凝血系统的个体化用药探讨4-23

《凝血系统的个体化用药探讨4-23》由会员分享，可在线阅读，更多相关《凝血系统的个体化用药探讨4-23（45页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、药 品 在 体 内 的 过 程药品代谢转化（首过效应）经过胃肠道结合反应，失活葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽少量原型药肾脏排泄肝脏 药物作用靶点标 准 化 的 制 药 工 业 VS 个 体 化 的 临 床 体 质 1.华法林 Warfarin 2.氯吡格雷 Clopidogrel 凝 血 途 径 维生素k环氧化物还原酶复合物 VKORC1几 个 关 键 凝 血 因 子 的激 活 需 要 维 生 素 K依 赖的 蛋 白 羧 化 酶 激 活 华 法 林 的 问 题 n治疗窗窄，有效治疗浓度2.20.4 g/mLn 个 体 化 差 异 大n药物起效和失效缓慢n需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和

2、国际标准化比值（INR）n医生主观上不愿使用华法林治疗n患者依从性不好 n药物相互作用治 疗 效 果 出 血 风 险 应 对 方 案n国际标准化比值 (INR)n INR = (patient PT/mean normal PT)ISI n INR 2.0 3.0n需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。n Anticoagulation Clinics（抗凝门诊）抗凝管理模式 n Coagucheck S INR监测仪确 定 华 法 林 剂 量 需 要 数 周 时 间 ，而 不 良 事 件 高 发 期 在 30-60天 ！ n 基 因 检 测 指 导 个 体 化 用 药

3、 2007年 月 16日 ， 美 国 FDA批 准 更 新 抗 凝 药 物 华 法 林（ Coumadin） 的 产 品 说 明 书 ， 要 求 在 警 示 信 息 中 标 明 人 的遗 传 差 异 可 能 影 响 其 对 该 药 物 的 反 应 。 药物的代谢和药效受基因变异的影响较大。 CYP2C9:与野生型CYP2C9代谢酶相比，该酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相1。 VKORC1:华法林的作用靶点，VKORC1的基因多态性已显示出对华法林的治疗效果有很大影响2,3。 Caldwell MD, Berg RL, et al. Evaluation of

4、 genetic factors for warfarin dose prediction. Clin Med Res, 2007 , 5(1):8-16. 2. DAndrea G, DAmbrosio RL, Perna PD et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin. Blood, 2005, 105:645-9. 3. Rost S, Fregin A, Iva

5、skvicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature, 2004, 427(6974):537-41. 携 带 CYP2C9突 变 型的 患 者 ， 出 现 INR值 过高 和 严 重 出 血 事 件 的 风险 要 显 著 高 于 野 生 型 患者 ， 且 达 到 稳 定 剂 量 所需 时 间 更 长 ， 剂 量 较 野生 型 患 者 低 。 VKORC1n维生素环氧化物还原酶复合体 1，基因全长约11k

6、b，有3个外显子，2个内含子。n VKORC1基因可分为A、B两组单体型，n A组与华法林低剂量相关，B组与高剂量相关。亚洲人中A组单体型的频率高达85- 89 SNP包括：内含子1173CT和5上游区的-1639GA目前研究已经证实一1639GA和1173CT两个位点是完全连锁的n -1639A=1173T=华法林低剂量 -1639G=1173C=华法林高剂量 n携带CYP2C9 *2，*3基因型的患者使用华法林更容易出现出血事件，因此需要的华法林剂量较小。n VKORC1 -1693AA（1173TT）基因型患者需要的华法林剂量显著低于 -1693GA或GG（1173TC或CC）。 CYP

7、2C9 + VKORC1 如 何 调 整 剂 量 ？ 基 因 型 预 测 起 始 剂 量 n 华 法 林 钠 (Coumadin)药 品 说 明 书 中 给 出 根 据 CYP2C9和VKORC1基 因 型 可 供 选 择 的 华 法 林 初 始 剂 量 。 综 合 数 学 模 型 预 测 起 始 剂 量 n 国 际 华 法 林 药 物 基 因 组 学 联 合 会 （ The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium） 通 过 大 量 数 据 ， 制 订 了 华 法 林 的 剂 量 运算 法 ， 它 明 显 优 于 传 统 的 固 定

8、 剂 量 方 案 。n 联 合 会 由 4大 洲 9个 国 家 的 21个 研 究 组 组 成 n 共 搜 集 5700例 使 用 华 法 林 治 疗 的 病 人 ， 其 中 5052例 INR值 在 2到 3之 间 的 用于 本 研 究 的 数 据 分 析 Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A = 1 if homozygous for

9、 A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwis

10、e zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if s

11、elf-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing or Mixed race = 1 if self-reported race is unspecified or mixed, otherwise zero Enzyme inducer status = 1 if patient taking carbamazepine, phenytoin, rifampin, orrifampicin, otherwise zero Amiodarone status = 1 if patient taking

12、amiodarone, otherwise zero 改 进 后 的 综 合 数 学 模 型 预 测 起 始 剂 量 WarfarinDosing.org 未 来 的 华 法 林 用 药 模 式 CYP2C9、VKORC1基 因 检 测 华 法 林 初 始剂 量 计 算 INR监 控 调 整 维 持 剂 量快 速 确 定 华 法 林 剂量 范 围 ， 保 证 疗 效 ，减 少 出 血 风 险 用 药 3-5天 后 首 次 验 血 ，初 期 每 周 2次 ， 稳 定 后每 月 1次 。新 药 替 代 ？没 有 最 好 的 药 物 ， 只 有 更 好 的 合 理 用 药 ！ 氯 吡 格 雷 的 药

13、 效 之 谜 n迁移n粘附n变型n激活n聚集n成栓 1.Thienopyridines 噻嗯并吡啶衍生物，如Clopidogrel、Ticlopidine；2.环氧合酶COX抑制剂，阿司匹林Aspirin；3.磷酸酯酶抑制剂，双密达莫（潘生丁）Dipyridamole；4.阿昔单抗 ，Abciximab 2010年3月 波 立 维 主 要 依 赖 于 CYP2C19代 谢 生 成 活 性 代 谢 产 物 ，发 挥 抗 血 小 板 疗 效 。 常 规 剂 量 的 波 立 维 在 CYP2C19弱 代 谢 型 患 者 ， 体 内活 性 代 谢 物 生 成 减 少 ， 抑 制 血 小 板 聚 集 功

14、 能 下 降 弱 代 谢 型 的 ACS或 接 受 PCI治 疗 的 患 者 ， 常 规 剂 量 波立 维 治 疗 下 心 血 管 事 件 率 较 正 常 代 谢 型 患 者 上 升 CYP2C19基 因 型 是 可 以 检 测 的 ， 检 测 结 果 可 作 为 医生 调 整 治 疗 策 略 的 参 考 标 准 对 于 CYP2C19弱 代 谢 型 患 者 ， 建 议 考 虑 调 整 治 疗 方法 或 治 疗 策 略问 题 全 基 因 组 关 联 分 析 （ GWAS） 对 黑 框 警 告 的 回 应 增 大 剂 量考 虑 换 药密 切 监 控 Reduced-Function CYP2C1

15、9 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI A Meta-analysis争议如何解释？ 结论：CYP2C19与 功 能 缺 失 相 关 的 基 因 位 点 ， 与 氯 吡 格 雷 在 PCI使 用 时 的 不 良 预 后 、 血 栓 事 件 ， 相 关 ！不 良 事 件 很 可 能 从 一 开 始 使 用 氯 吡 格 雷 时 就 埋 伏 危 险 ！建 议 ： 使 用 氯 吡 格 雷 之 前 做 相 关 的 基 因 检

16、 测 哈 佛 大 学 医 学 院 附 属 医 院n http:/en.wikipedia.org/wiki/Brigham_and_Womens_Hospitaln brighamandwomens.org/ Jessica L. Mega, MD n brigwom.photobooks/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&sskeywords=25&pict_id=0003028 Marc Sabatine, MD n brigwom.photobooks/directory/profile.asp?dbase=main&setsize=30&last_name=Sabatine&pict_id=0004235 更 多 的 证 据 更 多 的 用 药 方 案 n CYP2C19*2杂合子，增加剂量可以增效；n CYP2C19*2纯合子，增加剂量不增效；n 搞 清 楚 氯 吡 格 雷 与 剂 量 的 关 系 可 以 更 好 的 在临 床 上 应 用 它 。结 果 与 评 论 更 新 的 支 持 n pharmgkb.org/index.jsp n drugbank.ca/