先天性巨细胞病毒感染的治疗

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1、先 天 性 巨 细 胞 病 毒感 染 的 治 疗 病 毒 特 点 巨 细 胞 病 毒 （ cytomegalovirus,CMV） 疱 疹 病 毒 科 种 属 特 异 性 潜 伏 活 化 特 性 “ 共 生 ” 现 象 CMV感 染 的 分 类根 据 感 染 的 顺 序 原 发 感 染 再 发 感 染根 据 病 毒 复 制 情 况 活 动 感 染 潜 伏 感 染根 据 临 床 征 象 症 状 型 感 染 无 症 状 型 感 染根 据 感 染 发 生 的 时 间 先 天 性 感 染 出 生 14天 内 证 实 的 感 染 围 产 期 感 染 出 生 312周 证 实 的 感 染 生 后 感 染

2、出 生 12周 后 证 实 的 感 染 传 播 垂 直 传 播 母 亲 原 发 感 染 ， 30%40 感 染 水 平 传 播 人 人 性 传 播 输 血 和 血 液 制 品 器 官 移 植 影 响 因 素 原 发 感 染 时 间 与 传 播 率 和 疾 病 程 度 传 播 率 疾 病 程 度 原 发 感 染 和 再 发 感 染 对 胎 儿 的 影 响 再 发 感 染 感 染 率 低 病 情 轻 北 京 地 区 婴 儿 CMV感 染 状 况 首 都 儿 科 研 究 所 、 北 京 妇 产 医 院 、 海 淀 妇 幼保 健 院 和 通 州 妇 幼 保 健 院 进 行 的 多 中 心 队 列研 究

3、 显 示 北 京 地 区 先 天 性 CMV感 染 率 0.23 围 产 期 感 染 率 20.22% 婴 儿 期 生 后 感 染 率 46.40% 1岁 龄 时 总 感 染 率 66.85% 先 天 性 感 染 临 床 表 现 症 状 型 感 染 5%为 典 型 的 全 身 性 感 染 5%为 非 典 型 感 染 特 征 ： 多 脏 器 受 累 ， 网 状 内 皮 系 统 和 中 枢 神 经 系统 同 时 出 现 瘀 斑 、 肝 脾 肿 大 和 黄 疸 是 最 常 见 的 体 征 无 症 状 型 感 染 出 生 时 约 90% 5%15%有 后 遗 症 先 天 性 感 染 临 床 表 现 多

4、 系 统 受 累 早 产 宫 内 发 育 迟 缓 小 于 胎 龄 儿 神 经 系 统 小 头 畸 形 、 智 力 障 碍 、 听 力 损 伤 、 脑 室周 围 钙 化 、 脑 积 水 等 眼 睛 视 网 膜 脉 络 膜 炎 、 视 神 经 萎 缩 、 眼 底 钙 化 、黄 斑 病 变 等 血 液 系 统 贫 血 、 血 小 板 减 少 、 紫 癜 等 呼 吸 系 统 间 质 性 肺 炎 消 化 系 统 黄 疸 、 肝 脾 肿 大 、 肝 功 能 损 害 、 食 道 炎 、胃 炎 、 胰 腺 炎 、 溃 疡 性 结 肠 炎 、 出 血 和 穿 孔 其 他 心 包 炎 、 心 肌 炎 、 膀 胱

5、炎 、 肾 炎 等 先 天 性 症 状 型 感 染 后 遗 症并 发 症 100例 症 状 型 感 染 （ %）死 亡 20精 神 运 动 延 迟 或 神 经 肌 肉 病 变 70听 力 损 伤 50双 侧 25单 侧 25脉 络 膜 视 网 膜 炎 或 眼 球 萎 缩 14学 习 障 碍 20牙 釉 质 缺 乏 33 总 计 1个 或 以 上 的 并 发 症 9095 先 天 性 无 症 状 型 感 染 后 遗 症并 发 症 250例 无 症 状 型 感 染 （ ）死 亡 0精 神 运 动 延 迟 或 神 经 肌 肉 病 变 27听 力 损 伤 10双 侧 5单 侧 5脉 络 膜 视 网 膜

6、 炎 或 眼 球 萎 缩 1学 习 障 碍 4牙 釉 质 缺 乏 3 总 计 1个 或 以 上 的 并 发 症 515 足 月 儿 围 产 期 感 染 大 部 分 无 症 状 型 感 染 无 生 长 发 育 、 感 知 、 运 动 或 心 理 发 育 障 碍 少 部 分 患 儿 迁 延 性 CMV相 关 肺 炎 或 肝 脏 损 伤 自 限 性 疾 病 早 产 儿 围 产 期 感 染 特 点 CMV “败 血 症 样 综 合 症 ”肝 肿 大呼 吸 暂 停心 动 过 缓肠 胀 气苍 白实 验 室 检 查 异 常 ： 淋 巴 细 胞 增 多 、 血 小 板 减 少症 、 CRP升 高 围 产 期

7、经 输 血 感 染 输 血 感 染 特 点 30150天 开 始 排 毒 ， 平 均 50天 病 情 迅 速 加 重 、 败 血 症 样 表 现 、 肝 脾 肿 大 、淋 巴 细 胞 增 多 、 血 小 板 减 少 、 溶 血 性 贫 血 等 20 死 亡 预 防 过 滤 去 除 白 细 胞 射 线 照 射 先 天 性 CMV感 染 的 治 疗 没 有 统 一 的 治 疗 方 案 高 效 价 免 疫 球 蛋 白 阻 断 宫 内 传 播 治 疗 宫 内 感 染 更 昔 洛 韦 更 昔 洛 韦 作 用 机 制 及 特 点 GCV三 磷 酸 化 后 才 具 有 抗 病 毒 活 性 三 磷 酸 GCV

8、定 向 作 用 于 病 毒 的 DNA多 聚 酶 GCV比 阿 昔 洛 韦 对 CMV的 抗 毒 活 性 高 10 20倍 CMV感 染 细 胞 内 三 磷 酸 GCV的 浓 度 是 组 织 液 中 的100倍 能 够 透 过 血 脑 屏 障 ， 治 疗 中 枢 神 经 系 统 CMV感 染 一 般 静 脉 给 药 口 服 生 物 利 用 度 6% 缬 更 昔 洛 韦 改 善 了 口 服 吸 收 口 服 吸 收 后 在 肠 道 脱 去 缬 氨 酰 酯 转 化 为 GCV 成 人 的 生 物 利 用 度 为 60 儿 童 的 利 用 度 为 43 新 生 儿 口 服 16mg/kg时 为 41.

9、1 可 以 延 长 治 疗 的 时 间 副 作 用 相 对 小 GCV的 安 全 性 小 鼠 口 服 GCV1000mg/kg/d， 相 当 于 人 类 接受 静 脉 5mg/kg剂 量 的 1.4倍 时 ， GCV引 起 的肿 瘤 发 生 率 明 显 增 加 短 期 GCV暴 露 对 成 年 雄 性 大 鼠 生 殖 功 能 的 影响 GCV的 安 全 性 临 床 上 GCV见 到 的 毒 副 作 用 骨 髓 抑 制粒 细 胞 减 少血 小 板 减 少贫 血 肾 毒 性GCV由 肾 脏 排 泄 ， 如 果 出 现 肾 损 伤 需 要 减 量 GCV的 致 癌 性 是 医 务 人 员 关 注 的

10、 问 题 ， 迄 今为 止 成 人 和 儿 童 器 官 移 植 者 中 与 GCV有 关 的恶 性 肿 瘤 尚 没 有 见 到 报 道 更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性CMV感 染 期 临 床 研 究 1991 1999年 ， “ 联 合 抗 病 毒 研 究 组 ” 18个单 位 的 100名 患 儿 归 入 本 研 究 ， 42例 满 足 研 究标 准 实 验 设 计 更 昔 洛 韦 组 ， 6mg/kg， Q12h 6周 对 照 组 ， 不 给 予 安 慰 剂 6月 龄 和 1岁 时 随 访 The Journal of Pediatrics, 2003,16-25 6月 龄

11、 追 访 1岁 龄 追 访更 昔 洛 韦(n=25) 无 治 疗(n=17) 更 昔 洛 韦(n=24) 无 治 疗(n=19)改 善 6（ 24%） 5（ 29%） 4（ 17%） 0（ 0%）正 常 15（ 60%） 5（ 29%） 8（ 33%） 5（ 26%）不 变 4（ 16%） 0（ 0%） 7（ 29%） 1（ 5%）恶 化 0（ 0%） 7（ 41%） 5（ 21%） 13（ 68%）恶 化 其 他 ， P0.01 恶 化 其 他 ， P=0.02更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性CMV感 染 期 临 床 研 究 更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性CMV

12、感 染 期 临 床 研 究 其 他 临 床 效 果 分 析 6周 体 重 增 加治 疗 组 1.2公 斤 (n=40)对 照 组 1.0公 斤 (n=40,P=0.02) 头 围 增 加治 疗 组 3.6cm(n=41)对 照 组 2.5cm(n=40,P0.01) 更 昔 洛 韦 治 疗 症 状 性 先 天 性CMV感 染 期 临 床 研 究 结 论 累 及 中 枢 神 经 系 统 的 症 状 性 先 天 性 CMV感 染 疾 病 可以 考 虑 给 予 静 脉 用 更 昔 洛 韦 6周 疗 法 治 疗 全 过 程 中 应 该 严 密 监 测 患 者 的 中 性 粒 细 胞 减 少症 本 试

13、验 仅 针 对 症 状 性 感 染 患 儿 ， 出 生 后 1周 内 开 始治 疗 ， 治 疗 效 果 不 能 引 伸 到 其 他 情 况 在 决 定 是 否 给 予 更 昔 洛 韦 治 疗 时 ， 医 生 和 家 庭 应 该权 衡 本 试 验 的 有 效 治 疗 资 料 与 明 显 的 中 性 粒 细 胞 减少 症 和 潜 在 的 长 期 性 腺 毒 性 或 致 癌 性 ， 以 及 妨 碍 完成 全 部 疗 程 的 家 庭 状 况 缬 更 昔 洛 韦 在 先 天 性 CMV感 染 中 的 研 究 2002年 7月 2007年 7月 观 察 缬 更 昔 洛 韦 的 安 全 性 、 耐 受 性

14、、 药 代动 力 学 日 龄 0 30天 ， 孕 周 32周 ， 体 重 1800克 的 先 天 性 CMV感 染 婴 儿 24名 收 入 本 研 究 ，观 察 2年 The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:83645 缬 更 昔 洛 韦 在 先 天 性 CMV感 染 中 的 研 究 药 代 动 力 学 静 脉 更 昔 洛 韦 12小 时 曲 线 下 面 积 为 27mg h/L 口 服 缬 更 昔 洛 韦 12小 时 曲 线 下 面 积 为 27.4mg h/L 生 物 利 用 度 口 服 缬 更 昔 洛 韦 16mg/kg时 为 41.1

15、副 作 用 3 4度 的 中 性 粒 细 胞 减 少 症 为 38 The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:83645 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 .意 大 利 回 顾 性 非 对 照 研 究 治 疗 方 案 15mg/kg， Bid 6周 CMV DNA 治 疗 开 始 时 12例 均 阳 性 治 疗 结 束 时 4例 阳 性 ， 拷 贝 量 下 降 了 90% 治 疗 结 束 时 病 毒 分 离 尿 6/12例 阴 性 血 浆 8/12例 阴 性 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465

16、-1470. 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 .意 大 利 出 生 时 听 力 损 伤 8例 3月 龄 3例 重 度 5例 中 度 4例 正 常 6月 龄 6例 未 改 变 2例 改 善 4例 正 常Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009, 28: 1465-1470 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 . 以 色 列 23例 累 及 神 经 系 统 先 天 性 CMV感 染 患 儿 治 疗 方 案 开 始 静 脉 GCV5mg/kg， Q12h 6周 此 后 口 服 缬 更 昔 洛 韦 ， 剂 量 为 ： mg=体 表 面 积 肌 酐 清 除 率 7，Q12h 6周

17、（ 相 当 于 1718mg/kg ） 以 后 Qd， 至 1岁 剂 量 根 据 每 公 斤 体 重 增 长 调 整 。 Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067. 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 . 以 色 列例 数 （ n=23） 治 疗 前 1岁正 常 15（ 65%） 20（ 87%）轻 度 4（ 17%） 1（ 4%）中 度 2（ 9%） 1（ 4%）重 度 2（ 9%） 1（ 4%） Eur J Pediatr. 2010, 169:1061-1067 无 症 状 型 感 染 治 疗 1例 .土 耳 其 17天 ， 男 婴 静 脉 给 予 更 昔 洛 韦 5

18、mg/kg， 每 天 2次 1周 ，缬 更 昔 洛 韦 15mg/kg， 每 天 2次 ， 口 服 5周 5周 口 服 治 疗 后 pp65和 全 血 病 毒 负 荷 消 失 未 见 副 作 用 随 访 1年 感 觉 神 经 性 耳 聋 逐 渐 改 善 ， 神 经 运 动发 育 正 常 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 上 述 结 果 提 示 足 月 新 生 儿 口 服 缬 更 昔 洛 韦 替 代静 脉 更 昔 洛 韦 是 可 行 的 可 以 延 长 治 疗 时 间 大 于 6周 或 6个 月 以 上 对 象 可 能 可 以 包 括 没 有 累 及 中 枢 神 经 系 统 ， 甚至 无 症 状 先

19、天 性 CMV感 染 患 儿 个 例 报 道 和 短 暂 的 追 访 价 值 有 限 ， 需 要 进 行 前瞻 性 对 照 研 究 ， 评 估 缬 更 昔 洛 韦 治 疗 先 天 性CMV感 染 新 生 儿 的 药 效 学 、 药 代 动 力 学 和 安 全性 先 天 性 CMV感 染 的 抗 病 毒 管 理 意 见 比 利 时 “ 佛 兰 德 新 生 儿 和 围 产 儿 流 行 病 学 协会 工 作 组 ” 的 代 表 在 法 兰 德 斯 讨 论 提 出 了 关于 先 天 性 CMV感 染 的 抗 病 毒 管 理 意 见 目 前 的 证 据 不 足 以 制 定 推 荐 方 案 更 昔 洛 韦

20、 治 疗 先 天 性 CMV感 染 的 主 要 作 用 是 保 留听 力 具 有 中 枢 神 经 系 统 表 现 的 先 天 性 CMV感 染 婴 儿（ 除 外 孤 立 的 纹 状 体 血 管 病 变 和 孤 立 的 单 个 脑 室周 围 假 囊 肿 ） 和 生 长 发 育 迟 缓 和 /或 瘀 点 的 婴 儿可 以 列 为 更 昔 洛 韦 的 治 疗 对 象 先 天 性 CMV感 染 的 抗 病 毒 管 理 意 见 没 有 治 疗 无 症 状 性 感 染 的 文 献 ， 只 能 通 过 临 床 试 验 获得 。 这 样 的 试 验 最 好 包 括 高 病 毒 负 荷 的 无 症 状 性 感

21、染 ，他 们 存 在 听 力 损 伤 的 高 度 危 险 严 重 听 力 损 伤 患 儿 ， 听 诱 发 电 位 阈 值 反 复 100dB者不 宜 给 予 更 昔 洛 韦 治 疗 ， 即 使 听 力 有 所 改 善 ， 最 终 可能 需 要 耳 蜗 植 入 治 疗 方 法 ： 更 昔 洛 韦 6mg/kg IV Q12h 6周 ， 出 后 1个月 内 开 始 治 疗 部 分 口 服 缬 更 昔 洛 韦 似 乎 没 有 更 多 副 作 用 ， 但 是 缺 乏对 照 研 究 ， 没 有 延 长 疗 程 的 证 据 。 口 服 缬 更 昔 洛 韦 治疗 仅 限 于 临 床 试 验 ， 收 集 药 代 动 力 学 资 料 ， 以 尿 中 的病 毒 负 荷 作 为 疗 效 的 标 志 其 他 建 议 围 产 期 CMV感 染 不 给 予 更 昔 洛 韦 治 疗 ， 因 为 此期 感 染 的 的 结 局 是 良 性 的 ， 更 昔 洛 韦 长 期 使用 的 安 全 性 还 不 清 楚 “ 欧 洲 先 天 性 CMV感 染 创 意 ” 倡 议 在 进 一 步 可利 用 的 资 料 获 得 之 前 ， 登 记 全 欧 洲 接 受 抗 病毒 药 物 治 疗 的 婴 儿 ， 以 便 监 测 疗 效 和 副 作 用 谢 谢 ！