恶性淋巴瘤的化疗讲诉.ppt

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1、 主讲人： 陈骏 l恶性淋巴瘤(Malignant lymphoma , ML)是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的一种恶性肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。 根据临床和病理特点不同分为两大类：霍奇金病(Hodgkins disease , HD) 非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkins lymphoma , NHL） lHD的恶性细胞为Reed-Sternberg（R-S）细胞极其变异细胞。l NHL的恶性细胞则为恶变细胞克隆增殖形成的大量淋巴瘤细胞，除来源于中枢淋巴细胞的T淋巴母细胞淋巴瘤及源于组织细胞的组织细胞淋巴瘤外，NHL均来源于经抗原刺激后处于不同转化、发育阶段的T、B或非

2、T非B淋巴细胞。故NHL有完全不同于HD的病理和临床特点：HD为一单一疾病，经过合理治疗，有较好预后；NHL具有高度异质性，由属不同病理亚型、恶性程度不同疾病组成。 中国 欧美 发病率 男1.39/10万；女0.84/10万 北美：男16.5/10万；女14/10万欧洲：男1114/10万；女810/10万 调整后死亡率 1.16/10万 美国是我国6倍 年发病例数 25000 美国大于30000 HD/ML 1015% 4045% HD发病年龄 40岁左右，单峰 1534、50岁后，双峰 滤泡型/NHL 少见，5% 多见 T-cell/NHL 多见，34% 少见 各型比率/T-cell 蕈样

3、霉菌病和Sezary综合征少见 淋巴母和咽淋巴环伴消化道受侵少见 恶性淋巴瘤在病理学上分成HD和NHL两大类，根据瘤细胞大小、形态和分布方式还可进一步分成不同类型。不同组织学类型淋巴瘤的临床表现、治疗和预后各不相同，而同一组织学类型淋巴瘤则有较一致的生物学行为，因此，正确的病理诊断具有重要的临床意义。目前，淋巴瘤的诊断和分类主要取决于组织学标准。随着免疫学、遗传学和分子生物学研究进展，各种新技术如免疫组织化学、免疫电镜、染色体分析和原位分子杂交等应用于恶性淋巴瘤研究已取得巨大进展，它们已成为病理诊断的重要辅助手段。 正常淋巴造血组织免疫组织化学研究发现各细胞系或同一细胞系的不同发育阶段的细胞相

4、关抗原表达不同，它们的相应肿瘤往往仍保持正常细胞的抗原特性。应用免疫组化技术将各种细胞不同抗原的特异性抗体标记肿瘤，就能确定恶性淋巴瘤的细胞起源和分型。 细胞 全白血细胞 B细胞 全T细胞 T细胞亚群 髓细胞/单核细胞 其他 抗体 LCA(CD45) CD19CD20CD21CD22CD79 a CD1CD2CD3CD5CD7CD45RO CD4CD8 CD11c CD13CD14CD15CD34CD68MAC387 LYS TdTCD10H L A -DRCD25CD30Ki-67 注：新分类中已明确将NLPHL单独列为一型，肿瘤内L-H细胞表达LCA和B细胞抗原，不表达CD15。以淋巴细胞

5、为主的HD中如存在少量表达CD15，不表达LCA和B细胞抗原的R-S细胞，且以弥漫性生长时，则命名为典型HL。上述两型易混淆。 Jackson和Parker(1944) Lukes(1963) Rye会议（1965）R E A L分类（1994） WHO分类（2000）副肉芽肿 肉芽肿肉瘤 淋巴/组织细胞 结节型 弥漫型结节硬化型混合细胞型弥漫纤维化型网状细胞型 淋巴细胞为主型(LP) 结节硬化型（NS）混合细胞型（MC）淋巴细胞削减型（LD） 淋巴细胞为主型(LP) 结节硬化型（NS）混合细胞型（MC）淋巴细胞削减型（LD）富于淋巴细胞典型HL（暂定名） 结节型淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(N

6、LPHL)典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型（NS）富于淋巴细胞典型霍奇金淋巴瘤混合细胞型（MC）淋巴细胞削减型（LD） NCI的WF分类（1982） 成都会议WF分类（1985） 低度恶性1.小淋巴细胞性（SL） 2.滤泡型小裂细胞为主性（FSC）3.滤泡型小裂和大细胞 混合性(FM) 1. 小淋巴细胞性2. 淋巴浆细胞性3. 裂细胞性（滤泡型）4. 裂-无裂细胞性（滤泡型）5. 髓外浆细胞性（分化好）6. 蕈样肉芽肿/Sezary综合征7.不能分类 NCI的WF分类（1982） 成都会议WF分类（1985） 中度恶性 1.滤泡型大细胞为主性(FL)2.弥漫型小裂细胞性（DSC）3.弥漫型小和大细胞

7、 混合性(DM)4.弥漫型大细胞性(DL) 1. 裂细胞性（弥漫型）2. 裂-无裂细胞性（弥漫型）3. 无裂细胞性（滤泡型）4.髓外浆细胞性（分化差） 高度恶性 1.免疫母细胞性（IBL）2.淋巴母细胞性（LBL）3.小无裂细胞性(Burkitt)(SNC) 1. 无裂细胞性（弥漫型）2. Burkitt淋巴瘤3. 免疫母细胞性4. 透明细胞性5. 多形细胞性6. 淋巴母细胞性：曲核、非曲核7. 组织细胞性 杂类 1.组合性2.蕈样肉芽肿3.组织细胞性4.髓外浆细胞瘤5.不能分类其他 然而，这些分类基本上是一种纯形态学分类，每一种类型可能包含不止一种独立类型的肿瘤，甚至不同细胞系（T或B细胞）

8、的肿瘤。因此，某一类型肿瘤可存在几种生物学行为、治疗合预后各不相同的肿瘤，这就需要提出一种更为合理的分类。 1994年国际淋巴瘤研究小组提出了“淋巴组织肿瘤欧美修改分类”（简称REAL分类）。 2000年世界卫生组织在REAL分类、Kiel最新分类和其他分类的基础上，又提出了一个更完善、更合理的淋巴造血组织肿瘤WHO分类。 Kiel分类（1992） REAL分类（1994）WHO分类（2000） B淋巴母细胞型 B淋巴细胞CLL前B淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞样免疫细胞瘤中心细胞型中心母细胞型中心细胞样亚型前B淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小细胞性淋巴瘤淋

9、巴浆细胞样淋巴瘤帽带细胞淋巴瘤 前B淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病B细胞慢性淋巴细胞白血病/小细胞性淋巴瘤前淋巴细胞白血病淋巴浆细胞样淋巴瘤帽带细胞淋巴瘤 Kiel分类（1992） REAL分类（1994）WHO分类（2000） 单核细胞样包括边缘带 浆细胞瘤 浆细胞型 毛细胞白血病中心母细胞型（单形、多形和多叶核亚型）B免疫母细胞型、B大 细胞间变性淋巴瘤Ki-1+) 滤泡中心淋巴瘤（1、2、3级） 滤泡中心淋巴瘤弥漫小细胞型（暂定）结外边缘带B细胞淋巴瘤（低度恶性黏膜相关B细胞淋巴瘤）淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤（暂定）脾边缘带B细胞淋巴瘤（暂定）浆细胞瘤/骨髓瘤毛细胞白血病弥漫性大细胞淋巴瘤 滤

10、泡性淋巴瘤 结外边缘带B细胞淋巴瘤（低度恶性黏膜相关B细胞淋巴瘤）淋巴结边缘带B细胞淋巴瘤 脾边缘带B细胞淋巴瘤 浆细胞瘤/骨髓瘤毛细胞白血病弥漫性大B细胞淋巴瘤肝脾T淋巴瘤 Kiel分类（1992） REAL分类（1994）WHO分类（2000） 伯基特淋巴瘤一些中心母细胞和免疫母细胞T淋巴母细胞 T淋巴细胞、CLL型T前淋巴细胞白血病T淋巴细胞CLL型 小细胞脑回状（蕈样霉菌病/sezary 症候群）T带，淋巴上皮样，多形性小细胞 原发性纵隔大细胞B细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤高度恶性B细胞淋巴瘤伯基特样淋巴瘤（暂定）前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病T慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病大颗粒淋巴细

11、胞白血病-T细胞型-NK细胞型 蕈样霉菌病/sezary 症候群 伯基特淋巴瘤） 前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病T慢性淋巴细胞白血病 T颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性NK细胞淋巴瘤结外NK/ T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病/sezary 症候群 Kiel分类（1992） REAL分类（1994）WHO分类（2000） 多形性，中等细胞和大细胞T免疫母细胞血管免疫母细胞性（AILD） 多形性小T细胞HTLV1+，多形性中等细胞和大细胞 HTLV1+，间变大细胞T细胞淋巴瘤(ki-1+) 外周T细胞淋巴瘤（非特殊性）包括脂膜性T细胞淋巴瘤肝脾T淋巴瘤（暂定） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（暂定） 血管中心细胞淋

12、巴瘤 肠T细胞淋巴瘤 成人T细胞淋巴瘤/白血病 间变大细胞T细胞淋巴瘤和非T非B淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 肝脾T淋巴瘤 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤 成人T细胞淋巴瘤/白血病 间变大细胞T细胞淋巴瘤、T和裸细胞，原发皮肤性/原发全身性 与老的NHL分类相比，新分类将NHL分为B细胞肿瘤以及T细胞和NK细胞肿瘤两大类；每一种类型基本为一疾病单元，其形态学、免疫表型、遗传学特征和临床特点都有较明确的定义和描述。新分类较复杂，但还需进一步研究。 目前国内外公认的恶性淋巴瘤分期标准系由1970年举行的Ann Arbor 会议所建议： I期：病变仅累及单一的区域

13、淋巴结。 IE期：病变仅侵犯淋巴结以外的单一器官。 II期：病变累及横隔同侧2个以上的区域淋巴结。 IIE期：病变局限侵犯淋巴结以外器官及横隔同侧1个以上的区域淋巴结。 III期：横隔两侧淋巴结受侵犯。 III E期：病变累及淋巴结以外某一器官，加以横隔两侧淋巴结受累。 IV 期：病变已侵犯多处淋巴结及淋巴结以外的部位，如肺、肝和骨髓。另外，还可按症状分为A、B两类： A：无症状。 B：发热、盗汗，半年内体重减轻超过10%。 淋巴瘤的准确分期与治疗方案的拟订及预后密切相关，需按程序有计划地进行，并采取必要的选择性诊断步骤和辅助措施。 治疗（化疗） H D的治疗及疗后生存率 项目 治疗方法 5年

14、无病生存率 I A IIAI B IIBIIIA1IIIA2IIIBIV AIVB 放疗放疗放疗或化疗化疗加或不加放疗化疗加或不加放疗单化疗 8595%8085%6085%6080%6080%3050% 此方案20世纪60年代由Devita首次报道，取得了很好的疗效。在以后的30年中，NCI一直保持其最初的疗效结果。完全缓解率为84%，其中64%患者持续无病生存，随访20年，总的无病生存率为54%。有2.5%的治疗相关死亡。 药物 剂量给药途径 给药时间 给药间隔 HN2 VCR PCZ PCZ 6mg/m2 1.4mg/m2 100mg/m240mg/m2 iv iv Po tid Po t

15、id d1、8 d1、8 d114 d114 4w 药物 剂量给药途径 给药时间 给药间隔 CLB VLB PCZ PCZ 6mg/m2 6mg/m2100mg/m240mg/m2 iv iv Po tid Po tid d114d1、8 d114 d114 4w 此方案用口服CLB代替静脉HN2,VLB代替VCR,其所致的消化道反应及神经毒性减少，其疗效与MOPP方案相似。 药物 剂量给药途径 给药时间 给药间隔 CTX VLB PCZ PCZ 650mg/m2 6mg/m2100mg/m240mg/m2 iv iv Po tid Po tid d1 、8 d1、8 d114 d114 4w

16、 此方案与MOPP方案相比，由CTX替代HN2，VLB替代VCR。其所致的消化道症状、静脉炎神经毒性减低。疗效与MOPP方案相似，可作为MOPP方案的替代方案。 此方案1975年Bonadonna首次报道，其疗效略优于MOPP方案，且与MOPP方案无交叉耐药性，MOPP无效患者用ABVD仍部分有效。目前被公认是治疗HD的标准化疗方案。 药物 剂量给药途径 给药时间 给药间隔 ADM BLM VLB DTIC 25mg/m2 10mg/m26mg/m2375mg/m2 iv iv iv ivgtt d1、15 d1、15 d1、15 d1、15 4w 药物 剂量给药途径 给药时间 给药间隔 EP

17、I-ADM BLM VLB PDN 50mg/m2 5mg/m23mg/m240mg/m2 iv iv iv Po tid d1 d1 d1 d114 3w 此方案降低了ABVD方案的消化道和心脏毒性，对于预后不良的患者，与MOPP/ABV杂交方案相比，无病生存前者低于后者，单总生存两者相似。 此方案因Goldie及Coldman抗药性理论而产生，有随机对照研究显示，MOPP/ABVD交替方案的疗效与ABVD方案相当，稍优于MOPP方案。 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 HN2 6mg/m2 iv d1 4W VCR 1.4mg/m2 iv d1 PCZ 100mg/m2 Po ti

18、d d17 PDN 40mg/m2 Po tid d114 ADM 35mg/m2 iv D8 BLM 10mg/m2 iv D8 VLB 6mg/m2 iv D8 此方案由Connors和Klimo在1987年首次报道，疗效与ABVD、MOPP/ABVD交替方案相似。而完成时间短，毒副反应轻。 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 HN2 6mg/m2 iv d1 4W *3 VCR 1.4mg/m2 iv d8、22 VP16 60mg/m2 iv d15、16 PDN 40mg/m2 Po Qod d114 ADM 25mg/m2 iv d1、15 BLM 5mg/m2 iv d8、

19、22 VLB 6mg/m2 iv d1、15 此方案为1995年Stanford大学的Bartlett-NL首次报道用上述方 案联合局部残留部位局部放疗治疗中晚期HD，3年总有效率为96%，无失败生存率为87%。 药物 基本剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 CTX 650mg/m2 iv d1 3W ADM 25mg/m2 iv d1VP16 100mg/m2 iv d13 PCZ 100mg/m2 Po d17 PDN 40mg/m2 Po d8 VCR 1.4mg/m2 iv d8 BLM 10mg/m2 iv d8 此方案由德国霍奇金淋巴瘤研究组织报道，其目的是提高剂量强度以进一步提高

20、具有不良预后因素及晚期HD患者的疗效。一项随机研究，中位随访23个月，无复发生存率为84%，但总生存无统计学差异。 项目 0分 1分 年龄 一般状况(ECOG评分) 临床分期 结外受侵部位 LDH =60 0或1 I或II 2 正常 60 24 III或IV =2 升高 01分：低危型 2分：中低危型 3分：中高危型 45分：高危型。 对NHL的预后评估和指导治疗采用IPI将更有意义。研究结果显示：低危型和中低危型患者的治疗后五年生存率分别为51%和73%；中高危型和高危型的五年生存率分别为43%和26%。 低度恶性NHL： COP、COPP、CHOP方案，有效率6090%，10年生存率206

21、0%。 IFN单用，近期疗效可达46%，CHOP+IFN可起到提高疗效，延长缓解 期的作用。 方案 作者 病例数 CR率 5年生存率（%） 第一代CHOPBACOPCOMLA第二代M-BACOD ProMACE/MOPPm-BACODCOPBLAMLAPBOP NCISWOGNCI等耶鲁大学 karin等 NCIShipp等Laurence等Vose等 2509954 131 79814851 584844 61 74727373 343432 47 47415554 方案 作者 病例数 CR率 5年生存率（%） 第三代 MACOP-BProMACE/CytaBOMLNH80LNH84COPB

22、LAM-IIICODBLAM-IV Coiffier等Longo等法国法国Coleman等Coleman等 126941007375161 868684758488 586959486564 方案 CR(%) DFS(%) LSA2L2ProMACE/CytaBOM或MBACO-BCOMP+MTX+Ara-c 73早4584 晚30以上 414580以上, 化疗方案 药物 剂量和方法 周期 COP COPP CHOP CTXVCRPDN CTXVCRPCBPDN CTXADMVCR PDN 600mg/m2 iv d1 81.4mg/m2 iv d1 840mg/m2 po d114 600m

23、g/m2 iv d1 81.4mg/m2 iv d1 8100 mg/m2 po d11440mg/m2 po d114 750mg/m2 iv d1 40mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d1 100mg/d po d15 3W 4W 3W 化疗方案 药物 剂量和方法 周期 BACOP(CHOP-B) COP-BLAM BLMCTXADMVCRPDN CTXVCRPDNBLMADMPCB 10mg/m2 iv d15,22650mg/m2 iv d1,825mg/m2 iv d1,81.4mg/m2 iv d1,860mg po d1528 400mg/m2 iv d11.4mg

24、/m2 iv d140mg/m2 po d11010mg/m2 im d1440mg/m2 iv d1100mg/m2 po d110 4W 4W 化疗方案 药物 剂量和方法 周期 COMLA m-BACOD(M-BACOD) CTXVCRMTXCFAra-c MTX( M T X )B L MA D MC T XV C R DXM 1500mg/m2 iv d11.4mg/m2 iv d1,8,15120mg/m2 iv 1/W25mg/m2 po q6h*4300mg/m2 iv 1/W 200mg/m2 iv d8,15(3.0/m2 iv d14 CF解救)4mg/m2 iv d145

25、mg/m2 iv d1600mg/m2 iv d11mg/m2 iv d16mg/m2 po d15 4W 4w 化疗方案 药物 剂量和方法 周期 ProMACE/CytaBOM ProMACE/MOPP CTXADMVP-16PDNAra-cBLMVCRMTXCF CTXADMVP-16PDNHN2PCBVCRMTX 650mg/m2 iv d125mg/m2 iv d1120mg/m2 iv d160mg/m2 po d114300mg/m2 iv d85mg/m2 im d81.4mg/m2 iv d8120mg/m2 iv d825mg/m2 po q6h*4 650mg/m2 iv

26、d1,825mg/m2 iv d1,8120mg/m2 iv d1,860mg/m2 po d1146mg/m2 iv d85mg/m2 im d81.4mg/m2 iv d81.5g/m2 iv d15 4W 4W 方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 RRCRPR IMVP-16 DHAP IFOMesnaMTXVP-16 DDPAra-cDXM 1.0/m2 30mg/m2100mg/m2 100mg/m22g/m240mg/m2 Ivgtt IvIvgtt Ivgtt 3hIvgtt 3hPo or iv d15 d3,10d1,2,3 d1d2*2d14 34w 3W 62

27、3725 613425 方案 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 RRCRPR DICE EPOCH DXMIFOMesnaDDPVP-16 VP-16VCRADMCTXPDN 10mg1g/m2.d 25mg/m2.d100mg/m2.d 50mg/m2.d0.4mg/m2.d10mg/m2.d750mg/m2,d60mg/m2.d ivivgtt ivgttivgtt civgttcivgttcivgttivpo q6h,d14d14 d14D14 d14d14d14d6 d16 34W 3W 692247 872760 MINEESHAP MEBP 预处理方案 用药 方法 疗效 C

28、BV BEAM TBI+CTX TNI+VP16+CTX B C N U 450600mg/m2CTX 1.6g/m2VP-16 150mg/m2 BCNU 300mg/m2V P - 1 6 50100mg/m2Cytarabine100200mg/m2Melphalan 140mg/m2 Ivgtt d1Ivgtt d2,3,4(计4.8g/m2)Ivgtt q12h d5,6,7(计900mg/m2) Ivgtt d1I v g t t q 1 2 h d2,3,4,5(0.40.8g/m2)I v g t t q 1 2 h d2,3,4,5(0.81.6g/m2)Po d6敏感复发，

29、可获40的长期生存耐药复发或挽救性治疗可获15的长期生存 美罗华(Mabthera, Rituximab) 药物 剂量 给药途径 给药时间 Mabthera 375mg/m2.d ivgtt d1,8,15,22 美国多中心II期临床实验研究结果显示：Mabthera作为一线用药治疗初治的低度恶性NHL可获得有效率，复发病人可获得4857%有效率 药物 剂量 给药途径 给药时间 给药间隔 CTXADMVCRPDNMabthera 750mg/m2.d50mg/m2.d1.4mg/m2.d60mg/m2.d375mg/m2.d IvIvivpoIvgtt d3d3d3d37d1 3w*6 美国VoseJM等人报道采用此方案治疗初治，晚期中度恶性B细胞NHL多中心II期临床实验研究结果显示：CR61%, PR33%, RR94%. 近期疗效比单用CHOP高，但远期疗效尚需随访 l Paclitaxoll Topotecanl Navelbine 人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进 。