人工血管(及组织工程)

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1、人 工 血 管 研 究 调 研 2 0 1 2 -1 2 -0 5 目 录1.人 工 血 管 研 究 的 背 景 及 意 义2.人 工 血 管 的 发 展 历 程3.人 工 血 管 的 要 求 及 影 响 因 素4.人 工 血 管 的 制 备 方 法5.人 工 血 管 的 研 究 举 例6.总 结 及 展 望 人 工 血 管 研 究 的 背 景 及 意 义1 .心 血 管 疾 病 是 世 界 三 大 杀 手 之 一 ；2 .外 伤 ， 动 脉 硬 化 和 心 脑 血 管 疾 病 等 原 因 引 起 的 血管 损 伤 ， 单 纯 药 物 无 法 痊 愈 ；3 .自 身 的 血 管 很 难 成 为

2、 移 植 替 代 血 管 ： 血 管 大 小 ，自 带 病 症 ， 数 量 限 制 ；4 .同 种 异 体 或 异 种 血 管 排 异 反 应 强 烈 ；通 过 人 工 的 手 段 构 建 血 管 是 目 前 主 要 的 解 决 方 法 人 工 血 管 的 发 展 历 史1952 20世 纪60年 代 1970 1978 1982维 纶 制 成有 通 透 性Voorhees 非 织 物 膨 体聚 四 氟 乙 烯William Gore 可 吸 收 纤 维 组 分 复 合 壁 血 管Wesolow带 有 网 孔 的 人 造 血 管 Voorhees， Blakemore， Jaretzki内 皮

3、 细 胞 种 植Herring ePTFE 、 PU 机织针织20世 纪 人 工 血 管 的 发 展 历 程1 .2 0 世 纪 初 ， 各 国 学 者 首 先 采 用 金 属 、 玻 璃 、 聚 乙 烯 、 硅 橡胶 等 材 料 制 成 的 管 状 物 ；2 . 1 9 5 2 年 Voorhees首 先 研 究 将 维 纶 制 成 人 造 血 管 ， 改 变 以 往人 工 血 管 管 壁 的 无 通 透 性 ；3 . 1 9 7 0 年 Mansifield等 首 次 尝 试 了 种 植 内 皮 细 胞 实 验 ， 为 临 床内 皮 细 胞 的 种 植 开 创 了 先 河 。人 工 血 管

4、 的 研 究 大 致 经 历 4 个 发 展 阶 段 ： 生 物 组 织 型 、合 成 型 、 生 物 混 合 型 和 组 织 工 程 型 人 工 血 管 。 临 床 应 用 人 工 血 管涤 纶 与 周 围 组 织 反 应 较 强 ， 血 小板 凝 集 的 范 围 大 ， 抗 血 栓 形 成 性较 低 ， 生 物 相 容 性 差 ， 炎 性 反 应重 ， 因 此 常 用 作 为 大 、 中 口 径 的动 脉 移 植 。 （ 需 预 凝 ）膨 体 聚 四 氟 乙 烯 人 工 血 管 使 用 前不 必 预 凝 ， 比 其 他 血 管 具 有 更 大的 抗 血 栓 性 ， 与 周 围 组 织 反

5、应 较轻 ， 能 承 受 压 力 ， 血 管 通 畅 ， 能耐 受 反 复 穿 刺 ， 使 用 时 间 长 ， 但 顺 应 性 较 差 ， 通 畅 率 较 低 。 临 床 应 用 人 工 血 管聚 氨 酯 由 于 具 有 优 良 的 顺 应 性 、 生 物 相 容 性 以 及 一 定 的 抗 凝血 性 ， 可 以 大 大 减 少 新 内 膜 增 生 ， 合 理 的 孔 径 和 孔 隙 率 的 三维 结 构 ， 能 增 强 内 皮 细 胞 在 支 架 上 的 黏 附 、 长 入 和 铺 展 ， 加 速 内 皮 细 胞 化 。 内 壁 修 饰1 .无 活 性 内 膜 （ 碳 ） ；2 .1 9 9

6、 5 年 , Nojiri等 制 成 包 括 三 层 结 构 、 管 径 为 3 mm的 人 造 血 管 ,外 层 为 涤 纶 (促 使 邻 近 组 织 的 相 互 结 合 ) ,中 层 为 无 孔 的 聚 胺 基甲 酸 乙 酯 (形 成 光 滑 面 ) ,内 层 为 甲 基 丙 烯 酸 羟 乙 酯 (水 凝 胶 )和苯 乙 烯 (防 止 血 栓 形 成 )；3 .用 蛋 白 质 涂 在 管 腔 内 壁 ,常 用 者 为 白 蛋 白 、 明 胶 和 胶 原 蛋 白等 ；4 .将 肝 素 或 尿 激 酶 等 抗 凝 剂 ,溶 入 人 造 血 管 的 内 壁 ,以 制 止 术 后 血 栓 形 成

7、； （ 磺 酸 化 ， 等 离 子 体 表 面 改 性 等 ） 人 工 血 管 的 要 求 及 影 响 因 素理 想 的 人 造 血 管 ， 应 具 备 以 下 特 点 ： 具 备 有 良 好 的 组 织 相容 性 和 血 液 相 容 性 ； 与 宿 主 健 康 血 管 相 近 似 的 动 力 学 性 能 ； 能 与 所 替 代 的 血 管 愈 合 成 一 体 ， 有 血 管 内 膜 长 入 ； 不 易形 成 血 栓 ， 长 期 保 持 通 畅 ； 不 易 发 生 退 行 性 改 变 ， 性 能 稳定 ； 耐 受 血 管 内 压 力 ， 不 易 形 成 动 脉 瘤 ； 受 压 后 不 易 变形

8、 或 扭 折 成 角 ； 不 引 起 异 物 反 应 或 排 斥 反 应 ； 抗 感 染 ； 缝 合 容 易 ， 不 易 撕 裂 ； 能 选 择 不 同 的 口 径 和 长 度 。 血 管 组 织 工 程传 统 治 疗 中 主 要 应 用 合 成 材 料 例 如 涤 纶 等 进 行 血 管 替 代 治 疗 ，由 于 术 后 栓 塞 ， 感 染 ， 钙 化 等 并 发 症 发 生 率 较 高 ， 因 此 临 床治 疗 效 果 并 不 理 想 。 合 成 材 料 植 入 体 内 后 不 具 有 生 长 能 力 ，不 能 满 足 小 儿 患 者 的 生 长 发 育 要 求 ， 多 数 患 者 需 要

9、 根 据 身 体发 育 情 况 进 行 更 换 。 小 口 径 人 造 血 管 （ 内 径 6 mm ） 的 研究 由 于 其 顺 应 性 及 通 畅 性 等 多 方 面 问 题 尚 未 解 决 。血 管 组 织 工 程 是 指 利 用 血 管 壁 正 常 细 胞 和 可 降 解 的 生 物 材 料进 行 制 备 、 重 建 和 再 生 血 管 替 代 材 料 的 学 科 。 组 织 工 程 血 管 组 成组 织 工 程 血 管 主 要 由 血 管 支 架 和 种 子 细 胞 组 成 ， 并 且 具 备 如下 条 件 ： 具 有 或 模 拟 体 内 血 管 壁 结 构 。 具 有 高 度 的

10、生 物相 容 性 ， 血 栓 以 及 免 疫 排 斥 反 应 发 生 率 极 低 。 具 有 生 物 学特 性 。 具 有 力 学 特 性 。 用 于 构 建 血 管 组 织 工 程 的 血 管 支 架 材 料血 管 组 织 工 程 支 架 材 料 要 求 与 血 液 相 容 性 好 的 生 物 活 性 材 料 ，不 仅 具 有 生 物 活 性 ， 同 时 还 要 具 有 抗 凝 血 和 抗 容 血 作 用 。分 类 具 体 内 容天 然 生 物 支 架 材 料 甲 壳 素 、 葡 聚 糖 明 胶 、 胶 原 蛋 白 、 弹 性蛋 白 、 多 聚 氨 基 酸 、 多 肽 、 透 明 质 酸 及

11、其 复 合 物 等去 细 胞 生 物 源 性 生物 支 架 材 料 脱 去 细 胞 的 动 脉 ， 含 有 细 胞 抗 原 的 脂 质体 和 可 溶 性 黏 多 糖 均 被 除 去可 降 解 高 分 子 生 物 支 架 材 料 有 聚 乳 酸 及 其 共 聚 物 、 聚 己 内 酯 、 聚 羟基 丁 酸 酯 、 膨 体 聚 四 氟 乙 烯 和 涤 纶 等 。 用 于 构 建 血 管 组 织 工 程 的 种 子 细 胞1.自 体 血 管 壁 细 胞自 体 血 管 壁 细 胞 被 认为 是 最 佳 的 种 子 细 胞 ，能 够 避 免 内 皮 细 胞 强烈 的 同 种 异 体 抗 原 性 。由 于

12、 受 到 来 源 匮 乏 ， 体 外 扩 增 老 化 率 高 、 取 材 具 有 侵 入 性 损伤 取 材 部 位 ， 以 及 病 患 或 老 年 人 细 胞 质 量 低 等 限 制 ， 临 床 无法 广 泛 应 用 。 用 于 构 建 血 管 组 织 工 程 的 种 子 细 胞胚 胎 干 细 胞 是 一 种 多 能 干 细 胞 ，分 布 在 囊 胚 内 细 胞 团 中 ， 具 有 体外 定 向 诱 导 分 化 功 能 。2.胚 胎 干 细 胞目 前 可 获 取 的 胚 胎 干 细 胞 数 量 较 少 ， 体 外 培 养 容 易 分 化 失 去活 性 ， 并 且 作 为 异 体 细 胞 ， 在

13、 移 植 中 容 易 发 生 免 疫 排 斥 反 应 。 用 于 构 建 血 管 组 织 工 程 的 种 子 细 胞我 是 因 为 等 不 及胚 胎 干 细 胞 死 的 ，你 呢 ？ 我 就 是 那 个胚 胎 。 违 反 伦 理由 体 细 胞 诱 导 而 成 的 干 细胞 ， 具 有 和 胚 胎 干 细 胞 类似 的 发 育 多 潜 能 性 。 用 于 构 建 血 管 组 织 工 程 的 种 子 细 胞骨 髓 间 充 质 干 细 胞2 0 0 4 年 ， Oswald等 发 现 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 能 够 转 化 为 血 管 内皮 细 胞 ， 并 且 具 有 上 皮 细 胞 特 异

14、 性 表 现 ， 体 外 培 养 能 够 形 成毛 细 血 管 样 结 构 。 随 后 ， Pittenger等 证 实 了 骨 髓 间 充 质 干 细胞 不 仅 具 有 分 化 成 血 管 平 滑 肌 细 胞 ， 并 参 与 平 滑 肌 细 胞 重 建 。 构 建 组 织 工 程 化 血 管 的 方 法1 .全 生 物 化 组 织 工 程 血 管将 天 然 血 管 经 过 特 殊 处 理 将 实 质 细 胞 去 除 , 保 留 相 对 完 整 的 细胞 外 骨 架 结 构 ， 是 良 好 的 组 织 工 程 血 管 支 架 材 料 。2 .非 血 管 细 胞 的 组 织 工 程 化 血 管1

15、 9 9 3 年 Langer等 将 大 鼠 自 体 背 筋 膜 缠 绕 于 硅 胶 棒 后 植 入 大 鼠 大腿 中 部 皮 下 培 养 4 周 后 分 离 硅 胶 棒 ， 制 成 纤 维 胶 原 管 经 抗 凝 血处 理 后 接 入 股 动 脉 ， 术 后 移 植 管 通 畅 。3 .可 吸 收 材 料 支 架 的 组 织 工 程 血 管 表 面 孔 径 大 小Function al Polymer Scaffolds for Blood Vessel Tissue EngineeringScaffold pore size plays a critical role in the inf

16、iltration of the cells into the structure.Nazely Diban, Dimitrios F. Stamatialis * Macromol. Symp. 2 0 1 1 , 3 0 9 /3 1 0 , 9 3 9 8SMC preferentially attach to pore sizes between 3 8 1 5 0 mm. In contrast, microvascular EC form a connected multicellular lining on scaffolds with pores 3 8 mm. 表 面 成 分

17、 和 修 饰Zuwei Ma, Masaya Kotaki et al. Biomaterials, 2 0 0 5 , 2 6 , 2 5 2 7 2 5 3 6 Heyun WANG, Jintang GUO et al. Front. Chem. Sci. Eng. 2 0 1 1 , 5 (3 ): 3 9 2 -4 0 0PU; crosslinked gelatin scaffold; crosslinked gelatin-heparin scaffold (heparin, 1 wt- % ) 基 体 自 身 带 电 性 质In order to obtain cell res

18、isted to a shear stress, a new culture surface modification based on polyelectrolyte adsorption was developed 2 5 . This method showed endothelial cell adhesion on polyelectrolyte multilayer treated glasses 2 6 and ePTFE 2 7 . We had seeded human umbilical vein endothelial cells on the polyelectroly

19、te multilayer luminal surface arteries and observed endothelial cell morphology close to those observed in native arteries 2 3 .内 壁 的 性 质 :一 般 认 为 ,携 负 电 荷 的 内 壁 可 抑 制 血 小 板 的 附 着 ,但 对 同 样 携 负 电 荷 的 EC却 有 排 斥 作 用 。Patrick Menu, Jean-Franois Stoltzet al. Bio-Medical Materials and Engineering, 2 0 1 2

20、 , 2 2 , 1 7 -2 0 细 胞 形 态Vascular Mechanobiology: Endothelial Cell Responses to Fluid Shear Stress Joji Ando, MD; Kimiko Yamamoto, MD. Circulation Journal, 2 0 0 9 , 7 3 , 1 9 8 3 -1 9 9 2Endothelial cells (ECs) lining blood vessel walls respond to shear stress, a fluid mechanical force generated by

21、 flowing blood, and the EC responses play an important role in the homeostasis of the circulatory system. 表 面 微 纳 结 构Micropatterning of three-dimensional electrospun polyurethane vascular grafts micropatterned, small-diameter polyurethane grafts capable of promoting the formation of aligned endothel

22、ial cell monolayers.Pimpon Uttayarat, Peter I. Lelkes et al. Acta Biomaterialia, 2 0 1 0 , 6 , 4 2 2 9 4 2 3 7 无 支 架 人 工 血 管Human umbilical vein SMCs and skin fibroblasts were cul-tured for 3 0 days, at which time both cell types had formed cohesive cellular sheets composed of cells and ECM, which c

23、ould be manually peeled from the culture flasks. John D. Kakisis, Athens. Greece. et al. Journal of Vascular Surgery, 2 0 0 5 , 4 1 , 3 4 9 -3 5 4 .Sumpio BE. Austin, TX: RG Landes Publishers, 1 9 9 3 , p.1 -1 3 4 . 类 模 具 法 人 工 血 管 John D. Kakisis, Athens. Greece. et al. Journal of Vascular Surgery,

24、 2 0 0 5 , 4 1 , 3 4 9 -3 5 4 .N. LHeureux, L. Germain, R. Labbe, F.A. Auger. J Vasc Surg, 1 9 9 3 , 1 7 , 4 9 9 -5 0 9The inner surface of the graft was seeded with bovine ECs and the outer with bovine adventitial fibroblasts. A Dacron mesh was embedded into the wall to enhance the mechanical stren

25、gth of the model. 无 支 架 细 胞 操 控Morphological and Histological Evaluations of 3D-Layered Blood Vessel Constructs Prepared by Hierarchical Cell Manipulation Michiya Matsusaki, Mitsuru Akashi et al. Journal of Biomaterials Science, 2 0 1 2 , 2 3 , 6 3 7 9 总 结 与 展 望血 管 生 物 支 架 存 在 强 烈 的 免 疫 排 斥 反 应 也 是

26、需 要 解 决 的 一 个难 题 人 工 合 成 材 料 的 优 点 是 强 度 、 降 解 速 度 、 微 结 构 和 渗 透性 均 可 在 生 产 过 程 中 进 行 控 制 ； 而 天 然 材 料 的 优 点 则 在 于 包含 有 生 物 信 息 ( 如 特 殊 的 氨 基 酸 序 列 ) ， 可 促 进 细 胞 吸 附 或 使细 胞 保 留 分 化 功 能 。人 工 血 管 置 换 病 变 静 脉 和 直 径 小 于 6 mm的 小 口 径 动 脉 后 ，通 畅 率 很 低 .组 织 工 程 相 关 理 论 基 础 仍 待 研 究 ， 实 现 组 织 工 程 血 管 临 床 应用 还 有 一 段 距 离 ， 很 多 问 题 还 无 法 解 决 。 展 望人 工 血 管 的 制 备 ， 组 织 工 程 血 管 的 设 计 需 要 ：材 料结 构流 体 力 学生 物多 学 科 共 同 参 与 ， 才 有 可 能 较 快 实 现 临 床 应 用