临床药理学第十二章 时间药理学与合理用药

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1、第十二章第十二章第十二章第十二章 时间药理学与时间药理学与时间药理学与时间药理学与临床合理用药临床合理用药临床合理用药临床合理用药Chronopharmacology and national Chronopharmacology and national use of drug use of drug 临床药理学领域的发展多以临床药动学临床药理学领域的发展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点：下观点：药物的动态恒定药物的动态恒定 机体的反应性恒定机体的反应性恒定但是药物动态和机体对药物的反应性往但是药物动态和机体对药物的反应性往往受机体节律

2、性影响。往受机体节律性影响。时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是生物周期性生物周期性(bioperiodicity)，或或生物节律（生物节律（biorhythm)。生物节律（生物节律（biorhythm)生物周期性生物周期性(bioperiodicity)日周期日周期(近日节律性近日节律性;昼夜节律昼夜节律circadian rhythm)年周期年周期(近年节律性近年节律性 circannual rhythm)药物动态和机体对药物反应受机体节律药物动态和机体对药物反应受机体节

3、律性性(生物钟生物钟)影响，按昼夜节律设计药物影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应治疗方案，可提高疗效，减少不良反应一、机体节律性对药动学的影响一、机体节律性对药动学的影响（一）机体节律性对药物吸收的影响（一）机体节律性对药物吸收的影响 早晚po,iv茶碱100mg的差异9:0021:00poivpoivTmax 短相同长相同Cmax 高相同低相同AUC相同相同相同相同（二）机体昼夜节律对药物分布的影响（二）机体昼夜节律对药物分布的影响血浆中蛋白的昼夜节律性血浆中蛋白的昼夜节律性健康人一次口服地西泮（安定）健康人一次口服地西泮（安定）Cmax高高Tmax短（短（9:00与

4、与21:00比比)；T1/2及及AUC0-不变不变绝食绝食po：结果相同：结果相同绝食绝食iv：结果基本相同：结果基本相同测定蛋白结合率测定蛋白结合率结果：早晨用安定的结果：早晨用安定的CNS镇静作用强镇静作用强 （三）机体节律性对药物代谢的影响（三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性药酶的昼夜节律性po环己巴比妥环己巴比妥(依维本依维本)明期明期睡眠最长睡眠最长(酶活性酶活性最低最低);暗期暗期(酶活性最高酶活性最高)最短最短持续静脉注射持续静脉注射5Fu（白消安），血药浓度表（白消安），血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜

5、节律性有关。昼夜节律性有关。（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响尿尿pH的昼夜节律：的昼夜节律：庆大霉素庆大霉素99尿排泄，尿排泄，0时给药时给药CL低，低，T1/2长，长，AUC0-大大 （五）机体节律对反复给药药物动态影响（五）机体节律对反复给药药物动态影响 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性提高药物治疗的有效性和安全性 如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等二二、机体节律对药效学的影响、机体节律对药效学的影响*晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强：晚间服降血脂药

6、降低血清胆固醇作用强：LDL摄取、胆固醇夜间合成增加摄取、胆固醇夜间合成增加例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶还原酶（HNGCoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏强肝脏LDL受体活性，促进受体活性，促进LDL胆固醇代谢，胆固醇代谢，使血清使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。低。支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂 如如20:00 po 800mg比比370mgBid效果

7、更明显效果更明显支气管哮喘患者支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。到黎明保持在一定水平。三、药物毒性的昼夜节律三、药物毒性的昼夜节律茶碱对小鼠毒性：茶碱对小鼠毒性：1216:00最大最大Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大晨时最大普萘洛尔小鼠普萘洛尔小鼠ip LD50在在11:00的数值与文的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。献一致，偏离此时间用药

8、，毒性增大。用药时间与用药时间与LD50四、时间药理学的实际应用四、时间药理学的实际应用（一）心血管药物（一）心血管药物（二）糖皮质激素和胰岛素（二）糖皮质激素和胰岛素1.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素早晨早晨78时时(血激素自然峰值血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少（与皮质激素释放影响少（与34次次/日用药比）日用药比）长期长期34次次d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。制状态。粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反应不明显应不明显肾上腺皮质功能亢进，无氢化可

9、的松、肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长和生长激素的昼夜节律激素的昼夜节律2.胰岛素胰岛素糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律非糖尿病人无此节律)胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大作用强度较胰岛素早晨所增强者更大用胰岛素用胰岛素“控制住控制住”血糖后血糖后45d昼夜节律恢复正常。昼夜节律恢复正常。以以“节律正常节律正常”(euchronism)作为作为“控制住控制住”的指标。的指标。（三）抗肿瘤药物（三）抗肿瘤药物不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性间敏感性5FU 1g/m2/d,9AM 5PM静脉泵恒速滴注静脉泵恒速滴注5FU 1g/m2/d,9AM 5PM静脉泵恒速滴注静脉泵恒速滴注