化疗毒性消化道.ppt

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1、恶性肿瘤内科治疗及相关毒性处理 肿瘤内科治疗的手段细胞毒药物治疗化疗 根治性化疗、姑息化疗； 辅助化疗、新辅助化疗； 全身（系统）化疗、局部化疗分子靶向治疗内分泌治疗生物治疗中医中药治疗最佳支持治疗 肿瘤内科治疗主要适应症血液淋巴系统肿瘤生殖系统儿童肿瘤乳腺癌大肠癌胃癌胰腺癌肺癌食道癌妇科肿瘤鼻咽癌前列腺癌其他 细胞毒药物的毒性防治 M期 ： 有 丝 分 裂细 胞 生 命 周 期 化疗药物的分类细胞周期非特异性药物： 抗肿瘤抗生素蒽环类（阿霉素、表阿霉素） 丝裂霉素 博来霉素 烷化剂环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥 亚硝脲类Me-CCNU 、BCNU 杂类铂类、氮烯米胺 化疗药物的分类细胞周期特异性

2、药物 M期：长春花碱类、喜树碱类、鬼臼毒素 S期： 吉西他宾、5-Fu、MTX G1期：左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质激素 G2期：博莱霉素 细胞毒药物治疗常见副作用口腔粘膜炎恶心呕吐腹泻肝功能损害膀胱炎不育 肌痛神经病变脱发肺纤维化心脏毒性局部肾功能损害骨髓抑制静脉炎手足综合症 AIM OF COMBINATION THERAPY Different mechanisms of action Compatible side effects Different mechanisms of resistance 恶性肿瘤化疗的策略单药有效（10以上）或能增效联合用药（23药）联合不同作用机制、不同作

3、用靶点的药物药物之间无交叉耐药联合方案药物毒性作用靶器官不同合适的剂量，个体化用药根据药物的作用机制和药理特点确定使用顺序用药后严密观察适当的预防措施正确处理 消化道毒性 呕吐分级4级：呕吐频繁需静脉营养或出现脱水3级：24h发作呕吐6次以上或需静脉补液2级：24小时发作呕吐26次1级：24小时发作呕吐1次 CINV发生解剖学及病理生理机制小 脑GABA， CB前 庭 系 统孤 束 核5-HT3,D2,M,H1,NK1,CB 边 缘 系 统 ,高 层 中 枢GABA， CB 胃 ， 小 肠H+,M,D2,H1,5-HT3,CB,CB2,NK1血 液（ 细 胞 毒 药 物 、 阿 片 类 ） 内

4、 脏 刺 激（ 细 胞 毒 药 物 放 疗 阿 片 类 ） 感 觉（ 视 觉 、 疼 痛 、 嗅 觉 ） 焦 虑 、 记 忆 、预 期 、 恐 惧 CINV相关神经递质及受体 *Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grlot L Drugs 2000;60:533546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060. Serotonin Acetyl

5、cholineHistamineEndorphinsDopamineSubstance PGABA* EmeticReflex 预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute 迟发性呕吐 Delayed化 疗 24 hours l突破性呕吐l难治性呕吐具 有 中 高 度 催 吐 反 应 的 化 疗 引 起的 恶 心 呕 吐 反 应 至 少 持 续 3天CINV类 型 CINV主要药物的发展历史 1960s 1970s 1980s 1990s 2000sPhenothiazines:第一个被证实有效的药物证实高剂量胃复安增加疗效证实联合糖皮质激素疗效更佳第一个5HT 3RA的临床研究1st

6、 5HT3RAs开始广泛应用于临床 2nd 5HT3RA批准应用于临床NK 1受体拮抗剂批准应用于临床 止吐药物分类 5-羟色胺拮抗剂：第一代、第二代 NK 1 R拮抗剂：口服、静脉多巴胺拮抗剂吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类(氟哌啶醇)甲氧氯普胺 止吐药物分类皮质激素苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用 草药：姜、薄荷 皮质激素的止吐作用机制不详中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃肠道5-HT3受体的功能 5-HT3RA的作

7、用机制迷走神经化 疗 常用5-HT3R拮抗剂的药代学第一代 第二代名称 昂丹司琼多拉司琼托烷司琼格拉司琼雷莫司琼帕洛诺司琼消除半衰期3-4h7.3h8h9h6h40h与5-HT3R亲和力pKi（-Ki） 8.397.6/8.91/10.45主要代谢途径CYP3A4CYP2D6CYP2D6CYP3ACYP2D6 CINV治疗策略的发展Monotherapy( a 5-HT3 RA) Dual Therapy(plus dexamethasone) Triple Therapy(plus dexamethasone and a NK1receptor antagonist) more CINV治疗

8、策略的发展Monotherapy( a 5-HT3 RA) Dual Therapy(plus dexamethasone) Triple Therapy(plus dexamethasone and a NK1 receptor antagonist) more CINV治疗策略的发展Monotherapy( a 5-HT3 RA) Dual Therapy(plus dexamethasone) Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist) more CINV治疗策略的发展Monotherapy( a 5-HT

9、3 RA) Dual Therapy(plus dexamethasone) Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist) more 呕吐控制的原则目标：预防恶心呕吐的发生中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需要采取措施使患者度过整个危险期口服和静脉给予止吐药物疗效相当放化疗前用药考虑止吐药的毒性选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体验、患者的因素关 键 词 ： 预 防 ， 全 程 控 制 ， 个 体 化 CINV处理步骤评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估预防方案选择解救

10、措施 肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症尿毒症其他伴随治疗，如阿片类化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫精神生理学的因素，如焦虑 化疗药物致吐风险高度致吐风险：呕吐发生率90% 化疗药物致吐风险中度致吐风险：呕吐发生率30% 90% 化疗药物致吐风险低度致吐风险：呕吐发生率30% 高度致吐风险化疗的药物预防5-HT3 R拮 抗 剂NK1受 体拮 抗 剂地 塞米 松劳 拉西 泮 125mg po115mg iv0.25/3/100/5/8-24mg12mg 0.5-2mgq4-6h 80mg po 80mg po12mg 12

11、mg 12mg 0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h d1 d2 d3 d4+/-H2 受 体 拮 抗 剂 或 质 子 泵 抑 制 剂 中度致吐风险化疗的药物预防5-HT3 R拮 抗 剂NK1受 体拮 抗 剂地 塞米 松 劳 拉西 泮 125mg po115mg iv8-24/3/100/5/0.25mg12mg0.5-2mgq4-6h 80mg po 80mg po12mg 12mg0.5-2mgq4-6h0.5-2mgq4-6h d1 d2 d3 +/-H2 受 体 拮 抗 剂 或 质 子 泵 抑 制 剂 地塞米松 12 mg /日或丙氯拉嗪10 mg

12、q4-6 h或甲氧氯普胺20-40 mg PO q4-6h/1-2 mg/kg IV q3-4h苯海拉明25-50 mg q4-6 h劳拉西泮0.5-2 mg q4-6 h低度致吐风险化疗的药物预防 总原则是给予不同类型止吐药非口服给药多种药物联合（作用不同途径）按时给药足量补液，及时纠正电解质失衡化疗相关性呕吐的解救治疗 化疗相关性呕吐的解救治疗丙氯拉嗪：25m g q12h/10m g q4-6h甲氧氯普胺苯海拉明：10-40m gq4-6h劳拉西泮 5-HT3RA 氟哌啶醇：1-2m g q4-6h屈大麻酚/大麻隆: 5-10m g q3-6h奥氮平:2.5-5m g bid异丙嗪:12

13、.5-25m g q6h地塞米松 12m g 恶心呕吐的非药物治疗饮食精神放松疗法衣物宽松口腔清洁避免触发新鲜空气 口腔粘膜炎分级1级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛2级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽4级：严重溃疡需静脉营养或鼻饲3级：痛性溃疡或红斑，需静脉补液级：无痛性溃疡或红斑，或仅轻痛级：痛性溃疡或红斑，但可进食或吞咽级：严重溃疡需静脉营养或鼻饲级：痛性溃疡或红斑，需静脉补液 口腔粘膜炎化疗药物直接作用于口腔粘膜所致v表现为粘膜的剥脱与溃疡形成v发生于化疗后27天，23周恢复v主要药物有：氟尿嘧啶类、氨甲喋呤、阿糖胞苷v与使用方法和剂量相关 口腔粘膜炎间接所致：继发于骨髓抑制v口腔粘膜感染

14、（继发于白细胞减少）v口腔粘膜出血（继发于血小板降低）v约于化疗后1014天出现（骨髓抑制的最低点）v骨髓功能恢复时好转 口腔粘膜炎的危险因素化疗药物的种类化疗药物的用法化疗方案的组成白血病或骨髓移植合并或既往放疗 DPD（二氢嘧啶酶）缺乏 口腔粘膜炎的预防化疗药物剂量和用法的选择化疗前口腔粘膜检查严格的口腔卫生早期预防：化疗时含漱冰水？ 口腔粘膜炎的治疗给予富营养的浓流避免使用较硬的牙刷给予苏打水冲洗避免乙醇、酸性、辛辣等刺激性食物或饮料，避免过热或过冷食物漱口（CCI漱口液） 口腔粘膜炎的治疗硫糖铝混悬液口服或静脉使用抗菌素、抗真菌药、抗病毒药使用止痛药物促进粘膜上皮细胞生长：谷胺酰胺、表

15、皮细胞生长因子（金因肽喷剂）中药：锡类散化疗药物解毒剂：MTX用CF解救下一疗程降低剂量 便秘分级4级：出现肠梗阻3级：大便困难需要通便或灌肠2级：大便困难需要使用缓泻剂1级：大便干燥需要使用软化剂 导致便秘的化疗相关药物细胞毒药物 长春碱类等止吐药：5-HT3拮抗剂 阿片类止痛剂 便秘的治疗番泻叶麻仁丸石蜡油便塞停（比沙可定）乳果糖溶液增加活动多饮水多食水果（香蕉、苹果等）灌肠药物治疗非药物治疗 4级：出现血液动力学改变需监护治疗2级：较治疗前大便次数增加46次/日3级：大便次数增加7次/日以上，或失禁，或需静脉补液支持1级：较治疗大便增加次数小于4次/日化疗相关腹泻的分级 腹泻发生的风险化

16、疗药物的种类：依立替康、氟尿嘧啶类、紫杉类、分子靶向药物用法：静脉推注、静脉持续滴注、口服，用药顺序，剂量及组合肝脏解毒酶的基因多态性患者一般状况，肝脏功能（黄疸）既往腹泻病史及盆腔放疗病史白细胞计数 化 疗 相 关 性 腹 泻 的 评 估 与 处 理Step 1： 评 估 腹 泻 开 始 时 间 及 腹 泻 间 歇 大 便 数 量 及 性 状 （ 是 否 水 样 便 、 血 便 、 夜 间 便 ） 明 确 病 人 是 否 伴 随 发 热 、 腹 痛 、 虚 弱 （ 排 除 感 染、 肠 梗 阻 、 脱 水 ） 白 细 胞 下 降 等 危 险 因 素 用 药 情 况 明 确 腹 泻 的 原 因

17、 饮 食 情 况 明 确 有 无 加 重 腹 泻 的 因 素 化 疗 相 关 性 腹 泻 的 评 估 与 处 理Step 2:处 理 1-2级 腹 泻 无 伴 随 症 状 /危 险 因 素 ： *停 止 所 有 含 乳 糖 、 乙 醇 及 高 渗 性 食 物 *8-10大 杯 清 水 /日 *少 食 多 餐 易 消 化 吸 收 食 物 ， 如 谷 类 、 水 果 等 *嘱 患 者 记 录 大 便 数 量 及 随 时 报 告 症 状 ， 如 发 热、 直 立 性 虚 弱 等 *药 物 处 理 ： 易 蒙 停 4mg， 随 后 2mg/4h或 每 次 不成 形 大 便 后 1-2级 腹 泻 +伴

18、随 症 状 /危 险 因 素 ： 同 3-4级 腹 泻 化 疗 相 关 性 腹 泻 的 评 估 与 处 理Step3： 1-2级 腹 泻 12-24小 时 后 再 评 价 继 续 饮 食 控 制 ，渐 增 加 固 体 食 物 最 后 一 次 大 便 后 12小 时 停 易 蒙 停 如 为 放 疗 性 腹 泻 ，继 续 服 用 易 蒙 停腹泻缓解2级 腹 泻 停 止 抗 肿 瘤 治 疗 直 至 症 状 消 失 ， 且 下 周 期 治 疗 应 降 低 剂 量腹泻未缓解 易 蒙 停 2mg/2h服 用 抗 生 素 （ 放疗 所 致 不 推 荐 ）出 现 危 险 因 素 /3-4级 腹 泻 按 3-4

19、级 处 理 化 疗 相 关 性 腹 泻 的 评 估 与 处 理Step4： 1-2级 腹 泻 24-48小 时 后 再 评 价 血、便常规，电解质，大便培养，腹部检查 补 充 水 、 电 解 质 二 线 治 疗 ： 奥 曲 肽 100-150ug/ 500ug ，tid 或 其 他 如 阿 片 类 药 物腹泻未缓解 出 现 危 险 因 素 /3-4级 腹 泻 按 3-4级 处 理 化 疗 相 关 性 腹 泻 的 评 估 与 处 理住 院 治 疗奥 曲 肽 100-150ug tid或 IV 25-50ug/h如 脱 水 严 重 增 加 至 500ug tid静 脉 补 液 及 使 用 抗 生 素血 、 大 便 常 规 ， 大 便 培 养 电 解 质停 止 治 疗 至 所 有 症 状 消 失 ， 且 下 周 期 治 疗 剂 量 降 低 /停 止3或4级腹泻