遗传学-第15章-表观遗传学ppt课件

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1、第第1515章章 表表观遗传学学（epigenetics）第15章 表观遗传学（epigenetics）同卵双生的双胞胎同卵双生的双胞胎虽虽然然具有相同的具有相同的DNA序列，序列，却存在表型的差异和疾却存在表型的差异和疾病易感性的差异病易感性的差异同卵双生的双胞胎虽然具有相同的DNA序列，却存在表型的差异和2遗传学-第15章-表观遗传学ppt课件3复复杂杂疾病的疾病的产产生生复杂疾病的产生41.小小头头 2.巨舌巨舌 3.胎胎盘盘增生增生Beckwith-Wiedemann syndrome,BWS 贝贝威氏威氏综综合征合征 1.小头 2.巨舌 5遗传学-第15章-表观遗传学ppt课件6遗传

2、学-第15章-表观遗传学ppt课件7Monday,May 6,20248 8Monday,May 6,20248 8发发 展展 历历 史史v2000多年前，古希腊哲学家亚里士多德在On the Generation of Animals一书中首先提出后生理论（the theory of epigenesis），它相对于先成论，新器官的发育由未分化的团块逐渐形成的。Tuesday,August 1,20238Tuesda8 8Monday,May 6,20249 9Monday,May 6,20249 9发发 展展 历历 史史v1939年，生物学家 Waddington CH 首先在现代遗传学导

3、论中提出了epihenetics这一术语，v并于1942年定义表观遗传学为“生物学的分支，研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系”。Tuesday,August 1,20239Tuesda9 9Monday,May 6,20241010Monday,May 6,20241010发发 展展 历历 史史v1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。v他认为表观遗传学不仅在发育过程，而且应在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些信息能经过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，而不借助于DNA序列的改变，也就是说表观遗传是非DNA序列差异的核遗传。Tuesday,Augu

4、st 1,202310Tuesd10101111概概 述述v表观遗传学表观遗传学研究不涉及研究不涉及DNADNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。的一门新兴的遗传学分支。v表观遗传表观遗传所谓表观遗传就是不基于所谓表观遗传就是不基于DNADNA差异的核酸遗传。即细胞差异的核酸遗传。即细胞分裂过程中，分裂过程中，DNA DNA 序列不变的前提下，全基因组的基序列不变的前提下，全基因组的基因表达调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、因表达调控所决定

5、的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子，整体的基因表达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNADNA甲基化，组蛋白修饰等功能甲基化，组蛋白修饰等功能),),及基因型对表型的及基因型对表型的决定作用。决定作用。111111概 述表观遗传学111111Monday,May 6,20241212概概 述述v表观遗传学的特点表观遗传学的特点：可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；分裂，能在细胞或个体世代间遗传；可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或

6、功能的改变；述为基因活性或功能的改变；没有没有DNADNA序列的改变或不能用序列的改变或不能用DNADNA序列变化来序列变化来解释。解释。Monday,May 6,20241212Tuesday,August 1,202312概 1212Monday,May 6,20241313概概 述述Monday,May 6,20241313Tuesday,August 1,202313概 述1313Monday,May 6,20241414概概 述述Monday,May 6,20241414遗传与表观遗传遗传与表观遗传Tuesday,August 1,202314概 述1414Monday,May 6,

7、20241515概概 述述Monday,May 6,20241515真核生物全部遗传信息遗传密码组蛋白密码？密码基因组DNA序列组蛋白氨基端修饰？Tuesday,August 1,202315概 述1515Monday,May 6,20241616概概 述述Monday,May 6,20241616DNA与染色质Tuesday,August 1,202316概 述1616Monday,May 6,20241717概概 述述Monday,May 6,2024相同的基因型相同的基因型相同的基因型相同的基因型 不同的表现型不同的表现型不同的表现型不同的表现型 基因表达模式基因表达模式基因表达模式基因

8、表达模式1717Tuesday,August 1,202317概 述1717Monday,May 6,20241818概概 述述v基因表达模式基因表达模式v决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通决定细胞类型的不是基因本身，而是基因表达模式，通过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性过细胞分裂来传递和稳定地维持具有组织和细胞特异性的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关的基因表达模式对于整个机体的结构和功能协调是至关重要的。重要的。v基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞基因表达模式在细胞世代之间的可遗传性并不依赖细胞内内DNA的序列信息。的序列信息。v基因表

9、达模式有表观遗传修饰决定。基因表达模式有表观遗传修饰决定。Tuesday,August 1,202318概 述1818遗传学-第15章-表观遗传学ppt课件Monday,May 6,20242020概概 述述v表观遗传学的研究内容：表观遗传学的研究内容：l基因转录后的调控基因转录后的调控u基因组中非编码RNAu微小RNA（miRNA）u反义RNAu内含子、核糖开关等l基因选择性转录表达基因选择性转录表达的调控的调控uDNA甲基化u基因印记u组蛋白共价修饰u染色质重塑Monday,May 6,20242020Tuesday,August 1,202320概 述2020Quiz,J.nature.

10、2019Quiz,J.nature.2019Monday,May 6,20242222Monday,May 6,2024表观遗传学机制表观遗传学机制DNA DNA 甲基化甲基化12222组蛋白修饰组蛋白修饰2染色质重塑染色质重塑3RNA RNA 调调 控控4DNA DNA 甲基化甲基化1Tuesday,August 1,202322Tuesd2222Monday,May 6,20242323一、一、DNADNA甲基化甲基化Monday,May 6,2024 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲

11、基间的共价结合，胞 嘧 啶 由 此 被 修 饰 为 5甲 基 胞 嘧 啶(5-methylcytosine，5mC)。DNMT1SAMSAM胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应胞嘧啶甲基化反应 2323S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸Tuesday,August 1,202323一、DNA2323 以以基基因因型型为为a/aa/a的的母母鼠鼠及及其其孕孕育育的的基基因因型型为为AVY/aAVY/a的的仔仔鼠鼠作作实实验验对对象象。孕孕鼠鼠分分为为两两组组，试试验验组组孕孕鼠鼠除除喂喂以以标标准准饲饲料料外外，从从受受孕孕前前两两周周起起还还增增加加富富含含甲甲基基的的叶叶酸

12、酸、乙乙酰酰胆胆碱碱等等补补充充饲饲料料，而而对对照照组组孕孕鼠鼠只喂饲标准饲料。只喂饲标准饲料。结果实验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕结果实验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕结果实验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕结果实验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠

13、。而对照组孕鼠的仔鼠大多数为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAPIAPIAPIAP所含所含所含所含CpGCpGCpGCpG岛的甲基化平岛的甲基化平岛的甲基化平岛的甲基化平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉默，毛

14、色也趋于棕褐色。默，毛色也趋于棕褐色。默，毛色也趋于棕褐色。默，毛色也趋于棕褐色。以基因型为a/a的母鼠及其孕育的基因型为AVY/a的Monday,May 6,20242525一、一、DNADNA甲基化甲基化Monday,May 6,20242525Tuesday,August 1,202325一、DNA2525Monday,May 6,20242626一、一、DNADNA甲基化甲基化v哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中5mC5mC占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的2%-7%2%-7%，约，约70%70%的的5mC5mC存在于存在于CpGCpG二连核苷。二连核苷。v在结构基因的在结构基因的55端调控区

15、域端调控区域,CpG,CpG二连核苷常常以成簇串二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含联形式排列，这种富含CpGCpG二连核苷的区域称为二连核苷的区域称为CpGCpG岛岛(CpG(CpG islands)islands)，其大小为，其大小为500-1000bp500-1000bp，约，约56%56%的编码基因含该的编码基因含该结构。结构。v基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpGCpG岛中的岛中的5mC5mC会阻碍转录因会阻碍转录因子复合体与子复合体与DNADNA的结合。的结合。DNADNA甲基化一般与基因沉默相关联；甲基化一般与基因沉默相关联；非甲基化一般与基因的活化相关

16、联；非甲基化一般与基因的活化相关联；而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。Monday,May 6,20242626Tuesday,August 1,202326一、DNA2626Monday,May 6,20242727一、一、DNADNA甲基化甲基化Monday,May 6,202427275533vCpGCpG岛主要处于基因岛主要处于基因55端调控区域。端调控区域。v启启动动子子区区域域的的CpGCpG岛岛一一般般是是非非甲甲基基化化状状态态的的，其其非非甲甲基基化化状态对相关基因的转录是必须的。状态对相关基因的转录是必须的。v目目前

17、前认认为为基基因因调调控控元元件件（如如启启动动子子）的的CpGCpG岛岛中中发发生生5mC5mC修修饰饰会会在在空空间间上上阻阻碍碍转转录录因因子子复复合合物物与与DNADNA的的结结合合。因因而而DNADNA甲基化一般与基因沉默相关联。甲基化一般与基因沉默相关联。RbRb基因基因CpGCpG频频率率Tuesday,August 1,202327一、DNA2727Monday,May 6,20242828一、一、DNADNA甲基化甲基化Monday,May 6,20242828Tuesday,August 1,202328一、DNA2828Monday,May 6,20242929一、一、D

18、NADNA甲基化甲基化Monday,May 6,20242929vDNA甲基化状态的遗传和保持：DNADNA复制后，新合成链在复制后，新合成链在DNMT1DNMT1的作用下，以旧链为的作用下，以旧链为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%95%）甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。其以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。DNADNA全新甲基化。引发因素可能包括：全新甲基化。引发因素可能包括：DNADNA本身的序列、成分和次级结构。本身的序列、成分和次级结构。RNA

19、RNA根据序列同源性可能靶定的区域。根据序列同源性可能靶定的区域。特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。结构。Tuesday,August 1,202329一、DNA2929Monday,May 6,20243030vDNA去甲基化主动去甲基化主动去甲基化复制相关的去甲基化复制相关的去甲基化在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化酶在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化酶活性被抵制。活性被抵制。一、一、DNADNA甲基化甲基化Monday,May 6,20243030Tuesday,August 1,202330DNA去甲3

20、030Monday,May 6,20243131一、一、DNADNA甲基化甲基化Monday,May 6,20243131复制相关的复制相关的DNA去甲基化去甲基化Tuesday,August 1,202331一、DNA3131Monday,May 6,20243232Manel Esteller,nature,2019Tuesday,August 1,202332Manel3232Monday,May 6,20243333一、一、DNADNA甲基化甲基化Monday,May 6,20243333DNADNA甲基化状态的保持甲基化状态的保持DNADNA主动去甲基化主动去甲基化DNADNA全新甲

21、基化全新甲基化Tuesday,August 1,202333一、DNA3333Monday,May 6,20243434二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰Monday,May 6,20243434Tuesday,August 1,202334二、组蛋白3434Monday,May 6,20243535二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰v组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。v组蛋白的组蛋白的 N N端是不稳定的、无一定组织的亚单位端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因

22、的表达调控密切相关。饰往往与基因的表达调控密切相关。v被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与的修饰状态，使其与DNADNA的结合由紧变松，这样靶基因的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。Monday,May 6,20243535Tuesday,August 1,202335二、组蛋白3535Monday,May 6,20243636二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰M

23、onday,May 6,20243636Tuesday,August 1,202336二、组蛋白3636Monday,May 6,20243737二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰v组蛋白修饰种类乙酰化乙酰化-一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在饰大多发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 残基上。残基上。甲基化甲基化-发生在发生在H3H3、H4H4的的 Lys Lys 和和 Asp Asp 残基上，可以残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。取决于被修

24、饰的位置和程度。磷酸化磷酸化-发生与发生与 Ser Ser 残基，一般与基因活化相关。残基，一般与基因活化相关。泛素化泛素化-一般是一般是C C端端LysLys修饰，启动基因表达。修饰，启动基因表达。SUMOSUMO（一种类泛素蛋白）化（一种类泛素蛋白）化-可稳定异染色质。可稳定异染色质。其他修饰其他修饰Tuesday,August 1,202337二、组蛋白3737Monday,May 6,20243838Monday,May 6,20243838二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰Bryan M.Turner,nature cell biology,2019v组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰

25、类型被组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（称为组蛋白密码（histone codehistone code），遗传密码的表），遗传密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。可遗传。Tuesday,August 1,202338Tuesd3838Monday,May 6,20243939二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰Monday,May 6,20243939Tuesday,August 1,202339二、组蛋白3939Monday,May 6,20244040三、染色质重塑三、染色质重塑v染色质重塑（染色质重塑

26、（chromatin remodelingchromatin remodeling）是一个）是一个重要的表观遗传学机制。重要的表观遗传学机制。v染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。过程。v组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。基因的活性。Tuesday,August 1,202340三、染色质4040Monday,May 6,2024

27、4141三、染色质重塑三、染色质重塑核小体Tuesday,August 1,202341三、染色质4141Monday,May 6,20244242三、染色质重塑三、染色质重塑v核小体定位是核小体在核小体定位是核小体在DNADNA上特异性定位的现象。上特异性定位的现象。v核小体核心核小体核心DNADNA并不是随机的，其具备一定的定向并不是随机的，其具备一定的定向特性。特性。v核小体定位机制：核小体定位机制：内在定位机制：每个核小体被定位于特定的内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNADNA片断。片断。外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的

28、长度特性重复出现。度特性重复出现。v核小体定位的意义：核小体定位的意义：核小体定位是核小体定位是DNADNA正确包装的条件。正确包装的条件。核小体定位影响染色质功能。核小体定位影响染色质功能。Tuesday,August 1,202342三、染色质4242Monday,May 6,20244343三、染色质重塑三、染色质重塑v重塑因子调节基因表达机制的假设有两种:机机 制制 1 1：一一个个转转录录因因子子独独立立地地与与核核小小体体 D DN NA A 结结 合合(D DN NA A 可可以以是是核核小小体体或或核核小小体体之之间间的的),然然 后后,这这 个个转转录录因因子子再再结结合合一

29、一个个重重塑塑因因子子,导导致致附附近近核核小小体体结结构构发发生生稳稳定定性性的的变变化化,又又导导致致其其他他转转录录因因子子的的结结 合合,这这是是一一个个串串联联反反应应的的过过程程;（重重 建建）机制机制2 2：由重塑因子首先独立地与核小体结合：由重塑因子首先独立地与核小体结合,不不改变其结构改变其结构,但使其松动并发生滑动但使其松动并发生滑动,这将导这将导 致转录因子的结合致转录因子的结合,从而使新形成的无核小体的从而使新形成的无核小体的区域稳定。区域稳定。（滑动）（滑动）Tuesday,August 1,202343三、染色质4343Monday,May 6,20244444三、

30、染色质重塑三、染色质重塑染色质修饰与重塑（共价修饰型与染色质修饰与重塑（共价修饰型与ATPATP依赖型）依赖型）Tuesday,August 1,202344三、染色质4444Monday,May 6,20244545三、染色质重塑三、染色质重塑（A A）结合）结合（B B）松链）松链（C C）重塑）重塑八聚体转移八聚体转移八聚体滑动八聚体滑动+ATP+ATP重塑重塑复合物复合物ATPATP依赖的染色质重构机制依赖的染色质重构机制Tuesday,August 1,202345三、染色质4545Monday,May 6,20244646三、染色质重塑三、染色质重塑v边界子(boundary el

31、ements)：相邻基因间的物理隔离元件。也可称为隔离子(insulator elements)。v边界子和隔离子的隔离功能：封阻末梢增强子对启动子的作用。封阻末梢增强子对启动子的作用。防止染色质位置效应（防止染色质位置效应（CPECPE）。）。v由边界子所确定的染色质片断是基因组调节的基本单位，其构成染色质的功能与或区室，这即是染色质区室化。Tuesday,August 1,202346三、染色质4646Monday,May 6,20244747四、四、RNA调控调控v2019，RNAi现象首次在线虫中发现。现象首次在线虫中发现。v2019，RNAi概念的首次提出。概念的首次提出。v2019

32、，RNAi作用机制模型的提出。在线虫、果蝇、作用机制模型的提出。在线虫、果蝇、拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi现象。现象。v2019，RNAi技术成功诱导培养的哺乳动物细胞基技术成功诱导培养的哺乳动物细胞基因沉默现象。因沉默现象。RNAi 技术被技术被Science评为评为2019年度的十大科技进展之一。年度的十大科技进展之一。v至今，蓬勃发展，成为分子生物学领域最为热门至今，蓬勃发展，成为分子生物学领域最为热门的方向之一。的方向之一。Monday,May 6,20244747Tuesday,August 1,202347四、RNA4747Monday,Ma

33、y 6,20244848四、四、RNA 调控调控vRNA干扰（干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双）作用是生物体内的一种通过双链链RNA分子在分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。沉默的过程。v由于由于RNAi发生在转录后水平，所以又称为转录后发生在转录后水平，所以又称为转录后基因沉默（基因沉默（post-transcriptional gene silencing,PTGS）。）。vRNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。Monday,May 6,20244848Tuesday,August 1,202348四、

34、RNA4848Monday,May 6,20244949四、四、RNA 调控调控 siRNAvsiRNA结构：结构：21-23nt的双链结构，序列与靶的双链结构，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有有同源性，双链两端各有2个突出非配对的个突出非配对的3碱基。碱基。vsiRNA功能：是功能：是RNAi 作用的重要组分，是作用的重要组分，是RNAi发生的中介分子。内源性发生的中介分子。内源性siRNA是细胞能够抵御是细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。转座子、转基因和病毒的侵略。Monday,May 6,20244949Tuesday,August 1,202349四、RNA4949Mond

35、ay,May 6,20245050四、四、RNA 调控调控Monday,May 6,20245050siRNA介导的介导的RNAiTuesday,August 1,202350四、RNA5050Monday,May 6,20245151四、四、RNA 调控调控vsiRNAi 的特点：的特点：高效性和浓度依赖性高效性和浓度依赖性特异性特异性位置效应位置效应时间效应时间效应细胞间细胞间RNAi的可传播性的可传播性多基因参与及多基因参与及ATP依赖性依赖性Monday,May 6,20245151Tuesday,August 1,202351四、RNA5151Monday,May 6,2024525

36、2四、四、RNA 调控调控 miRNAv结构：结构：21-25nt长的单链小分子长的单链小分子RNA，5端有一个磷端有一个磷酸基团，酸基团，3端为羟基，由具有发夹结构的约端为羟基，由具有发夹结构的约70-90个碱个碱基大小的单链基大小的单链RNA前体经过前体经过Dicer酶加工后生成。酶加工后生成。v特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性。v功能：功能：Monday,May 6,20245252Tuesday,August 1,202352四、RNA5252Monday,May 6,20245353四、四、RNA 调控调控Monday,May 6,

37、20245353siRNA介导的介导的RNAiTuesday,August 1,202353四、RNA5353Monday,May 6,20245454四、四、RNARNA调控调控Monday,May 6,20245454Tuesday,August 1,202354四、RNA5454四、四、RNA 调控调控四、RNA 调控5555遗传学-第15章-表观遗传学ppt课件5656Monday,May 6,20245757五、其他表观遗传机制五、其他表观遗传机制v除除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和RNA调控以外，还有遗传印迹、调控以外，还有遗传印迹、X染

38、色体失活、染色体失活、转座、负突变等。转座、负突变等。v遗传印迹、遗传印迹、X染色体失活的本质仍为染色体失活的本质仍为DNA甲基化、甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。组蛋白修饰、染色质重塑。Tuesday,August 1,202357五、其他表5757Monday,May 6,20245858遗遗 传传 印印 迹迹Monday,May 6,20245858v概念：概念：或称亲本印迹（或称亲本印迹（parent imprinting）是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修饰（化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、的甲基化；组

39、蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过片段被标识的过程。程。v特点：特点：基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很弱。不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结果不同。反交结果不同。Tuesday,August 1,202358遗 传 印5858Monda

40、y,May 6,20245959遗遗 传传 印印 迹迹Monday,May 6,20245959正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mTuesday,August 1,202359遗 传 印5959Monday,May 6,20246060遗遗 传传 印印 迹迹Monday,May 6,20246060v由正反交实验可以看出：由正反交实验可以看出：印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律。尔定律。小

41、鼠小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹。印迹。基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。迹的基因的生物功能的丧失。Tuesday,August 1,202360遗 传 印6060Monday,May 6,20246161遗遗 传传 印印 迹迹Monday,May 6,20246161v基因印迹过程基因印迹过程印迹的形成印迹的形成 印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。印记的维持印记

42、的维持印记的去除印记的去除 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。v基因组印迹的机制基因组印迹的机制配子在形成过程中，配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白产产生的甲基化、核组蛋白产生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模式发生了改变。模式发生了改变。Tuesday,August 1,202361遗 传 印6161Monday,May 6,20246262X染色体失活染色体失活v 1961年年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条条

43、X染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为这是染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在给定的体细一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条胞有丝分裂谱系中，有一条X染色体是完全失活并呈异染染色体是完全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞谱系中同一条色质状态，而在另一个细胞谱系中同一条X染色体又可以染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。是活化的且呈常染色质状态。v2019年年G.D.Penny等发现等发现X染色体的染色体的Xq13.3区段有一个区段有一个X失失活中心活中心(X-inaction center，Xic)

44、，X-失活从失活从Xic区段开始启区段开始启动，然后扩展到整条染色体。动，然后扩展到整条染色体。Tuesday,August 1,202362X染色体失6262Monday,May 6,20246363X染色体失活染色体失活X染色体失活过程模式图染色体失活过程模式图Tuesday,August 1,202363X染色体失6363Monday,May 6,20246464X染色体失活染色体失活v失活失活X染色体即为巴氏小体。染色体即为巴氏小体。v失活失活X染色体特点：染色体特点：组蛋白组蛋白H4不被乙酰化不被乙酰化CpG岛的高度甲基化岛的高度甲基化巴氏小体巴氏小体Tuesday,August 1,202364X染色体失6464遗传学-第15章-表观遗传学ppt课件