期要求。2.范围：本方案适用于公司QC实验室依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法的验证。3.责任：按下述完成此项验证的责任：3.1.QC：执行验证。3.2.QC：验证数据汇总、出具验证报告书并复核。3.3.QA：验证数据的检查、验证报告的批准。4.依据：ICH指南Q2（R1）。5.测试步骤：应使用HP

3、LC级甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯作为对照品。以HPLC级二甲亚砜（DMSO）为稀释剂。色谱条件：色谱柱：DB-624，30m0.53mm（内径），3毛细管色谱柱。载气（氮气）流速：3.0ml/min。程序升温：先于40维持2分钟，再以10/分钟升至108，维持8分钟，再以10/分钟升至220，维持2分钟。进样室温度：140。检测器温度：260。分流比：1：5。运行时间：30分钟。顶空条件：样品保温室温度：95。样品平衡时间：40分钟。进样管温度：105。进样体积：1ml（气态）。空白溶液的制备：精密吸取二甲亚砜5.0ml，置于顶空瓶中，以丁基橡胶塞铝盖密封。标准储备溶液的制备：取

4、50ml二甲亚砜，置于100ml量瓶中，分别精密加入0.30g甲醇，0.50g异丙醇，0.50g甲基叔丁基醚（MTBE），0.50g正庚烷，0.089g甲苯，以二甲亚砜溶解并稀释至刻度。标准溶液的制备：精密吸取10ml标准储备液，置于100ml量瓶中，以二甲亚砜稀释至刻度。精密吸取此溶液5.0ml，置于顶空瓶中，以丁基橡胶塞铝盖密封。供试品溶液的制备：精密称取依非韦伦供试品0.50g，置于顶空瓶中，加5ml二甲亚砜，以丁基橡胶塞铝盖密封。测试步骤：先注入空白溶液一针，再注入标准溶液6针，按下述检查系统适用性：1. 标准溶液6次进样甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯的峰面积RSD%不得过1

5、5.0%。2. 上述各溶剂峰的分离度不得低于3.0。如通过系统适用性检测，再进供试品溶液一次，按下式计算残留溶剂含量（ppm）：公式： AT WS 10 5残留溶剂%=106 AS 100 100 WT式中：AT供试品溶液溶剂峰峰面积；AS标准溶液溶剂峰峰面积；WS用于标准品的溶剂加入量，g；WT供试品称样量，g。6.预研究要求：所有验证实验均应按验证方案规定在合格的、经校验的气相、顶空色谱系统中完成。7.原材料：应使用依非韦伦成品批用于验证并在验证报告中注明批号。8.验证参数8.1.专属性8.2.系统精密度和方法精密度8.3.中间精密度8.4.检测限和定量限8.5.线性和范围8.6.准确度8

6、.7.耐用性8.1.专属性方法学：分别进样DMSO及规定浓度的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯、未加5个标准溶液的供试液、加5个标准溶液的供试液，连续进样6次，检查：8.1.1.所有溶剂峰的保留时间。8.1.2.所有溶剂峰的分离度。8.1.3.空白稀释剂对溶剂峰保留时间的影响。可接受标准：标准溶液连续进样6次的溶剂峰峰面积的RSD%均不得过15.0%；依非韦伦加标溶液的各溶剂峰应分离良好，分离度不得低于3.0%；空白稀释剂对溶剂峰保留时间的影响不得过0.5%。8.2. 系统精密度和方法精密度系统精密度：按上述测试步骤制备标准溶液，以气相顶空法连续进样6次，计算标准溶液连续进样6次的甲醇

7、、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%。方法精密度：分别制备6个依非韦伦供试液，每个供试液均加入25%的标准溶液，分别以顶空法进样1次，另取未加标依非韦伦供试液进样，计算供试液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的RSD%。可接受标准：所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。系统精密度：标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。方法精密度：供试品连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的RSD%不得过15.0%。8.3.中间精密度：方法学：以不同的检验员、不同检测日期重

8、复方法精密度测试步骤。分别制备6个依非韦伦供试液，每个供试液均加入25%的标准溶液，分别以顶空法进样1次，另取未加标依非韦伦供试液进样，计算供试液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的RSD%。求得每个溶剂6次测试方法精密度和中间精密度的累积RSD%。可接受标准：加样标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。依非韦伦供试品6次测得的各溶剂含量的RSD%不得过15.0%。依非韦伦供试品12次（6次方法精密度+6次中间精密度）测得的各溶剂含量的RSD%不得过15.0%。8.4

9、.检测限和定量限方法学：通过连续3次注射不同浓度的标准溶液（如实际检测浓度的10%、5%、2.5%、1.25%、0.63%、0.32%、0.16%、0.08%）分别测定甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰的检测限和定量限。计算不同浓度所有溶剂峰峰面积的RSD%，计算3次进样的标准偏差，平均标准偏差和斜率。按下式计算LOD和LOQ：关于LOD：DL=3/S关于LOQ：QL=10/S式中为标准偏差；S为斜率；DL为检测限；QL为定量限。按上述公式以实际检测浓度的150%LOQ级浓度计算线性度，通过连续进样6次LOQ级溶液（气相顶空法）计算LOQ级精密度，建立LOQ级预测曲线。可接受标准：

10、标准溶液连续进样6次的各溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。LOQ级精密度不得过15.0%。8.5.线性和范围方法学：完成甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯的线性研究。制备7种不同浓度的标准溶液（从LOQ级浓度实际检测浓度的150%），分别进样2次（气相顶空法），取2次峰面积的平均值，以溶剂浓度VS平均峰面积作图，求得相关系数。以Y=截距+斜率X做回归方程可接受标准：标准溶液连续进样6次的各溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。相关系数不得小于0.995。8.6.准确度方法学：以回收率完成准确度研究。制备3

11、3个加标依非韦伦供试液（加入标准溶液浓度分别为实际检测浓度的50%、100%、150%），共计9个供试液，分别进样（气相顶空法），分别计算甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯回收率百分比（%）。可接受标准：标准溶液连续进样6次的各溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。回收率百分比应为90.0%110.0%。8.7.耐用性方法学：通过任意改变如下分析方法（如改变载气流速、进样器温度、检测器温度、进样管温度、样品保温室温度），重复方法精密度研究，计算6次测得的依非韦伦供试品中甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯含量的RSD%。求得6次测得的每个溶剂含

12、量方法精密度和6次耐用性研究的累积RSD%。耐用性研究方法1#和方法2#：改变载气流速为3.00.2ml/分钟。耐用性研究方法3#和方法4#：改变进样器温度为1402，检测器温度为2602。耐用性研究方法5#和方法6#：改变进样管温度为1052。耐用性研究方法7#和方法8#：改变样品保温室温度为952。可接受标准：标准溶液连续进样6次的各溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。依非韦伦供试品6次测得的各溶剂含量的RSD%不得过15.0%。依非韦伦供试品12次（6次方法精密度+6次耐用性）测得的各溶剂含量的RSD%不得过15.0%。9.研究可接受标准：如依非

13、韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法分析方法验证的所有验证参数在测试可接受标准范围内，可认为研究设定参数值已经过验证，准予采用。依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法分析方法验证报告方案编号：AMV/F1010/RS-GC/00报告编号：RAMV/F1010/RS-GC/01批准姓名职务签名日期制定复核批准质量控制部依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法分析方法验证报告页数：2/105目录表Sr.No.目录页数1目的032范围033责任034参考依据035验证过程中所使用的仪器、编号（批号）、溶剂标准、稀释剂及测试步骤列表03-066分析方法验证参数076.1.专属性086.2.系统和方法适用性146.3.

14、中间精密度196.4.检测限和定量限256.4.1. LOQ级精密度356.5.线性和范围396.6.准确度476.7.耐用性607验证参数验证结果摘要1018验证结论1051.0 目的汇总依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法分析方法验证结果，保证分析方法与设定指标相适应。2.0 范围此报告适用于公司QC实验室依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法的验证。3.0 责任按下述完成此项验证的责任：3.1.QC：执行验证。3.2.QC：验证数据汇总、出具验证报告书并复核。3.3.QA：验证数据的检查、验证报告的批准。4.0 依据：ICH指南Q2（R1）。5.0 验证过程中所使用的仪器、编号（批号）、溶剂标

15、准、稀释剂列表。5.1 仪器仪器编码/ID型号分析天平INT-16精密天平（XB120A）气相色谱仪INT-32岛津GC-20145.2.用于验证的产品批号序号名称批号1依非韦伦IL706745.3 用于标准品的HPLC级溶剂序号名称批号1甲醇2异丙醇3甲基叔丁基醚4正庚烷5甲苯5.4 验证中所使用的HPLC级稀释剂序号名称批号1二甲亚砜42360385.5 测试步骤5.5.1 色谱条件：色谱柱：DB-624，30m0.53mm（内径），3毛细管色谱柱。载气（氮气）流速：3.0ml/min。程序升温：先于40维持2分钟，再以10/分钟升至108，维持8分钟，再以10/分钟升至220，维持2分钟

16、。进样室温度：140。检测器温度：260。分流比：1：5。运行时间：30分钟。顶空条件：样品保温室温度：95。样品平衡时间：40分钟。进样管温度：105。进样体积：1ml（气态）。5.5.2 空白溶液的制备：精密吸取二甲亚砜5.0ml，置于顶空瓶中，以丁基橡胶塞铝盖密封。5.5.3 标准储备溶液的制备：取50ml二甲亚砜，置于100ml量瓶中，分别精密加入0.30g甲醇，0.50g异丙醇，0.50g甲基叔丁基醚（MTBE），0.50g正庚烷，0.089g甲苯，以二甲亚砜溶解并稀释至刻度。5.5.4 标准溶液的制备：精密吸取10ml标准储备液，置于100ml量瓶中，以二甲亚砜稀释至刻度。精密吸取

17、此溶液5.0ml，置于顶空瓶中，以丁基橡胶塞铝盖密封。5.5.5 供试品溶液的制备：精密称取依非韦伦供试品0.50g，置于顶空瓶中，加5ml二甲亚砜，以丁基橡胶塞铝盖密封。5.5.6 测试步骤：先注入空白溶液一针，再注入标准溶液6针，按下述检查系统适用性：1. 标准溶液6次进样甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯的峰面积RSD%不得过15.0%。2. 上述各溶剂峰的分离度不得低于3.0。如通过系统适用性检测，再进供试品溶液一次，按下式计算残留溶剂含量（ppm）：公式： AT WS 10 5残留溶剂%=106 AS 100 100 WT式中：AT供试品溶液溶剂峰峰面积；AS标准溶液溶剂峰峰面

18、积；WS用于标准品的溶剂加入量，g；WT供试品称样量，g。6.0分析方法验证参数依非韦伦有机残留溶剂气相色谱顶空法分析方法应验证下列参数：6.1.专属性6.2.系统精密度和方法精密度6.3.中间精密度6.4.检测限和定量限6.5.线性和范围6.6.准确度6.7.耐用性6.1 专属性6.1.1 方法学6.1.2 可接受标准6.1.3 标准品储备液的制备（5个溶剂实际对照品称样量）6.1.4. 标准溶液的制备6.1.5. 用于供试品加标的标准溶液（25%实际检测浓度）取25ml标准溶液，置于100ml量瓶中，加DMSO稀释至刻度。6.1.6 供试品溶液的制备（未加25%标准溶液）6.1.7.加标供

19、试品溶液的制备精密称取依非韦伦供试品0.5002g，置于顶空瓶中，加25%标准溶液5ml，以丁基橡胶塞铝盖密封。6.1.8 甲醇溶液的制备（同6.1.3，6.1.4）6.1.9 异丙醇溶液的制备6.1.10 甲基叔丁基醚溶液的制备6.1.11正庚烷溶液的制备6.1.12 甲苯溶液的制备6.1.13 进样序列序列号进样样品名称进样针数1DMSO空白溶液12标准溶液63依非韦伦供试品溶液（未加标）14依非韦伦供试品溶液（加25%标准溶液）15甲醇溶液16异丙醇溶液17甲基叔丁基醚溶液18正庚烷溶液19甲苯溶液16.1.14 标准溶液进样结果汇总进样序列色谱图ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚

20、烷甲苯118.02.0801218.02.0802318.02.0803418.02.0804518.02.0805618.02.0806平均标准偏差RSD%6.1.15 供试品和单个溶剂进样结果汇总进样ID色谱ID测得的保留时间甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯甲醇18.02.08073.501异丙醇18.02.08085.167甲基叔丁基醚18.02.08095.953庚烷18.02.08108.742甲苯18.02.081111.536标准溶液18.02.08013.5075.1745.9678.76111.565未加标供试品18.02.0812未检出未检出未检出未检出未检出加标供试品18

21、.02.08133.4925.1525.9468.73611.533分离度18.02.081319.3156.70522.48421.4516.1.16 检验结论6.1.16.1. 标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰峰面积的RSD%分别为3.7%、4.0%、1.5%、1.4%、1.8%。6.1.16.2 标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰容量因子分别为2.1、3.6、4.3、6.7、9.2。6.1.16.3 标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰拖尾因子分别为1.2、1.0、1.0、1.0、1.0

22、。6.1.16.4 标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰理论板数分别为45596、41443、32737、88279、102084。上述系统适用性指标均在规定范围内。6.1.16.5. 依非韦伦加标供试品测得的所有溶剂峰均分离良好，甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的保留时间分别为3.5、5.2、5.9、8.7、11.5分钟，甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的分离度分别为19.3、6.7、22.5、21.5。6.1.16.6 稀释剂对溶剂峰保留时间的影响均为0，因此专属性符合规定。6.2 系统和方法精密度6.2.1 方法学6.2.1.1

23、 系统精密度：按上述测试步骤制备标准溶液，以气相顶空法连续进样6次，计算标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%。6.2.1.2 方法精密度：分别制备6个依非韦伦供试液，每个供试液均加入25%的标准溶液，分别以顶空法进样1次，另取未加标依非韦伦供试液进样，计算供试液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的RSD%。6.2.2 可接受标准：6.2.2.1 所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。6.2.2.2 容量因子不得小于1.0。6.2.2.3 拖尾因子不得过1.5。6.2.2.4 理论板数不得少于5000。6.2.2.5 系

24、统精密度：标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。6.2.2.6 方法精密度：依非韦伦供试品连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的RSD%不得过15.0%。6.2.3 标准储备溶液的制备（5个溶剂实际对照品称样量）：见验证方案。6.2.4 标准溶液的制备：见验证方案。6.2.5. 用于供试品加标的标准溶液（25%实际检测浓度）取25ml标准溶液，置于100ml量瓶中，加DMSO稀释至刻度。6.2.6 供试品溶液的制备（未加25%标准溶液）6.2.7.加标供试品溶液的制备按下表精密称取依非韦伦供试品，置于顶空

25、瓶中，加25%标准溶液5ml，以丁基橡胶塞铝盖密封。供试品制备供试品称样量（g）样品10.5003样品20.5002样品30.5003样品40.5001样品50.5002样品60.50026.2.8 进样序列进样序列号进样样品名称进样针数1DMSO空白溶液12标准溶液63依非韦伦供试品溶液（未加标）14依非韦伦供试品溶液（加25%标准溶液）16每个1针6.2.9 标准溶液进样结果汇总系统精密度进样序列色谱图ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯标准119.02.0801标准219.02.0802标准319.02.0803标准419.02.0804标准519.02.0805标准619.0

26、2.0806平均标准偏差RSD%6.2.10 供试品加标和未加标进样结果汇总进样序列色谱ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯未加标供试品19.02.0807未检出未检出未检出未检出未检出样品119.02.08082237754759894329172900738615样品219.02.0809样品319.02.0810样品419.02.0811样品519.02.0812样品619.02.08136.2.11 依非韦伦6个残留溶剂测定结果汇总方法精密度进样序列色谱图ID测定结果，ppm甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯样品119.02.08088731353样品219.02.080986

27、3样品319.02.0810873样品419.02.0811867样品519.02.0812853样品619.02.0813868平均866139111041024234标准偏差7.70537.01226.62828.8775.680RSD%0.8902.6622.4132.8212.4246.2.12 残留溶剂计算举例：样品1： 223770.3022105106甲醇=873ppm773791001000.50036.2.13 结论6.2.13.1甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的分离度分别为19.9、6.8、22.5、21.4。6.2.13.2标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙

28、醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的容量因子分别为2.1、3.6、4.3、6.7、9.2。6.2.13.3标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰拖尾因子分别为1.2、1.0、1.0、1.0、1.0。6.2.13.4标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰理论板数分别为45519、40253、32494、87452、101815。6.2.13.5 系统精密度：标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰峰面积的RSD%分别为2.0%、1.5%、0.8%、1.4%、1.3%。均在规定的限度范围内，系统适用性符合规定

29、。6.2.13.6 方法精密度：依非韦伦供试品连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的RSD%分别为0.9、2.7、2.4、2.8、2.4。均在规定的限度范围内，系统适用性符合规定。6.3 中间精密度6.3.1 方法学以不同检验员、不同检测时间对同批样品（已用于方法精密度研究）进样，重复方法精密度研究，制备6个不同的依非韦伦供试品，每个供试液均加入25%的标准溶液，分别以顶空法进样1次，另取未加标依非韦伦供试液进样，计算供试液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的RSD%。求得每个溶剂6次测试方法精密度和中间精密度的累积RSD%。研究项目分析员

30、分析日期方法精密度A19.02.2008中间精密度B22.02.20086.3.2 可接受标准：6.3.2.1 加样标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。6.3.2.2 所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。6.3.2.3容量因子不得小于1.0。6.3.2.4 拖尾因子不得过1.5。6.3.2.5 理论板数不得少于5000。6.3.2.6 依非韦伦供试品6次测得的各溶剂含量的RSD%不得过15.0%。6.3.2.7 依非韦伦供试品12次（6次方法精密度+6次中间精密度）测得的各溶剂含量的RSD%不得过15.0%。6.3.3 标准储

31、备溶液的制备（5个溶剂实际对照品称样量）：见验证方案。6.3.4 标准溶液的制备：见验证方案。6.3.5. 用于供试品加标的标准溶液（25%实际检测浓度）取25ml标准溶液，置于100ml量瓶中，加DMSO稀释至刻度。6.3.6 供试品溶液的制备（未加25%标准溶液）（见验证方案）6.3.7.加标供试品溶液的制备按下表精密称取依非韦伦供试品，置于顶空瓶中，加25%标准溶液5ml，以丁基橡胶塞铝盖密封。供试品制备供试品称样量（g）样品10.5002样品20.5003样品30.5002样品40.5003样品50.5002样品60.50016.3.8 进样序列进样序列号进样样品名称进样针数1DMSO

32、空白溶液12标准溶液63依非韦伦供试品溶液（未加标）14依非韦伦供试品溶液（加25%标准溶液）1*6*每个1针6.3.9 标准溶液进样结果汇总系统精密度进样序列色谱图ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯标准122.02.0801标准222.02.0802标准322.02.0803标准422.02.0804标准522.02.0805标准622.02.0806平均8521221934443154378880333156147标准偏差7062453570051431701578RSD%0.8291.1191.3211.6121.0116.3.10 供试品加标和未加标进样结果汇总进样序列色谱

33、ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯未加标供试品22.02.0807未检出未检出未检出未检出未检出样品1*22.02.0808样品2*22.02.0809样品3*22.02.0810样品4*22.02.0811样品5*22.02.0812样品6*22.02.08136.3.11 依非韦伦6个残留溶剂测定结果汇总中间精密度进样序列色谱图ID测定结果，ppm甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯样品1*22.02.080823547样品2*22.02.0809样品3*22.02.0810样品4*22.02.0811样品5*22.02.0812样品6*22.02.0813平均8351308112

34、51099222标准偏差19.85423.8289.5509.2613.724RSD%2.3781.8140.8490.8431.6756.3.12 残留溶剂方法精密度和中间精密度结果汇总表研究方法进样序列色谱ID检测结果，ppm甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯方法精密度样品119.02.0808873样品219.02.0809861样品319.02.0810873样品419.02.0811867样品519.02.0812853样品619.02.0813868中间精密度样品1*22.02.0808835样品2*22.02.0809825样品3*22.02.0810850样品4*22.02.08

35、11800样品5*22.02.0812849样品6*22.02.0813850累积平均850累积标准偏差21.639RSD%2.5456.3.13残留溶剂计算举例：样品1： 235470.3022105106甲醇=835ppm852121001000.50026.3.14 结论6.3.14.1 标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰峰面积的RSD%分别为0.8%、1.1%、1.3%、1.6%、1.0%。6.3.14.2 标准溶液甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的分离度分别为19.7、6.7、22.3、21.4。6.3.14.3 标准溶液连续进样6次的

36、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的容量因子分别为2.1、3.5、4.2、6.7、9.2。6.3.14.4标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰拖尾因子分别为1.2、1.0、1.0、1.0、1.0。6.3.14.5标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰理论板数分别为45068、40323、32116、87354、102195。系统适用性指标如RSD%、分离度、容量因子、拖尾因子、理论板数均在规定的限度范围内，系统适用性符合规定。6.3.14.6依非韦伦供试品连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂含量的R

37、SD%分别为2.4、1.8、0.8、0.8、1.7。6.3.14.7依非韦伦供试品12次（6次方法精密度+6次中间精密度）测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯含量的累积RSD%分别为2.5、3.0、2.0、4.2、3.4，均在规定的限度范围内。6.4 检测限（LOD）和定量限（LOQ）6.4.1方法学通过连续3次注射不同浓度的标准溶液（为实际检测浓度的10%、5%、2.5%、1.25%、0.63%、0.32%、0.16%、0.08%）分别测定甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰的检测限和定量限。采用气相顶空法，分别计算不同浓度各溶剂峰峰面积的RSD%，计算3次进样的标准偏差

38、，平均标准偏差和斜率。6.4.2 可接受标准：6.4.2.1 标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。6.4.2.2 所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。6.4.2.3容量因子不得小于1.0。6.4.2.4 拖尾因子不得过1.5。6.4.2.5 理论板数不得少于5000。6.4.2.6 LOQ级精密度不得过15.0%。6.4.3 标准储备溶液的制备（5个溶剂实际对照品称样量）：见验证方案。6.4.4 标准溶液的制备：见验证方案。6.4.5 LOD/LOQ溶液的制备按下表规定取一定量标准溶液，置于50ml量瓶中，加DMSO稀释至刻度

39、，分别精密吸取各溶液5.0ml(或2.5ml各级溶液+2.5mlDMSO)，置于各顶空瓶中，以丁基橡胶塞铝盖密封。浓度级加入标准溶液体积浓度%实际浓度ppm甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯1级5ml10305050508.92级1级2.5ml5152525254.453级2级2.5ml2.57.512.512.512.52.234级3级2.5ml1.253.756.256.256.251.125级4级2.5ml0.631.883.133.133.130.566级5级2.5ml0.320.941.571.571.570.287级6级2.5ml0.160.470.790.790.790.148级7

40、级2.5ml0.080.240.40.40.40.076.4.6 进样序列进样序列号进样样品名称进样针数1DMSO空白溶液12标准溶液631级溶液342级溶液353级溶液364级溶液375级溶液386级溶液397级溶液3108级溶液36.4.7 标准溶液进样结果汇总表进样序列色谱图ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯标准121.02.080174713标准221.02.0802标准321.02.0803标准421.02.0804标准521.02.0805标准621.02.0806平均74517标准偏差3141RSD%4.2156.4.8 1级标准溶液进样结果汇总表进样针号色谱图ID测

41、得的峰面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯第1针21.02.080773131900533932067344513583第2针21.02.08087456第3针21.02.08097419平均7396标准偏差74RSD%1.02.051.0911.1481.9856.4.9 2级标准溶液进样结果汇总表进样针号色谱图ID测得的峰面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯第1针21.02.08103864第2针21.02.08113952第3针21.02.08123710平均3842标准偏差122RSD%3.180.9290.5851.0361.5696.4.10 3级标准溶液进样结果汇总表6.4.11

42、 4级标准溶液进样结果汇总表6.4.12 5级标准溶液进样结果汇总表6.4.13 6级标准溶液进样结果汇总表6.4.14 7级标准溶液进样结果汇总表6.4.15 8级标准溶液进样结果汇总表进样针号色谱图ID测得的峰面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯第1针21.02.0828299未检出11102603未检出第2针21.02.0829328未检出11692496未检出第3针21.02.0830337未检出11622535未检出平均321/11472545/标准偏差20/3254/RSD%6.204/2.7962.136/6.4.16 残留溶剂标准偏差和斜率结果汇总表标准溶液浓度级标准偏差甲醇异

43、丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯1级74398373977982762级12291100935491113级1731839133318904级90621731254595级16742911137336级1016207177未检出7级15未检出201218未检出8级20未检出3254未检出平均标准偏差651378212188114斜率47.5177.9311375.62730312.186.4.17 溶剂LOD&LOQ级结果汇总表级级甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯LOD，ppm4.15.31.82.41.1LOQ，ppm13.717.66.08.03.76.4.18溶剂LOD&LOQ级计算举例溶剂名

44、称LOD，ppmLOQ，ppm甲醇365/47.51=4.11065/47.51=13.7异丙醇3137/77.931=5.310137/77.931=17.6甲基叔丁基醚3821/1375.6=1.810821/1375.6=6.0正庚烷32188/2730=2.4102188/2730=8.0甲苯3114/312.18=1.110114/312.18=3.76.4.19 结论6.4.19.1 标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰峰面积的RSD%分别为4.2%、6.9%、3.2%、3.0%、4.4%。6.4.19.2 标准溶液甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷

45、、甲苯色谱峰的分离度分别为20.0、6.7、22.1、21.4。6.4.19.3 标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的容量因子分别为2.1、3.6、4.3、6.7、9.2。6.4.19.4标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰拖尾因子分别为1.1、1.0、1.0、1.0、1.0。6.4.19.5标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰理论板数分别为46105、40839、31844、88029、102424。系统适用性指标如RSD%、分离度、容量因子、拖尾因子、理论板数均在规定的限度范围内，系统适用性符

46、合规定。6.4.19.6甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯的检测限分别为4、5、2、2、1ppm。6.4.19.7甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯的定量限分别为14、18、6、8、4ppm。，均在规定的限度范围内。6.4. 01 定量限精密度6.4.01.1方法学制备实际检测浓度的LOQ级标准溶液，注入气相顶空系统，连续进样6次，计算标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰峰面积的RSD%。6.4.01.2 可接受标准6.4.01.2.1 标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。6.4.01

47、.2.2 所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。6.4.01.2.3容量因子不得小于1.0。6.4.01.2.4 拖尾因子不得过1.5。6.4.01.2.5 理论板数不得少于5000。6.4.01.2.6 LOQ级标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。6.4.01.3 标准储备溶液的制备（5个溶剂实际对照品称样量）：见验证方案。6.4.01.4 标准溶液的制备：见验证方案。6.4.01.5 LOQ级标准溶液的制备取50ml二甲亚砜，置于100ml量瓶中，分别精密加入0.0297g甲醇，0.0450g异丙醇，0.0141g甲基叔丁基

48、醚（MTBE），0.0210g正庚烷，0.0092g甲苯，以二甲亚砜溶解并稀释至刻度。精密吸取1ml上述标准溶液，置于100ml量瓶中，以二甲亚砜稀释至刻度。精密吸取此溶液5.0ml，置于顶空瓶中，以丁基橡胶塞铝盖密封。6.4.01.6 进样序列进样序列号进样样品名称进样针数1DMSO空白溶液12标准溶液63LOQ级16每个1针6.4.01.7标准溶液进样结果汇总表进样序列色谱图ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯标准106.01.090293270标准206.01.0903标准306.01.0904标准406.01.0905标准506.01.0906标准606.01.0907平均9

49、5469标准偏差2503RSD%2.6216.4.01.8 LOQ级标准溶液进样结果汇总进样序列色谱图ID测得的面积甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯溶液106.01.09081464溶液206.01.09091735溶液306.01.09101753溶液406.01.09111726溶液506.01.09121607溶液606.01.09131692平均1663标准偏差110681617007605532265RSD%6.6296.9895.7766.0449.2376.4.01.9 结论6.4.01.9.1 标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰峰面积的RSD%

50、分别为2.6%、2.8%、1.7%、1.7%、1.9%。6.4.01.9.2 标准溶液甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的分离度分别为19.9、6.9、22.3、21.5。6.4.01.9.3 标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰的容量因子分别为2.2、3.8、4.5、7.0、9.6。6.4.01.9.4标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰拖尾因子分别为1.1、1.0、1.0、1.0、1.0。6.4.01.9.5标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰理论板数分别为44904、42455、3

51、3680、86477、104435。系统适用性指标如RSD%、分离度、容量因子、拖尾因子、理论板数均在规定的限度范围内，系统适用性符合规定。6.4.01.9.6 LOQ级标准溶液6针进样测得的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯色谱峰峰面积的RSD%分别为6.6%、7.0%、5.8%、6.0%、9.2%。均在规定的限度范围内。6.5 线性和范围6.5.1方法学：完成甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯的线性研究。制备7种不同浓度的标准溶液（从LOQ级浓度实际检测浓度的150%），分别进样2次（气相顶空法），取2次峰面积的平均值，以溶剂浓度VS平均峰面积作图，求得相关系数。以Y=截距+斜

52、率X做回归方程6.5.2 可接受标准：6.5.2.1 标准溶液连续进样6次的甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正庚烷、甲苯溶剂峰峰面积的RSD%不得过15.0%。6.5.2.2 所有溶剂峰间的分离度均不得小于3.0。6.5.2.3 容量因子不得小于1.0。6.5.2.4 拖尾因子不得过1.5。6.5.2.5 理论板数不得少于5000。6.5.2.6 标准浓度序列溶液的Y截距不得过峰面积的10%。6.5.2.7 相关系数不得小于0.995。6.5.3 标准储备溶液的制备（5个溶剂实际对照品称样量）：见验证方案。6.5.4 标准溶液的制备：见验证方案。6.5.5 线性溶液的制备按下表规定取一定量标准溶液，置于50ml量瓶中，加DMSO稀释至刻度，分别精密吸取各溶液5.0ml，置于各顶空瓶中，以丁基橡胶塞铝盖密封。浓度级标准溶液体积转移至量瓶浓度%实际浓度ppm甲醇异丙醇甲基叔丁基醚正庚烷甲苯7级15ml标准储备液100ml15022506级12.5ml标准储备液100ml12518755级10ml标准储备液100ml10015004级37.5ml标准溶液50ml758753级25ml标准溶液50ml507502级13ml标准溶液50ml253901级见下述LOQ水平761712276.5.5.1 LOQ级标准溶液的制备取50ml二