免疫治疗2015PPT课件

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1、免疫治疗immunotherapy 免疫治疗的概念针对机体低下或亢进的免疫功能，根据免疫学原理，利用物理、化学和生物学的收到人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到治疗疾病目的的措施。 免疫治疗的类型根据对机体免疫应答的影响分为： 免疫增强疗法(immunostimulation therapy) 免疫抑制疗法(immunosuppression therapy)根据治疗特异性分为： 特异性免疫治疗(specific immunotherapy) 非特异性免疫治疗(non-specific )根据治疗所用制剂分为： 主动免疫治疗(active ) 被动免疫治疗(passive ) AbAgCKCe

2、llsdrug （ 一 ） 免 疫 增 强 疗 法 和 免 疫 抑 制 疗 法 1 免 疫 增 强 疗 法 用 途 ： 治 疗 免 疫 功 能 低 下 的 疾 病 种 类 ： 非 特 异 性 免 疫 增 强 剂 、 疫 苗 、 抗 体 或 淋 巴 细 胞 过 继 免 疫 疗 法 、 细 胞 因 子 疗 法 。 2 免 疫 抑 制 疗 法 用 途 ： 治 疗 免 疫 功 能 亢 进 的 疾 病 种 类 ： 非 特 异 性 免 疫 抑 制 剂 、 淋 巴 细 胞 及 其 表 面 分 子 的 抗 体 、 诱 导 免 疫 耐 受 的 疫 苗 。 （ 二 ） 主 动 免 疫 治 疗 和 被 动 免 疫

3、治 疗1 主 动 免 疫 治 疗 （ active immunotheraphy） 原 理 ： 给 免 疫 应 答 健 全 的 机 体 输 入 抗 原 性 的 疫 苗 或 免 疫 佐 剂 ， 激 活 或 增 强 免 疫 应 答 ， 使 机体 自 身 产 生 抵 抗 疾 病 的 能 力 。 制 剂 ： 疫 苗 ； 瘤 苗 、 卡 介 苗 、 短 小 棒 状 杆 菌 等 。2 被 动 免 疫 治 疗 （ passive immunotheraphy） 又 称 过 继 免 疫 治 疗 adoptive immunotheraphy 原 理 ： 将 对 疾 病 有 免 疫 力 的 供 者 的 免 疫

4、应 答 产 物 转 移 给 其 他 个 体 或 自 体 细 胞 体 外 经 处 理 后回 输 自 身 治 疗 疾 病 制 剂 ： 抗 体 、 小 分 子 免 疫 肽 （ 如 转 移 因 子 、 胸 腺 肽 ） 、 免 疫 效 应 细 胞 等 。 （ 三 ） 特 异 性 免 疫 治 疗 和 非 特 异 性 免 疫 治 疗 1 特 异 性 免 疫 治 疗（ 1） 主 动 特 异 性 免 疫 治 疗 原 理 ： 利 用 Ag诱 导 机 体 对 该 特 定 Ag的 刺 激 产 生 特 异 性 免 疫 应 答 或 免 疫 耐 受 ， 达 到 治 疗 的目 的 。 特 点 ： 见 效 慢 、 维 持 时

5、间 长 。（ 2） 被 动 特 异 性 免 疫 治 疗 原 理 ： 直 接 向 机 体 输 入 特 异 性 免 疫 应 答 产 物 ， 使 机 体 立 即 获 得 针 对 某 一 抗 原 的 应 答 或 耐受 。 特 点 ： 见 效 快 、 维 持 时 间 短 。 （ 三 ） 特 异 性 免 疫 治 疗 和 非 特 异 性 免 疫 治 疗2 非 特 异 性 免 疫 治 疗 范 围 ： 广 ， 包 括 非 特 异 性 免 疫 增 强 剂 或 免 疫 抑 制 剂 的 应 用 。 特 点 ： 作 用 无 特 异 性 ； 对 机 体 免 疫 功 能 可 广 泛 抑 制 ； 易 致 不 良 反 应 。

6、一、抗体为基础的免疫治疗 种类免疫血清 （第一代） 抗菌、抗病毒、抗毒素， 胎盘（丙种）球蛋白 ，ALG应用限制：动物来源（制备、纯化、免疫原性）， 病原变异、传播疾病（人源） 单克隆抗体 （第二代） 抗细胞表面分子单抗、抗CKs单抗、 抗体导向药物治疗应用限制： 鼠源性（纯化）免疫原性差（肿瘤） 基因工程抗体（第三代） 将Ig各片段编码基因，人为拼接成Ig编码基因（VDJC、VJC）（重组DNA技术）并让其在原核或真核细胞大量表达 嵌合抗体、人源化抗体、完全人源化抗体单链抗体、双价抗体 (一）免疫血清：来自免疫动物或人体的血清 成分是多克隆抗体。1、抗毒素antitoxin2、丙种球蛋白（r

7、-globulin）：胎盘球蛋白、人血浆丙种球蛋白3、人特异性免疫球蛋白4、抗菌免疫血清5、抗病毒免疫血清6、抗T细胞丙种球蛋白 （二）抗体1、 多 克 隆 抗 体 （ 免 疫 血 清 ）（ 1） 抗 毒 素 血 清 （ antitoxic serum） 性 质 ： 马 血 清 用 途 ： 治 疗 和 紧 急 预 防 外 毒 素 所 致 疾 病 。 常 用 制 剂 ： 白 喉 抗 毒 素 、 破 伤 风 抗 毒 素 等 。（ 2） 胎 盘 （ 丙 种 ） 球 蛋 白 （ placental globulin） 用 途 ： 预 防 麻 疹 、 传 染 性 肝 炎 等 ， 治 疗 丙 种 球 蛋

8、白 缺 乏 症 。 常 用 制 剂 ： 胎 盘 球 蛋 白 、 人 血 清 丙 种 球 蛋 白 。 特 点 ： 由 于 地 区 和 人 群 免 疫 情 况 不 同 ， 制 剂 中 所 含 抗 体 种 类 及 数 量 不 尽 相 同 。（ 3） 人 特 异 性 免 疫 球 蛋 白 来 源 ： 恢 复 期 病 人 、 含 高 效 价 特 异 性 抗 体 的 供 血 者 接 受 类 毒 素 和 疫 苗 免 疫 者 的 血 浆 （二）抗体（ 4） 抗 菌 免 疫 血 清 （ antibacterial immune serum） 种 类 ： 抗 鼠 疫 、 抗 炭 疽 、 抗 痢 疾 、 抗 百 日

9、咳 等 抗 菌 血 清 。 特 点 ： 防 治 效 果 不 显 著 ， 现 已 被 磺 胺 类 、 抗 生 素 所 代 替 。（ 5） 抗 病 毒 免 疫 血 清 （ antiviral immune serum） 种 类 ： 抗 麻 疹 免 疫 血 清 、 抗 狂 犬 病 免 疫 血 清 、 抗 乙 型 脑 炎 免 疫 血 清 等 。 特 点 ： 预 防 作 用 显 著 ， 治 疗 效 果 不 明 显 ， 因 不 能 进 入 细 胞 内 杀 死 病 毒 。（ 6） 抗 淋 巴 细 胞 丙 种 球 蛋 白 （ anti-lymphocyte globulin， ALG） 制 备 ： 用 T淋

10、巴 细 胞 免 疫 动 物 的 免 疫 血 清 ， 经 提 纯 制 成 作 用 ： 在 补 体 协 同 下 溶 解 T淋 巴 细 胞 ， 使 外 周 血 中 T淋 巴 细 胞 减 少 。 用 途 ： 预 防 移 植 排 斥 、 治 疗 某 些 自 身 免 疫 病 。 （二）单克隆抗体(monoclonal antibody) 特异性强，靶向性好，应用广泛 单抗类药物的类型：1、抗细胞表面分子的单抗：2、抗细胞因子的单抗：3、抗体导向药物：抗-CD3单抗，用于GVHD和HVGD的治疗抗IL-1、抗TNFa单抗治疗类风湿关节炎、Crohn病放射（131I，125I）免疫耦联物、化学（甲氨蝶呤）免疫

11、耦联物、免疫毒素（蓖麻毒素、白喉毒素）耦联物 （二）抗体2、 单 克 隆 抗 体（ 1） 抗 细 胞 表 面 分 子 的 单 抗 用 途 ： 人 CD3单 抗 移 植 排 斥 反 应 ； 人 CD4单 抗 预 防 移 植 排 斥 反 应 ； 治 疗 类 风 湿 性 关 节 炎 、 多 发 性 硬 化 症 等 。 （ 2） 抗 细 胞 因 子 单 抗 用 途 ： 抗 IL-1、 TNF单 抗 中 和 作 用 ， 减 轻 炎 症 反 应 。 治 疗 类 风 湿 性 关 节 炎 等 慢 性 炎 症 性 疾 病 。 （二）抗体2、 单 克 隆 抗 体（ 3） 抗 体 导 向 药 物 治 疗 由 导 向

12、 部 分 （ mAb） 和 药 物 （ 化 疗 药 物 、 毒 素 、 同 位 素 ） 两 部 分 组 成 。 放 射 免 疫 疗 法 同 位 素 +mAb 抗 体 导 向 药 物 疗 法 化 疗 药 物 +mAb 免 疫 毒 素 疗 法 毒 素 +mAb tumorprodrug drug toxinradioisotope Enzyme单抗治疗图 Immunotoxin: Antibody-Toxin Conjugate Tumor cellenzyme抗 体 与 酶 分 子 偶 联 prodrugdrug enzyme 诱发人抗小鼠反应(，human anti-murine antibo

13、dy) 可降低抗体效果，甚至造成人体损伤 半衰期较短,可较快被清除而影响疗效 在人体中常不能有效激活补体和受体相关的效应系统 怎样制作人源化单抗？采取什么方法？ 通过DNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平上进行切割、拼接或修饰，重新组装成新的抗体分子。 特异性强、人源化、均一性强、可批量生产。（三）基因工程抗体（genetic engineering antibody） （ 1） 嵌 合 抗 体 (鼠 -人 嵌 合 抗 体 ) （ chimeric antibody） 构 成 ： 鼠 源 性 抗 体 的 V区 人 抗 体 的 C区（ 2） 人 源 化 抗 体 （ CDR移 植 抗 体 ） （

14、CDR grafted antibody） 构 成 ： 小 鼠 抗 体 CDR序 列 取 代 人 源 抗 体 CDR序 列 。（ 3） 完 全 人 源 抗 体 构 成 ： 将 人 Ig基 因 转 染 小 鼠 ， 刺 激 产 生 人 抗 体 ， 经 杂 交 瘤 技 术 大 量 产 生 制 备 。（ 4） 小 分 子 抗 体 Ig被 酶 水 解 产 生 含 有 H链 和 L链 V区 的 片 段 有 结 合 抗 原 的 能 力 。 这 些 片 段 大 小 仅 为 抗 体 的 1/3 1/12， 故 称 为 小 分 子 抗 体 。 小 分 子 抗 体 也 可 以 相 互 结 合 或 与 适 当 的 配

15、 体 结 合 。（ 5） 双 特 异 性 抗 体双 特 异 性 抗 体 （ bispecific antibody， BsAb） 又 称 双 功 能 抗 体 （ bifunction antibody， BfAb） ， 构 成 ： 一 个 Ig的 两 个 抗 原 结 合 部 位 可 分 别 与 两 种 不 同 的 抗 原 表 位 结 合 。 基因工程抗体的类型：1、人-鼠嵌合抗体（chimeric antibody）： 鼠源性抗体V区+人抗体C区， 也可将IgG2b转换成IgG1或IgG3，提高Ab的细胞毒性在基因水平上将小鼠的Ig可变区与人的Ig恒定区嵌合在一起，所产生的抗体含有70-80%

16、的人Ig分子的序列 人 -鼠 嵌 合 抗 体 基 因 工 程 改 造 策 略 免 疫 球 蛋 白基 因 载 体 的 构 建H链嵌合载体 L 链嵌合载体 共转染细胞启动子 Pr 鼠VH 人 CH Pr 鼠VL 人 CL 鼠VH 鼠VL人CL人CH抗体分泌细胞人-鼠嵌合基因工程抗体 2、人源化抗体（humanized antibody）： 将鼠源性抗体的CDR区序列连接至人抗体框架， 也称为（CDR-grafted antibody）， 更进一步减少鼠抗体的成分 嵌 合 抗 体 、 CDR移 植 抗 体 的 比 较 FDA已批准上市的部分嵌合抗体： 抗-CD20单抗（rituxinmab，利妥昔单

17、抗），是针对CD20抗原的人鼠嵌合型单抗，通过介导ADCC、CDC杀伤肿瘤细胞。治疗B细胞淋巴瘤 抗Her-2单抗（trastuzumab，曲妥珠单抗），人源化单抗，治疗Her-2（EGFR）表达高的乳腺癌 Herceptin (抗体名称) 人源化抗体 乳腺癌 cellHER-2 赛尼哌Zenapax。是靶向CD25抗原的人源化单抗，是第一个无严重不良反应的免疫抑制剂，适应症为预防无高度免疫的同种异体肾移植患者的器官排斥反应，与环孢素和皮质固醇的免疫抑制剂合用。FDA已批准上市的部分嵌合抗体：抗TNFa单抗（infliximab，英夫利昔单抗），是一种特异性阻断TNF-的人鼠嵌合型单抗，属TN

18、F拮抗剂，治疗类风湿关节炎、Crohn病 目前有数百种抗肿瘤特异性MAb 进入临床试验。尤其在抗血癌领域MAb取得了很大成功。由于完整的Ab分子 不易渗透进实体瘤、透过血脑屏障，也不能口服，限制了其应用。 如何解决这个问题？ 3.小分子抗体酶解法：量？纯度？ （ 4） 小 分 子 抗 体 Ig被 酶 水 解 产 生 含 有 H链 和 L链 V区 的 片 段 有 结 合 抗 原 的 能 力 。 这 些 片 段 大 小 仅 为 抗 体 的 1/3 1/12， 故 称 为 小 分 子 抗 体 。 小 分 子 抗 体 也 可 以 相 互 结 合 或 与 适 当 的 配 体 结 合 。 根 据 结 构

19、， 可 将 小 分 子 抗 体 分 为 4类 。1 Fab段 构 成 ： VH、 CH1 L链2 单 域 抗 体 和 最 小 识 别 单 位 构 成 ： 单 域 抗 体 （ single domain antibody） VH或 VL 最 小 识 别 单 位 （ minimal recognition unit， MRU） 单 个 CDR3 Fv片 段 ： 构 成 ： VH VL4 单 链 抗 体 （ single chain antibody， SCA） 或 单 链 Fv（ ScFv） 构 成 ： V L-不 同 的 连 接 物 -V H多 肽 链 特 点 ： 分 子 量 小 ， 穿 透 力

20、 强 和 体 内 清 除 快 。 基因工程技术是当今较为成熟的技术！ 免 疫 球 蛋 白基 因 载 体 的 构 建H 链 表 达载体 L 链 表 达载体共转染细胞Pr VH CH1 Pr VL CL 抗体分泌细胞VH VLCL-S-S-CH1Fab 抗体分子的制备 分 别 构 建 载 体L链表达载体 H链表达载体Pr VH Pr VL 抗体分泌细胞 VH VL-S-S- Fv小分子抗体的制备 3、小分子抗体：Fab段、Fv片段1/3抗体 1/6抗体 Fv结构示意图antigen binding fragment,Fab variable domain fragment, Fv 3、小分子抗体：

21、单域抗体(single-domain antibody, sdAb)、单链抗体单域抗体 单链抗体(scFv)VH或VL单一结构域组成1/12抗体 由接头将VH-VL连接成一条链。1/6抗体sdAb最初是从软骨鱼和骆驼科动物中克隆到有无轻链、单一重链可变区保留完整的抗原结合活性。具有分子小、稳定性高、体内组织渗透性好、可溶性好、易表达、抗原识别表位独特的特性。 最小识别单位、双特异性抗体 4、抗体库技术 抗体药物的临床应用单克隆抗体基因工程抗体破伤风抗血清、蛇毒抗血清等抗肿瘤 (鼠 , 人-鼠 ) 抗肿瘤 , 自身免疫病抗血清 二、抗原为基础的免疫治疗治疗性疫苗（therapeutic vacc

22、ine）1、增强免疫应答2、诱导免疫耐受 （一）以抗原表位的形式进行的免疫治疗HSP能与多种肽结合，形成HSP-肽复合物，能激活多个CTL克隆，因此HSP被称为“伴侣抗原肽（chaperone antigenic peptide） 抗原表位8-12个aa，易降解。与载体结合制成疫苗。前体条件：需已知抗原肽序列。 （二）以抗原分子或片段的形式进行的免疫治疗 重组抗原疫苗：重组HBV表面抗原疫苗、Pre-S2疫苗；重组HPV疫苗等 DNA疫苗：诱导对MBP（髓磷脂碱性蛋白）的免疫耐受，治疗小鼠EAE（人类MS） 重组病毒疫苗：编码有效免疫原的基因插入减毒病毒（痘苗病毒、腺病毒），接种后体内持续产生

23、抗原。 转基因植物疫苗：将编码有效免疫原的基因插入可食用植物细胞中。 三、细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗1、细胞因子疗法2、细胞因子阻断疗法3、细胞因子基因疗法 采用细胞因子及其拮抗剂进行的免疫治疗 细 胞 因 子 补 充 和 添 加 疗 法 ：常应用重组细胞因子作为生物应答调变剂治疗肿瘤、感染、造血障碍等疾病。 细 胞 因 子 阻 断 和 拮 抗 疗 法 ：主要用于治疗自身免疫性疾病、移植排斥、感染性体克等。 细 胞 因 子 基 因 疗 法 ：将细胞因子或其受体基因导入体内，使其在体内持续表达并发挥治疗效应。目前多项基因疗法用于治疗恶性肿瘤、感染、自身免疫性疾病。 （一）细胞因子疗法 应

24、用重组细胞因子作为药物 IFN、 抗肿瘤细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IFN、TNF、GM-CSF 促进造血细胞因子GM-CSF、G-CSF、EPO （二）细胞因子阻断疗法 阻断细胞因子与其受体结合或信号转导重组可溶性I型TNF受体（soluble TNF receptor I，sTNFRI）：治疗类风湿关节炎、感染性休克soluble IL-1 receptor，sIL-1R：抑制移植排斥反应、实验性自身免疫病sTGFRII：阻断TGF介导的免疫抑制和致纤维化作用TNF单抗 IL-1RA（IL-1 receptor antagonist，IL-1受体拮抗剂） （三）细胞因子基因疗法

25、体内持续表达CK或CKR 解决CK半衰期短、副作用大的问题 细胞因子基因转染免疫效应细胞、肿瘤细胞、造血干细胞 四、细胞为基础的免疫治疗1、造血干细胞移植2、免疫效应细胞疗法3、DC疗法 （一）造血干细胞移植 促进免疫重建，恢复造血功能 骨髓移植 外周血干细胞移植 脐血干细胞移植 （二）免疫效应细胞疗法 抗肿瘤、抗病毒感染 NK（natural killer cell） LAK（lymphokine activated killer cell）：IL-2活化的PBMC（NK） CIK（cytokine induced killer cell）：anti-CD3 McAb、IL-2、IFN-、T

26、NF-联合活化的PBMC（NK T） TIL（tumor infiltrating lymphocyte）：IL-2活化的肿瘤浸润淋巴细胞，特异性杀伤，MHC限制 （三）疗法 将肿瘤抗原、抗原多肽、肿瘤提取物载荷于抗原提呈细胞； 免疫肿瘤患者； 激活抗肿瘤免疫反应。 （四）肿瘤疫苗（tumor vaccine） 活瘤苗：不经灭活、危险； 减毒或灭活瘤苗： 放射线照射、化疗药物、高低温处理； 抑制生长能力，保留其免疫原性； 异构的瘤苗： 过碘乙酸盐、神经氨酸酶、病毒感染等修饰； 增强免疫原性。 五、免疫调节剂1、免疫增强剂2、免疫抑制剂 （一）免疫增强剂 免疫因子：转移因子（transfer f

27、actor）、免疫核糖核酸（immuneRNA，iRNA）、胸腺肽（thymic peptide）、IFN、TNF 化学合成药物：左旋咪唑（levamisole）、异丙肌苷（isoprinosine） 微生物制剂：BCG、CP、CpG ODN 中药制剂 采用免疫增强剂进行的免疫治疗生物应答调节剂（BRM）能增强、促进或调节机体免疫功能的生物或非生物制剂。微生物制剂：有卡介苗和短小棒状杆菌化学合成药物：这类药物有左旋咪唑和西咪替丁中药制剂：如香菇、灵芝、黄芪、人参、刺五加上述免疫增强剂能非特异增强机体免疫功能。 （二）免疫抑制剂 抗-CD3单抗、抗-CD25单抗 激素制剂 化学合成药 真菌代谢产

28、物 天然药物 反义技术 采用免疫抑制剂进行的免疫治疗化 学 合 成 药 物 ： 如激素和某些抗肿瘤药物糖皮质激素，硫唑嘌呤、 环磷酰胺、氨基喋呤等真 菌 代 谢 产 物 ： 如环孢素、FK-506等传 统 中 药 ： 如雷公藤、汉防己、川芎 免疫抑制剂主要用于抗器官移植排斥反应及自身免疫性疾病。 （ 三 ） 特 异 性 免 疫 治 疗 和 非 特 异 性 免 疫 治 疗 1 特 异 性 免 疫 治 疗（ 1） 主 动 特 异 性 免 疫 治 疗 原 理 ： 利 用 Ag诱 导 机 体 对 该 特 定 Ag的 刺 激 产 生 特 异 性 免 疫 应 答 或 免 疫 耐 受 ， 达 到 治 疗 的

29、目 的 。 特 点 ： 见 效 慢 、 维 持 时 间 长 。（ 2） 被 动 特 异 性 免 疫 治 疗 原 理 ： 直 接 向 机 体 输 入 特 异 性 免 疫 应 答 产 物 ， 使 机 体 立 即 获 得 针 对 某 一 抗 原 的 应 答 或 耐受 。 特 点 ： 见 效 快 、 维 持 时 间 短 。 一、抗体为基础的免疫治疗 tumorprodrug drug toxinradioisotope Enzyme单抗治疗图 目前有数百种抗肿瘤特异性MAb 进入临床试验。尤其在抗血癌领域MAb取得了很大成功。由于完整的Ab分子 不易渗透进实体瘤、透过血脑屏障，也不能口服，限制了其应用。 如何解决这个问题？ 3.小分子抗体酶解法：量？纯度？ （三）疗法 将肿瘤抗原、抗原多肽、肿瘤提取物载荷于抗原提呈细胞； 免疫肿瘤患者； 激活抗肿瘤免疫反应。 （二）免疫抑制剂 抗-CD3单抗、抗-CD25单抗 激素制剂 化学合成药 真菌代谢产物 天然药物 反义技术 采用免疫抑制剂进行的免疫治疗化 学 合 成 药 物 ： 如激素和某些抗肿瘤药物糖皮质激素，硫唑嘌呤、 环磷酰胺、氨基喋呤等真 菌 代 谢 产 物 ： 如环孢素、FK-506等传 统 中 药 ： 如雷公藤、汉防己、川芎 免疫抑制剂主要用于抗器官移植排斥反应及自身免疫性疾病。