前列腺增生的药物治疗

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1、 前列腺的组织构成v上皮细胞 干细胞、基底细胞、 一过性增殖细胞、神经内分泌细胞， 以及最终分化完全的表面分泌上皮细胞v间质细胞 结缔组织细胞、平滑肌细胞、成胶原细胞 前列腺的组织构成v 前列腺的各种细胞成分都有正常的老化、复制和凋亡过程。 v 这种正常的生理过程一旦出现调节异常则会出现组织增生和新生物出现。 前列腺生长的内分泌调控v 雄激素、双氢睾酮、雌激素、催乳素，以及生长因子对前列腺的生长都起着调节作用。 前列腺增生的发病机理 v 雄激素和双氢睾酮。 雄激素是调控前列腺生长的最重要激素。 前列腺是终生保持着对雄激素的反应而维持其生长的器官。 在前列腺组织内雄激素需转化为双氢睾酮才能发挥作

2、用。 前列腺的生长依赖于II型5还原酶的存在。 前列腺增生的发病机理 v 雌激素和雄激素协同作用。 单独雄激素作用不能刺激前列腺的生长。 雄激素和雌激素联合作用可以刺激前列腺的生长。 雌激素是前列腺纤维基质生长的刺激因子。 雌激素可刺激脑垂体释放催乳素，进而诱导前列腺增生。 雌激素可诱发产生并增加前列腺的雄激素受体。 前列腺增生的发病机理 v 间质-上皮细胞相互作用。 培养于塑料培养板上的前列腺上皮细胞生长迅速，但失去了分泌功能。 培养于前列腺胶原纤维重建基膜上的前列腺上皮细胞保持了分泌功能，但不能迅速生长。 说明间质细胞的某些分泌蛋白调节着上皮细胞的分化，而前列腺增生恰恰是由于缺乏某些抑制细

3、胞增殖的间质成分。 前列腺增生的发病机理 v 细胞生长因子。v 雄激素不能直接促进细胞的有丝分裂，需要通过生长因子的作用才能促进前列腺细胞的增生。 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 表皮样细胞生长因子（EGF） 胰岛素样细胞生长因子（IGF-1） 角化细胞生长因子（KGF） 转化生长因子（TGF-） 前列腺增生的发病机理 v 细胞生长因子。v bFGF是前列腺组织中的主要生长因子。 能促进细胞有丝分裂。 能促进前列腺增生组织中新生血管形成。vBFGF抑制剂-非洲臀果木提取物已经用于BPH的治疗。 前列腺增生的发病机理 v 细胞凋亡。 前列腺增生并非细胞增殖结果，而是细胞程序性死亡减少所致。

4、雄激素可以抑制前列腺细胞发生凋亡。 生长因子在细胞凋亡调控过程中具有重要作用。 TGF-具有直接促进前列腺细胞凋亡的作用。 前列腺增生的病理生理学 v 前列腺增生结节发生于移行带或尿道周围带。v 前列腺增生早期的显著特征是结节数量增加。而且，每个结节生长及其缓慢。v 在后期则表现为结节显著增大。 前列腺增生的病理生理学 v 基质增生大部分早期的尿道旁结节为纯基质特征的，为腺组织的增生。v 上皮增生前列腺间质-上皮比率具有明显的多形性。 前列腺增生的病理生理学 v 前列腺体积增大前列腺增生的被动性力 前列腺体积增大造成对前列腺部尿道的物理性压迫。 前列腺增生增加了尿道阻力，导致代偿性的膀胱功能的

5、改变。 逼尿肌压力升高，但这是以损失膀胱的储尿功能为代价。 前列腺增生的病理生理学 v 前列腺的被膜 人类前列腺的独特之处在于前列腺包膜的存在。 前列腺包膜在 LUTS 的发展中起着重要作用。 犬前列腺无包膜，膀胱出口梗阻以及尿路的症状罕有出现。 包膜将组织膨胀的压力传导到尿道，导致了尿道阻力的增加。 前列腺增生的病理生理学 v 前列腺的平滑肌前列腺增生的主动性力 前列腺平滑肌是腺体组成中的重要部分。 肾上腺素能神经系统的刺激能够导致动力学上前列腺段尿道阻力的增加。 通过- 受体阻滞剂阻断这种刺激可以显著减低这种反应。 前列腺增生的病理生理学 v 膀胱对梗阻的反应v 引起逼尿肌不稳定或顺应性降

6、低，在临床上有尿频、尿急的症状。 逼尿肌对梗阻的最初反应是平滑肌增生的发展，肌肉质量增加。 平滑肌细胞对梗阻诱导的肥大反应是转变成一种分泌型的表型。 梗阻也能调整膀胱神经逼尿肌反应，导致膀胱收缩能力的降低、 中枢轴突的受损以及感觉的改变。 前列腺增生的病理生理学 v 膀胱对梗阻的反应v 与逼尿肌收缩力减低有关的症状，同时伴有尿流力量的进一步减退、尿等待、尿中断、残余尿量增加以及少数病例中的逼尿肌衰竭。 梗阻造成膀胱功能能减退。 基于血管机制的膀胱衰老在可能增加梗阻效应的情形下，导致膀胱生物学进一步改变。 前列腺增生的病理生理学 前列腺增生的治疗 v 前列腺增生治疗 待机处理 药物治疗 微创治疗

7、 手术治疗 前列腺增生的治疗 v 前列腺增生治疗 20 世纪80 年代以前， 前列腺切除术是唯一被接受的BPH干预措施。 手术的高花费、手术并发症、手术失败可能、再手术以及可能增加以后致命的心血管疾病危险性。 绝大部分BPH 患者缺乏施行TURP的绝对适应证。 低并发症、低花费和疗效显著的药物治疗开始占据主要地位。 前列腺增生的治疗 v BPH的药物治疗 接受药物治疗的理想人选是由于LUTS症状的困扰进而降低生活质量的患者，单纯症状评分高的患者不一定必须要接受药物治疗。 显著困扰的LUTS症状是促使患者下决心接受长期药物治疗的主要原因。 药物治疗不适合于那些有绝对手术适应证的患者。 前列腺增生

8、的治疗 v BPH的预防性药物治疗 药物治疗的潜在作用是防止 BPH 的临床进展。以下一些情况使得人们对防止 BPH 进展的兴趣不大。 BPH 的临床表现很少是致命的， 对BPH 的预防性干预应开始于50岁年龄段 。 要长期用药并且费用昂贵。 当 BPH 临床症状明显时， 药物治疗和外科治疗确实有效。 前列腺增生的治疗 v BPH的药物治疗 v IPSS症状评分 IPSS 0-7分 可以待机处理 IPSS 8-19分 采用药物治疗 IPSS 10-25分 手术治疗 前列腺增生的治疗肾上腺素能受体阻滞剂5还原酶抑制剂芳香酶抑制剂植物提取物 前列腺增生的药物治疗 v 肾上腺素能受体阻滞剂 原理：临

9、床BPH的病生理表现部分源于前列腺平滑肌中的受体 (1受体)所介导的膀胱出口梗阻。 1. BPH 的主要细胞成分之一为平滑肌细胞，约占增生 前列腺体积的 40 %。 2.给予受体激动剂去甲肾上腺素后，前列腺出现收缩。 3.前列腺平滑肌的张力受 1受体的介导。 前列腺增生的药物治疗 v 肾上腺素能受体阻滞剂-分类 受体有1和2两种亚型。 药物的疗效是1受体介导的。 药物的毒性是2受体介导的。 前列腺平滑肌的张力受 1a受体 介导。 毒性反应：胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛等，还可引起体位低血压、流感样症状。静脉注射过快可引起心动过速、心律失常，诱发或加剧心绞痛。 前列腺增生的药物治疗 v 肾上腺

10、素能受体阻滞剂-分类 1 受体有1A、1B和1D三种亚型。 1A 亚型主要位于前列腺内，占70%。 1B 亚型主要位于血管和脾脏。 1D 亚型主要位于血管和膀胱逼尿肌。 前列腺增生的药物治疗 v 肾上腺素能受体阻滞剂 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） 1992年Lepor等报告了一项多中心、 双盲、平行组、随机和安慰剂对照的临床研究。285 例BPH患者每天一次给予特拉唑嗪治疗，每天一次的安慰剂或者2、5、10mg 的特拉唑嗪。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic

11、 hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵）实验结果： 所有特拉唑嗪治疗组可以看到梗阻、剌激症状以及全部症状评分都呈现具有统计学意义的明显的改善。 症状评分改善的程度是药物剂量依赖的。 10mg 特拉唑嗪治疗组相对于对照治疗组呈现了最明显的针对刺激和全面症状评分的改善。 5mg 和 10mg特拉唑嗪治疗组相对于对照组呈现了最明显的针对梗阻评分的改善。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the

12、 treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵）实验结果： 全部症状评分改善大于30%患者在安慰剂组、 2mg、 5mg和10mg 特拉唑嗪治疗组中的比例分别为 40%、 51 %、57% 和 69%。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the

13、 United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵）实验结果： Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵）实验结果： 无力、流感样症状和头晕的发生率很高，但

14、是和安慰剂对照组相比较， 差异并不具有统计学意义。 在5mg特拉唑嗪治疗组，体位性低血压的发生率显著高于安慰剂对照组。 昏倒的发生率在特拉唑嗪组低于0.5%。 Lepor H, Laddu A. Terazosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia: the United States experienceJ. Br J Urol,1992,70 Suppl 1:2-9. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） Roehrbom 报告了特拉唑嗪(高特灵)社区评估实验 ( HYCAT)，有 2084例

15、患者入选为期一年的随机双盲试验，和安慰剂对照评估特拉唑嗪的安全性和有效性。特拉唑嗪的每日剂量由研究组织者决定，最高剂量组为每天10mg。 Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator G

16、roupJ. Urology,1996,47(2):159-168. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵）v 实验结果 治疗相关的改善(治疗组减去对照组)在 AUA 症状评分为 3.9 分，在峰值尿流率为1.4ml/s。 与治疗相关的副反应， 头晕、无力和外周水肿的发生率分别为5. 9%、 4.6% 和3. 1 %。 Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazosi

17、n versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of terazo

18、sin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效特拉唑嗪（马沙尼、高特灵） Roehrborn C G, Oesterling J E, Auerbach S, et al. The Hytrin Community Assessment Trial study: a one-year study of tera

19、zosin versus placebo in the treatment of men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. HYCAT Investigator GroupJ. Urology,1996,47(2):159-168. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效坦索罗辛（哈乐） 坦索罗辛是治疗前列腺增生最有潜力的药物。 具有一定程度上的针对1a肾上腺素能受体的特异性。 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效坦索罗辛（哈乐） Lepor 报告了一个多中心、随机、双盲和安慰剂对照的涉及756例美国男性BPH 患者接受

20、安慰剂、 0.4mg和0.8mg坦索罗辛并观察13 周的临床研究。 症状评分的改善在0.8mg组要明显优于0.4mg组。 Lepor H . Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator G roupJ. Urology,1998,51(6):892-900. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效坦索罗辛（哈乐） 治疗相关的副反应，包括头晕、无力、鼻炎和异常射精在0.4mg 组的发生率为5%、 3%

21、、 3%和6%; 在0. 8mg 组的发生率为6%、 3%、 9% 和 1 8%。 服用坦索罗辛的患者和服用安慰剂的患者之间收缩压没有显著的差异。 在药物控制不满意的高血压患者中，收缩压在安慰剂组、 0.4mg和0.8mg坦索罗辛组血压改变分别为-8.4、-7.2和-10.2mmHg。 Lepor H. Phase III multicenter placebo-controlled study of tamsulosin in benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin Investigator GroupJ. Urology,1998,51(6):89

22、2-900. 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂的疗效 多中心的、随机的、双盲的和安慰剂对照的研究都一致地说明了- 肾上腺素能受体阻滞剂治疗BPH的安全性和有效性。 临床疗效是迅速的而且是剂量依赖的。 长时间的开放试验证实这种治疗效果是持久的。 长效的口肾上腺素能受体阻滞剂的耐受性良好，而且在老年患者中使用是安全的，可以减轻BOO，降低尿潴留的危险。 前列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂对血压的影响 1受体阻滞剂可以引起血压变化。 对并发高血压的BPH患者，服药后可使血压下降。 对血压正常的患者，血压影响较小。 1受体阻滞剂有协同降压作用。 不赞同1受体阻滞剂同时治疗BPH和高血压。 前

23、列腺增生的药物治疗 v 1受体阻滞剂诱导前列腺细胞凋亡 研究发现服用特拉唑嗪或多沙唑嗪3月后出现腺上皮和基质细胞凋亡增加。 1受体阻滞剂诱导前列腺细胞凋亡的作用机制尚不清楚。 1受体阻滞剂诱导前列腺细胞凋亡并不使前列腺体积缩小。 Kyprianou N, Litvak J P, Borkowski A, et al. Induction of prostate apoptosis by doxazosin in benign prostatic hyperplasiaJ. J Urol,1998,159(6):1810-1815. 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 基本原理：

24、胚胎前列腺的发育依赖于雄激素、双氢睾酮 ( DHT) 。 睾酮通过5 还原酶的作用转变为双氢睾酮。男性的遗传性5还原酶缺陷会导致前列腺不发育和外生殖器女性化。 去势和抑制雄激素睾酮和双氢睾酮的合成或生理作用的药物可以减少BPH 患者的前列腺体积。 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 基本原理： 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPH 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 存在两种类型5-还原酶： I 型 5还原酶主要存在于前列腺外，如皮肤及肝脏。在5还原酶缺失综合征表现正常，可以被度他雄胺但不能被非那雄胺抑制。 2 型5还原酶主要存在于前列腺内。2型还原酶的基

25、因突变和5-还原酶缺失综合征的临床表现相关。2型还原酶可以同时被非那雄胺和度他雄胺明显抑制。显然，2型酶对于前列腺正常生长及增生起着 关键的作用。 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： 非那雄胺长期安全性和有效性试验(PLESS) 是一个到目前为止 BPH药物治疗中，观察时间最长的、多中心的、随机分组的、双盲的和安慰剂对照的l临床研究。 Mcconnell J D, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the

26、need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study GroupJ. N Engl J Med,1998,338(9):557-563. 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： 3040 例具有中到重度尿路症状的 BPH 患者被随机分配到接受非那雄胺5mg每天或者安慰剂治疗，为期4年。用AUA症状评分来评估症状，治疗前基线的前列腺体积平均为55cm 3。Mcconnell J D, Br

27、uskewitz R, Walsh P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. Finasteride Long-Term Efficacy and Safety Study GroupJ. N Engl J Med,1998,338(9):557-563. 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： 非那雄胺组

28、较安慰剂组改善2个单位的症状评分。 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： 非那雄胺组较安慰剂组前列腺体积缩小32%。 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： 非那雄胺组较安慰剂组最大尿流率增加1.7ml/s。 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： 非那雄胺组较安慰剂组需要手术治疗的风险降低55%。 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： 非那雄胺组较安慰剂组急性尿潴留的发生风险降低57%。 前列腺增生的药物治疗 v 雄激素抑制治疗BPHv 非那雄胺： PLESS研究说明了非那雄胺治疗对症状评分改善和对尿

29、流率改善的可持续性，也说明安慰剂组患者进展到研究终点的速度很缓慢。 前列腺增生的药物治疗 v BPH的理想治疗v 1受体阻滞剂和非那雄胺两者的作用机制不同，联合用药比单一用药疗效更好。 1受体阻滞剂起效快，在短时间内可以迅速缓解症状，是治疗症状明显的BPH患者的首选药物。但单独应用 1受体阻滞剂，停药后症状可能又加剧。 非那雄胺能缩小前列腺体积，减少远期并发症的发生和需要的手术率，有影响BPH发展进程的作用。但由于其作用机制是缩小前列腺体积，单独应用非那雄胺，只能解除BOO梗阻的静力因素，不能解除其他因素所引起的症状。 前列腺增生的药物治疗 v BPH的理想治疗 减轻LUTS症状，改善生活质量

30、。 解除BOO的动力性因素和静力因素。 能影响前列腺增生的发展过程，抑制其增生并缩小体积，减少远期并发症的发生。 前列腺增生的药物治疗 v BPH的联合治疗v 退伍军人协作组 (VA) 研究 NO.359 Lepor 及其同事 ( 1996)首次报道了一项多中心、 随机、 双盲研究，该研究在1229例具有临床BPH症状的美国退伍军人中对比了安慰剂、非那雄胺、特拉唑嗪以及两者联合的治疗效果。 Lepor H, Williford W O, Barry M J, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both in benign pro

31、static hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study GroupJ. N Engl J Med,1996,335(8):533-539 前列腺增生的药物治疗 v BPH的联合治疗 非那雄胺组和安慰剂组组间平均值相比较，平均AUA 症状指数评分、症状问题指数评分、BPH影响指数评分以及PFR均没有明显统计学差异。 特拉唑嗪组与安慰剂组以及特拉唑嗪组与非那雄胺组相比，所有结果均值除前列腺体积以外都有明显统计学差异。 联合治疗组和特拉唑嗪组组间平均值相比， 除前列腺体积以

32、外其他测定结果没有统计学差异。 前列腺增生的药物治疗 v BPH的联合治疗 前列腺增生的药物治疗 v BPH的联合治疗 前列腺增生的药物治疗 v BPH的联合治疗v 退伍军人协作组 (VA) 研究 NO.359 VA 研究明确地证实在为期1年的BPH治疗中肾上腺素能受体阻滞剂比雄激素抑制治疗效果要好。非那雄胺和联合治疗组患者的前列腺体积缩小约20%。非那雄胺组、特拉唑嗪组以及联合治疗组因为不良反应退出的患者数量相近。 Lepor H, Williford W O, Barry M J, et al. The efficacy of terazosin, finasteride, or both

33、 in benign prostatic hyperplasia. Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study GroupJ. N Engl J Med,1996,335(8):533-539 前列腺增生的药物治疗 v 芳香酶抑制剂 芳香酶抑制剂治疗BPH的原理为BPH的发病机制中可能有雌激素参与。雌激素作用最大的可能性为介导间质-上皮相互作用，进而可以调整前列腺的增殖活性。 犬在双侧睾丸切除后给予雌激素治疗其前列腺间质可以增长三到四倍。 在啮齿类动物模型中雌激素还可以明显增强雄激素诱导BPH的

34、作用。 前列腺增生的药物治疗 v 植物制剂 前列腺增生的药物治疗 v 植物制剂 植物制剂并不是实体的植物而是从各种不同植物的根、种子、或者果实中提取的成分。 植物制剂的作用机制l总体上还未阐明。 绝大多数植物提取物并不是独一无二的。 植物提取制剂的混合物成分非常复杂。 前列腺增生的药物治疗 v 植物制剂舍尼通 水溶性花粉提取物P-5、脂溶性花粉提取物EA-10。 作用机理可能与阻碍体内睾酮转化为二氢睾酮及抑制白三烯、前列腺素合成有关。 前列腺增生的药物治疗 v 植物制剂 绝大多数植物制剂的提取方法和提取成分部存在差异，因此很难对这些制剂进行相互比较。虽然有众多的体外试验研究已经提出了可能的药理作用机制，但还不确定哪种体外作用机制可以产生体内临床疗效。 因此还需要由第三方监督的随机、安慰剂对照研究来明确这些植物制剂的临床疗效。 前列腺增生的药物治疗 谢 谢 ！