内毒素释放与抗生素

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1、 主 要 内 容 ： 内 毒 素 的 结 构 、 生 物 学 特 点 及 其 致 病 机 制 抗 生 素 诱 导 内 毒 素 释 放 的 作 用1.内 毒 素 血 症 及 其 与 内 毒 素 有 关 疾 病 的 诊 断 和 治 疗 是 革 兰 氏 阴 性 菌 细 胞 外 膜 上 的 类 脂 多 糖成 分 （ lipopolysacchaide, LPS) ， 是 革 兰 氏 阴 性菌 的 主 要 抗 原 性 及 致 病 成 分 。 细 胞 转 导 通路 的 活 化 炎 症 因 子的 泛 滥LPS导 致 炎 症 介 质 泛 滥 的 机 制 TOLL信 号 通 路 LBP: 内 毒 素 结 合 蛋

2、 白TLR4: Toll样 受 体 4GPI: 磷 酸 肌 醇 锚 定 蛋 白MyD88:胞 浆 内 接 头 蛋 白MAPK： 丝 裂 原 激 活 蛋白 激 酶 SREAP-1CRENFB:介 导 多 种 细 胞 外 信 号 对基 因 转 录 的 调 节 因 子 内 毒 素 （ LPS） 在 严 重 感 染 中 的 作 用 全 身 炎 性 反 应 综 合 症 （ SIRS） LPS释 放脓 毒 血 症 （ SEPSIS）多 器 官 功 能 障 碍 综 合 症 （ MODS）革 兰 氏 阴 性 菌 感 染抗 生 素 2. 抗 生 素 诱 导 内 毒 素 释 放 的 作 用 内 毒 素 的 释 放

3、 与 抗 生 素 的 作 用 位 点 密 切 相 关 内 毒 素 的 释 放 与 抗 生 素 的 种 类 与 浓 度 内 毒 素 的 释 放 与 细 菌 的 种 类 内 毒 素 的 释 放 与 抗 生 素 的 给 药 方 式 内 毒 素 的 释 放 与 抗 生 素 的 作 用 位 点 密 切 相 关 抗 生 素 诱 导 的 内 毒 素 的 释 放 青 霉 素 对 大 肠 杆 菌 的 作 用 内 酰 胺 类抗 生 素 青 霉 素 结合 蛋 白（ PBPs）细 胞 壁 肽 聚 糖 合 成 障 碍 大 肠 杆 菌 的 形 态 与 PBPs的 关 系 1A 1B 2 3 4 5 6ImipenemMe

4、ropenem大 肠 杆 菌 活 性 铜 绿 假 单 胞 菌 活 性 内毒素 (EU/ml) 10007505002500 5x MIC MEROCEF对照IPM0 4 8 10007505002500 50 x MIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 病 情 越 重内 毒 素 及 有 关细 胞 因 子 水 平 越 高 APACHE评 分 反 应 病情 危 重 程 度 内 毒 素 的 释 放 与 抗 生 素 的 种 类 与

5、 浓 度 抗 生 素 诱 导 的 内 毒 素 的 释 放 内 毒 素 的 释 放 潜 能 和 速 率 不 同 与 抗 生 素 的 作 用 方 式 是 否 保 持 细 胞 壁 的 完 整 有 关 。内 毒 素 的 释 放 量 ：头 孢 曲 松 头 孢 他 啶 /环 丙 沙 星 亚 胺 培 南 阿 米 卡 星内 毒 素 的 释 放 速 率 ： 亚 胺 培 南 头 孢 他 啶 /环 丙 沙 星 阿 米 卡 星 头 孢 曲 松吴 朝 晖 等 。 中 国 抗 生 素 杂 志 ， 1999； 24(3)： 192 FIG. 1. Numbers of viable bacteria (A and B) a

6、nd amount of 3H-labelled LPS (C and D) released from S. typhi Ty 21A incubated for 2 h (A and C) and 6 h (B and D) with ceftazidime( , ) or imipenem ( , ) at different concentrations Petra van Langevelde, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 1998, p. 739-743, Vol. 42, No. 4亚 胺 培 南 和 头

7、 孢 他 啶 诱 导 伤 寒 沙 门 氏 杆 菌 内 毒 素 的 释 放 2小 时 6小 时 M Trautmann, J. Antimicrob. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169. 抗 生 素 对 大 肠 埃 希 杆 菌 内 毒 素 诱 导 释 放 作 用 ： 亚 胺 培 南 与 其 他 抗 生 素 的 对 比 研 究 2xMIC 头 孢 他 啶 亚 胺 培 南 美 罗 培 南 环 丙 沙 星 妥 布 霉 素50 xMIC 头 孢 他 啶 环 丙 沙 星 美 罗 培 南 亚 胺 培 南 妥 布 霉 素 M Trautmann, J. Antimicro

8、b. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169. 抗 生 素 对 大 肠 埃 希 杆 菌 形 态 的 改 变 （ 50MIC）对 照 组 亚 胺 培 南 头 孢 他 啶 环 丙 沙 星 联 合 使 用 抗 生 素 能 减 少 LPS的 产 生 和 释 放 。 在 大 肠 埃 希 氏 菌 的 培 养 液 中 加 入 头 孢 呋 辛 , 头 孢 呋 辛在 杀 菌 、 溶 菌 的 同 时 引 起 培 养 上 清 液 中 内 毒 素 浓 度 增 加118倍 , 而 妥 布 霉 素 与 头 孢 呋 辛 联 用 仅 引 起 内 毒 素 少 量 、缓 慢 释 放 , 最 终 浓

9、 度 只 升 高 15 倍 。 亚 胺 培 南 与 妥 布 霉 素 联 用 时 伴 有 内 毒 素 早 期 快 速 、小 量 释 放 , 培 养 1h 上 清 液 中 内 毒 素 含 量 增 加 1. 8 倍 。 氨 苄 西 林 、 头 孢 噻 肟 分 别 与 阿 米 卡 星 联 用 后 , 对 临 床分 离 的 流 感 嗜 血 菌 (血 清 型 B) 抗 菌 能 力 均 增 强 , 在 细 菌 破坏 溶 解 的 同 时 不 伴 有 内 毒 素 释 放 量 的 增 加 。 内 毒 素 的 释 放 与 细 菌 的 种 类 对 大 肠 杆 菌 和 肺 炎 杆 菌 ， 头 孢 他 定 与 氨 曲 南

10、 、氯 霉 素 诱 导 内 毒 素 释 放 的 能 力 大 大 超 过 亚 胺 培 南 ； 而 对 绿 脓 杆 菌 ， 头 孢 他 定 与 亚 胺 培 南 诱 导 内 毒素 释 放 的 能 力 则 几 乎 相 等 。 同 种 抗 生 素 治 疗 不 同 种 细 菌 感 染 的 体 内 研 究 显示 ： 尽 管 使 用 的 抗 生 素 相 同 ， 但 不 同 细 菌 释 放 内 毒素 的 能 力 是 完 全 不 同 的 。 内 毒 素 的 释 放 与 抗 生 素 的 给 药 方 式 采 用 每 0 5h换 一 次 培 养 液 的 方 法 ， 研究 抗 生 素 诱 导 细 菌 释 放 内 毒 素

11、的 能 力 时 发 现 ，间 断 给 药 组 比 持 续 给 药 组 内 毒 素 浓 度 高 出 50 。 诊 断 1. 抗 内 毒 素 治 疗 2. 抗 炎 症 因 子 的 治 疗 TNF-a、 IL-1的 抗 体 及 其 受 体 的 拮 抗 剂 等 。3. 血 浆 净 化 技 术 的 应 用 白 蛋 白 与 脂 多 糖 和 高 亲 和 性 ， 拮 抗 和 吸 附 内 毒素 与 血 浆 净 化 技 术 相 结 合 。 4. 抗 生 素 的 正 确 合 理 使 用 选 择 建 议 在 选 择 抗 生 素 时 ， 应 考 虑 抗 生 素 的 作 用 模 式 和 诱 导 脓毒 症 休 克 的 潜

12、在 可 能 性 。 在 数 种 抗 生 素 可 能 具 有 相同 抗 菌 活 性 的 情 况 下 ， 应 选 择 较 少 内 毒 素 释 放 的 药 物 。 2. 如 果 已 选 择 诱 导 细 丝 样 细 菌 形 成 的 内 酰 胺 类 抗 生素 ， 对 剂 量 的 选 择 应 慎 重 。3. 病 人 本 身 状 况 对 药 物 的 选 择 非 常 重 要 。 除 考 虑 抗 菌 药物 对 病 人 的 影 响 外 ,还 应 考 虑 病 人 的 免 疫 功 能 及 对 内毒 素 的 代 谢 能 力 。4. 适 时 足 量 的 使 用 亚 胺 培 南 是 治 疗 革 兰 阴 性 杆 菌 感 染 的有 力 措 施 。