血液净化技术应用

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1、血 液 净 化 技 术 blood purification在 临 床 上 的 应 用 ! 定 义 或 概 念o 通 过 体 外 技 术 清 除 或 补 充 体 内( 血 液 内 ) 的 某 些 物 质 。 哪 些 技 术 ?o 弥 散 : 浓 度 梯 度o 对 流 : 压 力o 超 滤 : 压 力o 吸 附 : 膜 功 能 哪 些 类 型 ?o 血 透o 血 滤o 透 析 滤 过o 血 浆 置 换o 血 液 灌 流o 全 血 /血 浆 吸 附o 生 物 性o 腹 透 根 据 治 疗 时 间 : 间 隙 性 持 续 性 基 本 组 成o 机 器 设 备 ( 包 括 水 处 理 )o 耗 材 :

2、 专 用 、 通 用o 血 管 通 路o 其 它 : NS、 肝 素 等 临 床 应 用o肾 脏 领 域o肾 外 领 域存 在 交 叉 肾 脏 领 域o 各 种 原 因 致 肾 功 能 衰 竭 :急 慢 性o 各 种 并 发 症 : 水 、 电 解质 紊 乱 血 管 通 路 的 含 义指 血 液 从 身 体 引 出 , 再 返 回 体 内 的 出 入 道 , 是 所 有 可 以作 为 体 外 血 液 循 环 通 路 的 总 称 , 也 是 血 液 透 析 维 持 生 命的 ESRD患 者 的 生 命 线 。基 本 要 求 :血 流 量 充 分 ; 皮 下 动 静 脉 吻 合 要 有 较 长 的

3、 穿 刺 部 位 ;安 全 可 靠 、 及 时 和 迅 速 ; 手 术 难 度 尽 可 能 简 单 、 成 功 率 高尽 可 能 不 浪 费 血 管 ; 不 限 制 病 人 活 动 ; 血 管 通 路 的 几 个 里 程 碑o Scribner 动 -静 脉 外 瘘 1960o Cimino-Brescia动 -静 脉 内 瘘 1966o PTFE血 管 移 植 1973o 双 腔 套 管 的 插 管 1980 o 带 套 的 中 央 静 脉 插 管 1990 血 管 通 路 的 分 类o 永 久 性o 临 时 性 CRRT ARF的 预 后 已 有 所 改 观 。 但 直 至 晚 近 其 病

4、 死 率仍 在 30 70 , 无 并 发 症 的 ARF病 死 率 仅 为 3, 而 MODS者 则 预 后 极 为 凶 险 , 传 统 的 间 歇 性 血液 透 析 (IHD)技 术 并 未 能 缩 短 ARF的 病 程 , 以 及 降低 病 死 率 。 1977年 首 次 提 出 了 连 续 性 动 静 脉 血 液滤 过 (CAVH), 并 应 用 于 临 床 , 可 以 治 疗 重 症 ARF而 不 需 特 殊 设 备 。 1983年 后 CAVH广 泛 应 用 于 重 症ARF的 治 疗 。 经 过 近 20多 年 的 临 床 实 践 , CAVH已派 生 出 一 系 列 治 疗 方

5、 式 。 连续性肾脏替代疗法o持续的血液净化o缓慢的血液净化o尽可能地模仿肾脏功能 CRRT与IHD的比较 CRRT IHD 物质清除 缓慢、连续、随时 间断、高效 血容量 变化小 变化大 酸碱平衡 缓慢纠正 快速纠正 代谢控制 良好 间断性 内环境 影响小 影响大 营养支持 可行 不可行 CRRT与IHD的比较 CRRT IHD血管通路 A-V、V-V 同CRRT血流量 低 高滤器 粗、短 长、大透析液 低流量 高流量置换液 低流量 高流量时间 长 短液体平衡 精度高 精度低 CRRT 的 临 床 应 用o 急 性 肾 衰 ( ARF) 伴 心 血 管 衰 竭o ARF伴 脑 水 肿o AR

6、F伴 高 分 解 代 谢o 系 统 性 炎 症 反 应 综 合 症 ( SIRS)o ARDSo 挤 压 综 合 症o 急 性 坏 死 性 胰 腺 炎 o 肝 性 脑 病o 药 物 中 毒 CRRT方 式连 续 性 ( 动 ) 静 脉 -静 脉 血 液 滤 过 (CAVH / CVVH );连 续 性 动 ( 静 ) -静 脉 血 液 透 析 (CAVHD / CVVHD) 连 续 性 动 ( 静 ) -静 脉 血 液 透 析 滤 过 (CAVHDF/CVVHDF)缓 慢 连 续 性 超 滤 (slow continuous ultrafiltration, SCUF);连 续 性 高 流 量

7、 透 析 (continuous high flux dialysis, CHFD);高 容 量 血 液 滤 过 (high volume hemofiltration, HVHF); CRRT方 式 (续 )连 续 性 血 浆 滤 过 吸 附(continuous plasma filtration absorption, CPFA) 生 物 人 工 肾 小 管 -RAD( renal tubule assist device)体 外 人 工 肝 ELAD( extracorporeal liver assist device) ( 六 ) 日 间 CRRT 或 “ 间 歇 性 CRRT”

8、日 间 CRRT主 要 在 日 间 进 行 , 各 种 药 物 及 营 养 液 也主 要 集 中 在 日 间 输 入 , 在 日 间 清 除 过 多 水 分 , 使 患 者 在夜 间 可 获 得 足 够 的 休 息 , 并 减 少 人 力 消 耗 , 更 重 要 的 是, 日 间 CRRT使 滤 器 和 管 路 可 以 同 普 通 透 析 器 一 样 重 复使 用 , 减 少 滤 器 凝 血 , 通 过 清 除 膜 上 蛋 白 层 和 吸 附 物 ,增 加 吸 附 和 对 流 清 除 溶 质 的 效 能 , 延 长 使 用 时 间 , 减 少费 用 , 特 别 适 合 我 国 国 情 。 高

9、分 解 代 谢 患 者 可 以 增 大 置 换 液 量 和 超 滤 量 , 如 仍 不能 较 好 地 控 制 氮 质 血 症 , 则 必 需 24h不 间 断 进 行 。 四 、 抗 凝 剂 的 应 用1、 普 通 肝 素2、 低 分 子 肝 素3、 前 列 腺 素4、 枸 橼 酸 钠5、 体 外 肝 素 化6、 无 肝 素 法7、 其 他 五 、 置 换 液 使 用( 一 ) 置 换 液 配 方1、 林 格 乳 酸 盐 溶 液 该 溶 液 含 钠 135 mmoL L, 乳 酸盐 25 mmol L, 钙 1 5 3 mmol L, 并 可 根 据 需 要 ,另 外 补 充 钙 、 镁 和

10、钾 离 子 。2、 Kaolan配 方 第 一 组 为 等 渗 盐 水 1000ml+10 氯 化钙 20ml; 第 二 组 为 0 45 盐 水 1000ml+NaHC03 50mmol, 交 替 输 入 。 3、 Port配 方 第 一 组 为 等 渗 盐 水 1000ml+10 氯 化 钙lOml; 第 二 组 为 等 渗 盐 水 1000ml+50 硫 酸 镁 1 6ml; 第 三 组 为 等 渗 盐 水 1000ml; 第 四 组 为 5 葡 萄 糖1000ml+NaHC03150mmol, 此 配 方 含 钠 量 较 高 , 是 考虑 到 全 静 脉 营 养 液 中 钠 离 子 含

11、 量 偏 低 的 缘 故 。 必 要 时可 将 1000ml等 渗 盐 水 换 成 0 45 盐 水 , 钠 可 降 低 19 mmol L。 4、 机 器 联 机 生 产 置 换 液 : 如 Gambro-200,100;Fresenius 4008E等 。 置 换 液 使 用 置 换 液 使 用( 二 ) 置 换 液 补 充 置 换 液 的 电 解 质 原 则 上 应 接 近 人 体 细 胞 外 液成 分 , 根 据 需 要 调 节 钠 和 碱 基 成 分 。 碱 基 常 用 乳酸 盐 和 醋 酸 盐 , 但 MODS及 败 血 症 伴 乳 酸 酸 中 毒或 合 并 肝 功 能 障 碍 者

12、 显 然 不 宜 用 乳 酸 盐 。 大 量 输入 醋 酸 盐 也 会 引 起 血 流 动 力 学 不 稳 定 。 因 此 , 近年 来 大 多 数 作 者 推 荐 用 碳 酸 氢 盐 作 缓 冲 剂 。 补 充 量 取 决 于 病 人 情 况 和 方 式 。 六 、 病 人 护 理 与 观 察1、 生 命 体 征 ;2、 出 血 情 况 ;3、 管 路 凝 血 情 况 ;4、 超 滤 量 和 透 析 量 的 观 察 记 录 ;5、 透 析 器 或 血 滤 器 的 更 换 。 人 工 肝 支 持 系 统 的 应 用 指 征o 暴 发 性 、 可 逆 性 肝 功 能 衰 竭 ;o 肝 移 植 前

13、 的 过 渡 时 期 ;o 肝 移 植 术 后 肝 功 能 衰 竭 的 治 疗 ;o 血 型 不 合 移 植 术 前 /后 凝 集 素 抗 体 去 除 ;o 术 前 /后 去 除 抗 供 体 抗 体 ; 人 工 肝 支 持 系 统 的 种 类o 非 生 物 型 人 工 肝 脏 : 血 液 透 析 , 血 液 滤 过 , 血 液 透 析 滤 过 , 连 续性 肾 脏 替 代 疗 法 , 血 浆 置 换 , 血 液 灌 流 , 血浆 灌 流 , 联 合 滤 过 -吸 附 系 统 , 白 蛋 白 透 析 等 ;o 生 物 型 人 工 肝 脏 : 体 外 肝 脏 灌 流 , 混 合 性 人 工 肝 ,

14、 包 裹 肝 细 胞体 内 输 注 等 ; 非 生 物 型 人 工 肝 脏o 应 用 弥 散 、 对 流 、 吸 附 等 机 制 清 除 毒 素 ;o 单 一 应 用 效 果 往 往 不 佳 , 现 常 采 用 基 于 CRRT的 联 合 技 术 , 如 : CVVH 血 浆 置 换 , CRRT血 液 灌 流 ;o 患 者 生 存 率 很 少 超 过 20 ;o 联 合 滤 过 -吸 附 系 统 可 能 有 较 好 的 前 景 , 如 :FPSA, MARS, MDS, 等 ; 生 物 型 人 工 肝 脏o 除 具 有 解 毒 作 用 外 , 尚 有 替 代 合 成 、 代 谢 、排 泄 等

15、 功 能 ;o 体 外 肝 脏 灌 流 装 置 复 杂 、 技 术 烦 琐 、 长 期 维持 困 难 以 及 存 在 免 疫 反 应 等 缺 点 已 很 少 采 用 ;o 混 合 性 人 工 肝 以 各 种 中 空 纤 维 膜 为 支 架 , 将游 离 单 克 隆 肝 细 胞 株 或 肝 酶 提 取 物 附 着 在 支架 上 ; 人 工 肝 技 术 还非 常 不 成 熟 ! Apheresis血 浆 净 化治 疗 成 分 输 血全 血 吸 附 血 浆 净 化血 浆 置 换 血 浆 吸 附全 血 置 换 选 择 性 置 换 生 物 吸 附 非 生 物 吸 附 离 心 分 离o 原 理 : 不 同

16、 成 分 的 比 重o 方 法 : 间 歇 法 连 续 法 时 间 长 时 间 断 体 外 血 量 多 体 外 血 量 少 膜 分 离o 单 纯 血 浆 交 换 PEo 二 重 膜 滤 过 法 : DFPPo 冷 却 过 滤 cvyofltrationo 盐 析 法 salt-amino acid coprecipitationo 特 异 吸 附o 非 特 异 吸 附 活 性 碳 吸 附o 100 5000分 子 量o 疏 水 结 合o 中 分 子 物 质 、 芳 香 族 氨 基 酸o 药 物 : 农 药 、 抗 心 律 失 常 、 安 眠 药 等 血 液 成 分 分 离o 清 除 白 细 胞

17、 : leukaphersiso 白 血 球 处 理o 末 稍 血 干 细 胞 采 集 清 除 白 细 胞 :o 方 法 : 离 心 、 滤 过 、 吸 附o 作 用 : 清 除 白 细 胞 、 炎 症 细 胞o 抑 制 细 胞 因 子o 抑 制 免 疫 清 除 白 细 胞 适 应 征o 白 细 胞 增 多 , 白 血 病o 炎 症 性 肠 病o 败 血 症o 移 植 后 急 性 排 异o 神 经 : 重 症 肌 无 力 、 格 林 巴 利o 类 风 关 置 换 液o 电 解 质 组 成 于 渗 透 压o 无 脏 器 、 组 织 、 损 害 : 积 蓄o 无 过 敏 反 应o 无 病 毒 感

18、染 危 险o 可 大 量 快 速 输 注o 价 格 便 宜 置 换 液 种 类o 新 鲜 血 浆 : 冷 冻 、 非 冷 冻o 血 浆 成 分 :n 白 蛋 白n 免 疫 球 蛋 白n 凝 血 因 子o 代 用 血 浆 : n Dextrann 其 他 : 淀 粉 类 类 风 关 治 疗 方 法o 基 础 疗 法o 理 疗o 药 物 : NSAID, 激 素 抗 风 湿 , 免 疫 抑 制o 血 浆 净 化o 外 科 RA血 浆 净 化 适 应o 对 药 物 抵 抗 , 有 活 动o 药 物 的 副 作 用 而 不 能 继 续 用 药o RF及 IC高 、 r 球 蛋 白 高 、 高 粘o 恶

19、 性 RA RA的 血 浆 净 化 方 法 :o PE、 DFPP, 冷 却 , 免 疫 吸 附 , 清 除 白 细 胞o 2000 3000ml血 浆 处 理o 频 度 : 开 始 2-3次 、 周o 以 后 2-4次 、 月 SLE的 血 浆 净 化o 清 除 免 疫 复 合 物o 网 状 内 皮 系 统 功 能 正 常 化o 免 疫 调 整 SLE血 浆 净 化 指 征o 急 进 性 肾 炎o 脑 病o 难 治 性 :o 自 身 抗 体 、 免 疫 复 合 物 高o 冷 球 蛋 白 血 症 、 r-球 蛋 白 、 高 粘 SLE血 浆 净 化 方 法o PE、 DFPP, 免 疫 吸 附

20、 : dsDNA,抗 心 磷 脂 抗 体o 2000-4000ml血 浆o 频 度 : 2-3次 、 周 血 液 病o ABO血 型 不 合 骨 髓 移 植o 高 粘 综 合 征o 血 栓 性 微 小 血 管 症o TTPo HUS ABO血 型 不 合 骨 髓 移 植o 副 作 用 : 洛 血 , 造 红 素 延 迟o 处 理 : 供 体 : 骨 髓 清 除 红 细 胞o 受 体 : 抗 A、 抗 B抗 体 除 去 TTP血 浆 净 化o 1-3日 : 1次 、 天o 4-9日 : 1次 、 隔 日o 以 后 视 病 情o 新 鲜 血 浆 置 换 血 脂 分 离 历 史 演 变o 非 选 择

21、 性 的 血 浆 置 换o 半 选 择 性 的 二 重 滤 过 血 浆 置 换 法o 高 选 择 性 的 血 脂 分 离 技 术o 其 它 新 技 术 非 选 择 性 的 血 浆 置 换o 异 常 血 浆 非 选 择 性 的 分 离 丢 弃o 血 浆 的 有 形 成 分 及 所 补 充 的 平 衡 液 和 白 蛋 白 输 回 体内o 离 心 分 离 法 和 模 式 分 离 法o 置 换 量 : 每 次 2-4.5升 血 浆o 频 度 : 取 决 于 病 情 严 重 程 度 及 疗 效o 缺 点 : HDL、 白 蛋 白 、 免 疫 球 蛋 白 等 有 益 成 分 被 去除 ; 耗 用 血 浆

22、置 换 液 过 多 。 o 目 前 已 很 少 应 用 。 半 选 择 性 的 二 重 滤 过血 浆 置 换 法 (MDF)o 利 用 不 同 孔 径 的 血 浆 成 分 分 离 器 来 控 制 血 浆 蛋 白 的去 除 范 围 。o 治 疗 后 血 脂 的 下 降 百 分 比 : LDL c 61% HDL-c 42% 纤 维 蛋 白 原 54% Lp( a) 58%o 同 时 伴 大 分 子 的 丢 失 : IgM 55% ,IgG 27%, 2-巨 球 蛋 白 49% (来 自 REMUKAST研 究 ) 高 选 择 性 的 血 脂 分 离 技 术o 免 疫 吸 附 法 ( immuno

23、adsorption IMAL)o 糖 酐 脂 纤 维 素 吸 附 法 ( dextran sulfate cellulose adsorption DSCA)o 肝 素 介 导 的 体 外 低 密 度 脂 蛋 白 及 纤 维 蛋白 原 沉 淀 系 统 ( Heparin-mediated ExtracorporealLDL: fibrinogen Precipitation system HELP) 糖 酐 脂 纤 维 素 吸 附 法 DSCAo日 本 Kaneka Liposorber系 统o原 理 : 多 聚 阴 离 子 复 合 物 作 为 吸 附 剂 中的 亲 和 性 配 体 , 模

24、拟 LDL受 体 上 结 合 位点 中 富 含 阴 离 子 的 序 列 。o其 中 : 糖 酐 脂 ( DS) 亲 和 力 高 、 毒 性低 、 电 荷 密 度 和 分 子 量 适 当 。oDS共 价 交 联 于 珠 孔 状 纤 维 素 后 应 用 于临 床 治 疗 。 肝 素 介 导 的 体 外 低 密 度 脂 蛋 白及 纤 维 蛋 白 原 沉 淀 系 统 HELPo 德 国 Braun Melsangen公 司 。o 全 血 分 离 后 , 血 细 胞 成 分 回 输 , 血 浆 与 等 量肝 素 ( 10万 U/L) 醋 酸 缓 冲 液 ( Ph 4.85)混 合 。o 低 PH环 境

25、时 , 在 肝 素 诱 导 下 沉 淀 纤 维 蛋 白原 和 血 脂 , LDL 被 沉 淀 后 经 聚 碳 酸 膜 过 滤器 除 掉 。 o 无 LDL的 血 浆 经 肝 素 吸 附 , 重 碳 酸 盐 透 析 ,并 去 除 过 多 的 盐 和 水 后 , 输 回 病 人 体 内 。 o 脂 蛋 白 的 全 血 直 接 吸 附 法 ( Direct adsorption of lipoprotein from whole blood DALI) 德 国 Fresenius Dali系 统 DALIo 改 良 的 血 液 灌 流 ( hemoperfusion)方 法o 原 理 : 运 用 带

26、 负 电 荷 的 聚 丙 烯 与 带 正 电荷 的 ApoB相 互 作 用 , 使 脂 蛋 白 直 接 吸附 于 聚 丙 烯 酰 胺 珠 上 。o 优 点 : 使 用 简 单 、 治 疗 所 需 时 间 短 、 安全 、 耐 受 好 。o 具 有 很 大 的 竞 争 力 和 潜 力 。 各 种 方 法 之 间 的 比 较o 目 前 在 具 体 选 择 上 看 法 不 一 , 仅 有 部分 不 全 面 的 比 较 研 究 。 小 结o 短 期 应 用 , 各 种 方 法 在 降 脂 方 面 的 疗 效 相 似 。o 对 于 降 低 纤 维 蛋 白 原 , 以 HELP为 优 ,DSCA稍 差 ,

27、 IMAL次 于 DSCA而 优 于 DALI。o DSCA和 HELP能 降 低 凝 血 因 子 , IMAL和DALI则 对 凝 血 无 影 响 。o 选 择 性 和 生 物 相 容 性 有 所 不 同 。o 长 期 治 疗 的 区 别 尚 在 研 究 中 。 血 脂 分 离 的 疗 效o 调 节 血 脂o 氧 化 与 抗 氧 化o 血 液 流 变 学 的 改 善o 内 皮 功 能 的 改 善o 其 他 调 节 血 脂o 大 量 的 临 床 资 料 显 示 , 治 疗 后 TC、 LDL-c、 ApoB、Lp(a)和 TG的 急 性 下 降 百 分 比 分 别 为 61%、 77%、75%

28、、 76%和 62%, 长 期 治 疗 的 下 降 百 分 比 分 别为 46%、 49%、 45%、 28%和 38%。o 同 时 发 现 , 治 疗 后 LDL的 亚 型 发 生 改 变 , LDL1、LDL2、 LDL3的 量 相 对 升 高 , LDL5、 LDL6的 量 则相 对 减 少 , 且 与 其 治 疗 前 的 水 平 和 TG的 浓 度 有 关 ,提 示 小 而 密 的 LDL的 减 少 , 致 动 脉 粥 样 硬 化 性 降 低 。 血 液 流 变 学 的 改 善o Fadul JE在 研 究 中 发 现 , 治 疗 后血 浆 纤 维 蛋 白 原 、 血 粘 度 及 红

29、细胞 聚 集 性 明 显 下 降 , 而 红 细 胞 压积 保 持 不 变 。 改 善 血 流 动 力 学 血 浆 粘 度 降 低 15%红 细 胞 聚 集 降 低 50%红 细 胞 通 透 力 升 高 15%组 织 氧 分 压 升 高 20 30%血 粘 度 的 这 种 变 化 , 相 当 于 血 细 胞比 容 降 低 8%这 些 参 数 的 变 化 是 由 血 浆 纤 维 蛋 白原 和 LDL共 同 带 来 的 内 皮 功 能 的 改 善o 证 实 : 血 脂 分 离 后 , 血 脂 的 大 幅 度 下 降 改 善 了 内 皮功 能 及 其 所 介 导 的 血 管 活 性 。o 发 现 :

30、 DSCA治 疗 后 , 缓 激 肽 ( BK) 、 一 氧 化 氮( NO) 及 环 腺 苷 一 磷 酸 ( cAMP) 升 高 。o 原 因 : DS表 面 的 负 电 荷 激 活 内 源 性 凝 血 途 径 , 血 浆舒 血 管 素 作 为 高 分 子 量 激 肽 原 产 生 大 量 的 BK。o 改 善 微 循 环 的 机 制 : 可 能 是 BK通 过 活 化 NO起 作 用 ,或 是 直 接 激 活 cAMP旁 路 而 起 作 用 , 也 有 认 为 与 BK无 关 , 而 是 由 于 NO的 产 生 增 加 而 起 作 用 。 其 他 疗 效o 细 胞 因 子 , 如 IL-1、

31、 TNF-的 产生 减 少 。o 单 核 细 胞 表 面 CD14的 表 达 减 少 ,从 而 降 低 单 核 细 胞 对 内 皮 的 黏 附 。 血 脂 分 离 的 临 床 应 用o 顽 固 性 高 脂 血 症 的 治 疗o 心 血 管 疾 病 的 治 疗 与 预 防o 脑 血 管 疾 病 的 治 疗 与 预 防o 慢 性 肾 脏 疾 病 的 治 疗 与 预 防o 其 他 其 他 应 用o 外 周 动 脉 阻 塞 性 疾 病o 突 发 性 听 力 丧 失 ( SHL)o 非 结 合 性 胆 红 素 血 症o 糖 尿 病 坏 疽o 败 血 症 等 日 本 厚 生 省 许 可 报 销 的 血 液

32、 净 化 疗 法 适 应 征日 本 厚 生 省 诊 疗 报 销 许 可 的 血 浆 置 换 疗 法 适 应 征 ( 1992年 )适 应 症 限 定 次 数 备 注1.多 发 性 骨 髓 瘤 只 适 用 于 住 院 病 人2.巨 球 蛋 白 血 症 每 月 4次 同 上3.重 症 肝 炎 同 上4.药 物 中 毒 每 位 患 者 7次 同 上5.重 症 肌 无 力 每 周 1次 同 上6.恶 性 类 风 湿 性 关 节 炎 每 月 4次 同 上7.系 统 性 红 斑 狼 疮 每 周 3次 , 3个 月 同 上8.血 栓 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 同 上 9.重 度 血 型 不 和 妊

33、 娠 每 位 患 者 7次 同 上10.术 后 肝 功 能 衰 竭 每 月 7次 , 3个 月 同 上11.格 林 巴 利 综 合 征 每 周 2次 , 3个 月 同 上12.天 疱 疮 、 类 天 疱 疮 每 位 患 者 12次 , 3个 月 同 上13.局 灶 性 肾 小 球 肾 炎 每 周 一 次 同 上14.家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 每 位 患 者 10次 , 3个 月 门 诊 病 人 也 可15.闭 塞 性 动 脉 硬 化 症 同 上 结 语o 血 液 净 化 非 肾 脏 领 域 应 用 越 来 越 广o 价 格 昂 贵 /国 产 化 低o 理 论 研 究 跟 不 上o 高 质 量 的 临 床 研 究 不 多大 量 工 作 要 做

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