甾体激素的介绍资料

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1、甾甾 体体 激激 素素1 激素（激素（Hormone）：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入）：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位靶器官发挥作用，但现在发现很多神经递质（如肾上靶器官发挥作用，但现在发现很多神经递质（如肾上腺素腺素Adrenaline、前列腺素、前列腺素Prostaglandin）及许多细胞因）及许多细胞因子等也起着类激素的作用。子等也起着类激素的作用。天然激素是人体内源性活性物质。它们的分泌过程由天然激素是人体内源性活性物质。它们的分泌过程由神经神经内分泌双重调节。下丘脑分泌促激素释放激

2、素使内分泌双重调节。下丘脑分泌促激素释放激素使垂体前叶分泌各种垂体前叶分泌各种“促激素促激素”，它使靶器官（如性腺、甲，它使靶器官（如性腺、甲状腺）的分泌细胞分泌出状腺）的分泌细胞分泌出“真正的真正的”起作用的激素。这一起作用的激素。这一分泌作用经过长短两种反馈机制进行调节，见图分泌作用经过长短两种反馈机制进行调节，见图2内分泌激素的产生及双重调节内分泌激素的产生及双重调节 34分类：分类：1.按来源按来源 2.按药理作用特点按药理作用特点（1）性激素）性激素（2）皮质激素类）皮质激素类 3.按甾体母核结构按甾体母核结构（1）雌甾烷类：雌性激素）雌甾烷类：雌性激素（2）雄甾烷类：雄性激素、同化

3、激素）雄甾烷类：雄性激素、同化激素（3）孕甾烷类：孕激素）孕甾烷类：孕激素 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素5结构特点：结构特点：1都具有环戊烷并多氢菲的基本骨架（基本母都具有环戊烷并多氢菲的基本骨架（基本母核），即：由核），即：由A、B、C、D四环组成。四环组成。2.2.根据甾核上根据甾核上C10、C13、C17位取代情况位取代情况的不同，甾体激素的甾体母核主要有三种：的不同，甾体激素的甾体母核主要有三种：3 在在C10和和C13位位的的甲甲基基，称称为为角角甲甲基基,分分别别编编号号为为C19和和C18;C17位位常常有有一一个个含含氧氧功功能能基基或一个碳链。或一个碳链。这这些些功功能能基基

4、均均处处在在整整个个分分子子平平面面的的上上方方(位位)。6立体结构特征：立体结构特征：1.天天然然甾甾体体化化合合物物的的环环几几乎乎都都是是全全反反式式稠稠合合。由由于于四四环环连连并并在在一一起起，互互相相牵牵制制，碳碳原原子子相相对对固固定，难以转动和翻动。定，难以转动和翻动。2.A、B、C环环环环己己烷烷，均均以以椅椅式式构构象象存存在在，D D环环为开口的信封形为开口的信封形。3.甾甾环环中中有有6个个手手性性C原原子子：C5、C10、C8、C9、C13、C14。4.甾甾体体骨骨架架中中的的两两个个角角甲甲基基以以及及C17位位的的侧侧链链均均处于整个分子平面的上方，即：均为处于整

5、个分子平面的上方，即：均为型。型。7命名规则：命名规则：1 1环环上上取取代代基基的的构构型型用用和和表表示示。位位于于甾甾环环分分子子平平面面上上方方的的原原子子或或基基团团为为型型，用用实实线线表表示示；位位于于甾甾环环分分子子平平面面下下方方的的原原子子或或基基团团为为型型，用用虚虚线线表表示示；构构型型未未定定者者，用用表表示示，用用波波纹线表示。纹线表示。2根根据据环环中中各各键键在在空空间间的的不不同同伸伸展展方方向向，与与角角甲甲基基平平行行的的键键，为为a a键键（竖竖键键或或直直立立键键）；与与角角甲甲基基约约成成109.5109.5夹夹角角的的键键，为为e e键键（横横键或

6、平伏键）。键或平伏键）。83.3.用用“去去甲甲基基”或或“降降（nornor）”来来表表示示比比原原化化合合物物减减少少一一个个甲甲基基或或环环缩缩小小时时减减少少一一个个碳碳原原子子，如如：A A环环变变为为五五元元环环，称称A A降降或或A A失失碳碳，；用用“高高（homohomo）”表表示示环环扩扩大大或或侧侧链链增增加加而而比比原原化化合合物物多多一一个个碳碳原原子子，也也称称多碳。多碳。4 4环环上上有有双双键键称称为为“烯烯”，放放在在母母体体名名称称后后，表表明明双双键键位位置置除除用用阿阿拉拉伯伯数数字字外外，也也可可用用“”“”（deltadelta）来来表表示示，如如：

7、1 1，4 4-3-3-酮酮，表表明明1 1，2 2位位和和4 4，5 5位位有两个双键，有两个双键，3 3位有酮基。位有酮基。95 5氢氢化化（HydroHydro）表表示示增增加加两两个个氢氢原原子子，去去氢氢（dehydrodehydro）表表示示失失去去两两个个氢氢原原子子，失失氧氧表表示示少少一一个个氧氧原原子子，差差向向异异构构体体用用“表表”来来表表示示，如如：天天然然雄雄酮酮具具3-OH3-OH，其，其3-OH3-OH异构体称表雄酮。异构体称表雄酮。6 6取取代代基基命命名名排排列列顺顺序序：烃烃卤卤素素氨氨羟羟酮酮酯酯，羟羟、烷烷、卤卤素素等等取取代代基基放放在在母母体体名名

8、称称前前，双双键键、酮酮、酯酯等等放在母体名称后。放在母体名称后。10作用机理：作用机理：甾甾体体激激素素的的作作用用机机理理普普遍遍承承认认“基基因表达学说因表达学说”，该学说认为：，该学说认为：甾甾体体激激素素分分子子量量小小（仅仅300300左左右右），脂脂溶溶性性大大，因因而而易易透透过过细细胞胞膜膜进进入入细细胞胞，首首先先激激素素与与胞胞浆浆受受体体结结合合，形形成成复复合合物物，该该复复合合物物在在3737下下发发生生变变构构，因因而而获获得得透透过过核核膜膜的的能能力力，然然后后与与核核内内受受体体相相互互结结合合，进进而而启启动动或或抑抑制制DNADNA的的转转录录过过程程，

9、最最终终诱诱导导或或抑抑制制新新蛋蛋白白质的生成，引起种种生理改变质的生成，引起种种生理改变。11第一节第一节 雌甾类药物雌甾类药物一、概述一、概述1来源：来源：雌雌甾甾类类药药物物主主要要为为雌雌激激素素，是是由由雌雌性动物卵巢中分泌的激素之一。性动物卵巢中分泌的激素之一。（女女性性激激素素分分为为：雌雌激激素素和和孕孕激激素素两两组组，主主要要是是由由卵卵巢巢中中成成熟熟的的卵卵泡泡和和黄黄体体所所分分泌泌，胎胎盘盘、肾肾上上腺腺皮皮质质和和男男性性的的睾睾丸丸等等也能分泌女性激素。）也能分泌女性激素。）122生理功能：生理功能：雌雌激激素素的的生生理理功功能能是是促促进进女女性性生生殖殖

10、器器官官的的发发育育成成熟熟和和第第二二性性征征的的出出现现并并维维持持其其功功能能，参参与与子子宫宫内内膜膜的的增增殖殖，与与孕孕激激素素一一起起完完成成性性周周期期、妊妊娠娠、授授乳乳等等方方面面的的作作用用。此外，还具有降低血固醇的作用。此外，还具有降低血固醇的作用。3临床应用：临床应用：主主要要用用于于雌雌激激素素缺缺乏乏症症、性性周周期期障障碍碍等等，也也应应用用于于治治疗疗乳乳腺腺癌癌和和前前列列腺腺癌癌，并并常与孕激素组成避孕复方。常与孕激素组成避孕复方。134天然雌激素：天然雌激素：生理活性：生理活性：雌雌二二醇醇雌雌酚酚酮酮雌雌三三醇醇，活活性性比比（1 1：0.30.3：0

11、.10.1）。）。14三者的相互转化：三者的相互转化：15二、构效关系二、构效关系 雌雌激激素素的的结结构构专专属属性性不不高高，许许多多化化合合物物具具有有雌雌激激素素活活性性，包包括括不不少少没没有有完完整整甾甾核核（即即：正正常常甾甾核核）的的化化合合物物，很很多多植植物物也也含含有有具具雌雌激激素素活活性性的的成成分分，但但要要具具备备能能与与雌雌激激素素受受体体结结合合的的结结构构要要求求，即即：分分子子的的两两端端有有两两个个能能与与受受体体形形成成氢氢键键的的基基团团（如如：酮酮、酚酚、醇醇羟羟基基），其其间间相相距距8.55(0.855nm)8.55(0.855nm)，此此时时

12、具具有有最最适适宜宜的的雌雌激激素活性。素活性。(具有甾体母核化合物具有甾体母核化合物)1.1.甾类雌激素基本结构甾类雌激素基本结构：A A环为芳香环、环为芳香环、C3位有酚羟基、位有酚羟基、C17位有含氧功能基的位有含氧功能基的雌甾。雌甾。2.C172.C17位含氧功能基若为羟基，处于位含氧功能基若为羟基，处于位位，一般一般位效力位效力仅为仅为位的位的1/1001/1001/2001/200。3.3.C17C17位引入甲基或乙炔基，效力同雌位引入甲基或乙炔基，效力同雌二醇，但可口服，且口服效力二醇，但可口服，且口服效力强强于雌于雌二醇二醇10102020倍。倍。4 4C3C3、C17C17位

13、位羟羟基成基成酯酯，可延，可延长疗长疗效效。16（一）（一）雌二醇雌二醇 化学名：化学名：雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二二醇醇 17性质：性质：（1）本本品品为为白白色色或或乳乳白白色色结结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭，在在空空气气中中稳稳定定，mp175180180，不不溶溶于于水水，略略溶溶于于乙乙醇醇，溶溶于于丙丙酮酮、二二氧氧六六环和氢氧化钠溶液，微溶于植物油。环和氢氧化钠溶液，微溶于植物油。（2）本本品品与与硫硫酸酸作作用用显显黄黄绿绿色色，并并有有绿绿色色荧荧光光；加加铁铁铵铵试试剂剂，荧荧光光加加强强；加加水水稀稀释释后，呈淡橙色。后，呈淡橙色。（3）本品与苯

14、甲酰氯及氢氧化钠溶液反应，）本品与苯甲酰氯及氢氧化钠溶液反应，结构中酚羟基被酰化，生成结构中酚羟基被酰化，生成3-苯甲酸酯，苯甲酸酯，mp190196196。181.生物合成2.代谢19应用：应用：本本品品临临床床上上用用于于治治疗疗雌雌性性激激素素不不足足引引起起的的各各种种病病症症（卵卵巢巢不不足足所所引引起起的的病病症症），如如：更更年年期期障障碍碍、子子宫宫发发育育不不全全及及月月经经失失调调等等，还还可可用用于于功功能能性性子子宫宫出出血血、前前列列腺腺癌癌等等。本品易在消化道破坏，不宜口服。本品易在消化道破坏，不宜口服。20结构改造结构改造合成雌激素类合成雌激素类 Estradio

15、l有极强的生物活性，10-810-10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因而，以Estradiol为先导物的结构改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了使用方便，如为了能够口服，或能够长效，或其它的专一用途。215 5结构改造结构改造合成雌激素类合成雌激素类、羟基成酯：、羟基成酯：C3C3位位酚酚羟羟基基或或C17C17位位醇醇羟羟基基酯酯化化，因因不不溶溶于于水水而而延延效效，生生成成的的酯酯可可在在体体内内缓缓慢慢水水解解释释放放出出雌雌二二醇醇而而发发挥挥药药效效，从从而而延延长长疗疗效效，具具长效作用。长效作用。、1717位引入乙炔基位引入乙炔基 C17C17位位的的位位引引

16、入入乙乙炔炔基基，成成口口服服避避孕孕药药，因因C17C17位位的的仲仲醇醇变变为为叔叔醇醇，增增加加了了位位阻阻，避避免免了了C16C16羟羟基基化化酶酶对对药药物物的的氧氧化化代代谢谢，增增加加了了稳定性，使成为口服有效药物。稳定性，使成为口服有效药物。、3-3-羟羟基成基成醚醚 不不但但保保持持了了口口服服活活性性，醚醚化化产产物物的的脂脂溶溶性性增增大大，化化合合物物能能在在体体内内脂脂肪肪小小球球中中贮贮存存，慢慢慢慢降降解解后后离离解解出出3-羟羟基基化化合合物物而而起起作作用用，由由于于醚醚键键在在体体内内的的代代谢谢更更加加复复杂杂及及缓缓慢慢，因因而而它它是一种口服及注射长效

17、雌激素是一种口服及注射长效雌激素 22（二）炔雌醇（二）炔雌醇化学名：化学名：17-17-乙炔基乙炔基-1-1，3 3，5 5（1010）-雌雌 三三烯烯-3-3，17-17-二醇二醇 又名：乙炔雌二醇又名：乙炔雌二醇 23性质：性质：（1）本本品品为为白白色色或或类类白白色色结结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭，在在空空气气中中稳稳定定，mp180186186，易易溶溶于于乙乙醇醇、丙丙酮酮、二二氧氧六六环环或或乙乙醚醚，溶溶于于氯氯仿仿，不不溶溶于于水水，因因存在酚羟基，故可溶于氢氧化钠水溶液中。存在酚羟基，故可溶于氢氧化钠水溶液中。（2）本本品品与与硫硫酸酸作作用用显显橙橙红红红红色色，在在反

18、反射射光光下下呈呈黄黄绿绿色色荧荧光光；加加水水稀稀释释后后，呈呈玫玫瑰瑰红红色色凝凝聚聚状状沉淀。沉淀。（3）本本品品存存在在乙乙炔炔基基（CCH），其其乙乙醇醇溶溶液液遇硝酸银试液，产生白色炔雌醇银盐沉淀。遇硝酸银试液，产生白色炔雌醇银盐沉淀。（4）本本品品在在碱碱性性溶溶液液中中与与苯苯甲甲酰酰氯氯作作用用，结结构构中中酚羟基被酰化，生成苯甲酸炔雌醇，酚羟基被酰化，生成苯甲酸炔雌醇，mp201。24应用：应用：（1）本本品品为为口口服服、长长效效、高高效效雌雌激激素素，雌雌激激素素活活性性为为雌雌二二醇醇的的78 8倍倍，约约为为己己烯烯雌雌酚酚的的2020倍倍，临临床用于月经紊乱、子宫

19、发育不全、前列腺癌等。床用于月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等。（2）本本品品与与孕孕激激素素（如如：炔炔诺诺酮酮、甲甲地地孕孕酮酮）配配伍伍可可制制成成多多种种复复方方口口服服避避孕孕药药，具具有有抑抑制制排排卵卵协协同同作作用用，增增强强避避孕孕效效果果，并并可可减减轻轻突突破破性性出出血血等等副反应。副反应。（3）可可用用于于治治疗疗月月经经过过少少或或子子宫宫内内膜膜萎萎缩缩性性闭闭经经以以及及各各种种避避孕孕药药引引起起的的突突破破性性出出血血、生生殖殖器器官官发发育不全、闭经、月经紊乱、绝经期综合症等。育不全、闭经、月经紊乱、绝经期综合症等。（4）大剂量应用可退乳。）大剂量应用可退

20、乳。25（三）尼尔雌醇（三）尼尔雌醇化化学学名名：3-环环戊戊氧氧-19-去去甲甲-17-孕孕甾甾-1-1，3 3，5 5（1010）三三烯烯-20-20-炔炔-16-16，17-17-二醇二醇异名：戊炔雌三醇异名：戊炔雌三醇，E3醚，醚，CEE3。26理化性质1.本品为白色或类白色结晶性粉末2.易溶三氯甲烷，可溶于丙酮，略溶于乙醇，几乎不溶于水3.本品加硫酸即显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色27应用：应用：（1）本本品品为为口口服服长长效效雌雌激激素素，活活性性为为炔炔雌雌醇醇的的3倍倍，作作用用特特点点与与雌雌三三醇醇相相同同，能能选选择择性性地地作作用用于于阴阴道道和和子子宫宫颈颈管管，而而

21、对对子子宫宫实实体体、子子宫宫内内膜作用较小。膜作用较小。（2）本本品品临临床床用用于于雌雌激激素素缺缺乏乏引引起起的的绝绝经经期期或或更更年年期期综综合合症症，作作用用时时间较长，口服吸收优于雌三醇。间较长，口服吸收优于雌三醇。28（五）苯甲酸雌二醇（五）苯甲酸雌二醇化化学学名名：3，17-二二羟羟基基-雌雌甾甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3-苯甲酸酯苯甲酸酯 29结合雌激素（Congugated Estrogens，商品名Premarin）1.是一种口服雌激素药物 2.从孕母马尿中提取制得 3.雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份 4.弱雌激素物质，作为激素替补治疗用药是比较理

22、想的 5.本产品实际上是一类代谢产物，是用代谢产物作为药物使用的一种典型实例 3031作用机制作用机制 甾甾体体激激素素可可透透过过耙耙细细胞胞的的细细胞胞膜膜，与与胞胞浆浆内内的的受受体体蛋蛋白白相相结结合合，形形成成的的激激素素受受体体复复合合物物可可进进入入细细胞胞核核内内，与与DNADNA作作用用，使使RNARNA聚聚合合酶酶开开始始转转录录，合合成成mRNAmRNA，从从而而诱诱导导某某些些特特定定蛋蛋白白质质的合成。的合成。不不同同激激素素产产生生的的诱诱导导蛋蛋白白质质不不同同，其其生生理理功功能能亦亦不不同同。如如：雌雌二二醇醇诱诱导导的的蛋白质可使子宫内膜增殖变厚。蛋白质可使

23、子宫内膜增殖变厚。32四、代谢四、代谢1雌雌二二醇醇和和雌雌酚酚酮酮在在体体内内可可以以互互相相转转变变，主主要要在在肝肝中中代代谢谢，可可从从胆胆汁汁排排泄泄，由由小肠再吸收，形成肠肝循环。小肠再吸收，形成肠肝循环。2其其代代谢谢途途径径主主要要为为氧氧化化反反应应和和结结合合反反应。应。3雌雌三三醇醇是是由由氧氧化化而而生生成成，其其羟羟基基再再与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸或或硫硫酸酸结结合合成成酯酯，C3、C16、C17位羟基均可结合。位羟基均可结合。334雌雌二二醇醇和和雌雌酚酚酮酮与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合，水水溶溶性增大，易由尿排出。性增大，易由尿排出。5雌雌二二醇醇在在肝肝中中

24、可可形形成成雌雌酮酮-3-硫硫酸酸酯酯，其其血血药药浓浓度度可可为为雌雌二二醇醇的的10倍倍，在在组组织织中中又又可可被被硫硫酸酸酯酯酶酶等等重重新新转转化化为为雌雌酚酚酮酮和和雌雌二二醇醇，故故其其成成为为雌雌酚酚酮酮和和雌雌二二醇醇的的一一种种贮贮存存形式，现已用于治疗更年期综合症。形式，现已用于治疗更年期综合症。6人工合成的炔雌醇和己烯雌酚口服后不易人工合成的炔雌醇和己烯雌酚口服后不易代谢破坏，作用较持久；炔雌醚可贮存体代谢破坏，作用较持久；炔雌醚可贮存体内，因而长效。内，因而长效。34合成代用品（合成代用品（非甾体雌激素）早早期期，由由于于从从天天然然植植物物资资源源中中未未发发现现有

25、有A环环芳芳香香化化的的甾甾体体来来源源，从从4-3-酮酮型型甾甾体体转转化化为为芳芳香香化化A环环的的合合成成非非常常复复杂杂，使使雌雌激激素素来来源源变变得得很很困困难难。促促使使人人们们寻寻找找结结构构简简化化、制制备备方方便便的的合合成成代代用用品。品。这这种种相相对对较较难难合合成成的的A环环芳芳香香雌雌甾甾烷烷类类激激素素，其其药药理理活活性性的的结结构构专专一一性性相相当当差差。在在新新药药开开发发过过程程中中经经筛筛选选，至至少少有有30类类以以上上、1000多多种种非非甾甾体化合物显示有雌激素活性，体化合物显示有雌激素活性，35Schueler（1946年）提出了雌激素结构活

26、性的基本要求：分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。36一些非甾体雌激素结构类型：一些非甾体雌激素结构类型：37（四）己烯雌酚（四）己烯雌酚化化学学名名:(E)-4，4-（1，2-二二乙乙基基-1，2-亚乙烯基）双苯酚亚乙烯基）双苯酚别名：乙烯雌酚，乙底酚别名：乙烯雌酚，乙底酚 38结构特点1.二苯乙烯类化合物 2.口服有效，多制成口服片剂应用，也有将它溶在植物油中制成油针剂 3.反式有效，顺式无效 4.FeCl3能呈色反应，生成绿色络合物渐变成黄色5.两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物 6.钠盐可制

27、成静脉注射剂。7.本品分子具有酚羟基，遇光易氧化变色8.本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色消失39 己烯雌酚己烯雌酚的两个酚羟基是活性官能基，的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯 和己烯和己烯雌酚磷酸酯（或它的钠盐）。前者作为长雌酚磷酸酯（或它的钠盐）。前者作为长效油剂使用。后者主要用于前列腺癌效油剂使用。后者主要用于前列腺癌 40抗雌激素(选择性雌激素受体调节剂)1.抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物 2.药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式 3.以己烯雌酚类雌激

28、素为先导物发展出来的抗雌激素药物 4.即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。SERMs指在子宫或乳腺阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平。41枸椽酸他莫昔芬枸椽酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate化学名为（Z）-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯）苯氧基-N，N-二甲基乙胺的枸椽酸盐本品为白色结晶性粉来，无臭。mp.140142，微溶于水，溶于乙醇、甲醇及丙酮。在相对高湿度下易吸湿。42结构特点1.三苯乙烯类化合物 2.口服有效，半衰期长，广泛代谢3.活性顺式大于反式4.遇光不稳定，对紫外光敏感5.结构修饰位点：A环、二

29、甲氨基乙氧基侧链6.治疗乳腺癌和骨质疏松4344第二节第二节 雄性激素和同化激素雄性激素和同化激素1.雄激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄激素具有雄性活性和蛋白同化活性。2.雄激素药物主要包括雄性激素和蛋白同化激素，均属于雄激素药物主要包括雄性激素和蛋白同化激素，均属于雄甾烷的衍生物。雄甾烷的衍生物。3.雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素得蛋白同化激素 4.雄性活性的结构专一性很强，对结构稍加变动（如19去甲基、A环取代、A环骈环等修饰）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。但要做到完全没有雄性活性是十分困难的，因此，雄性活性仍是

30、蛋白同化激素的主要副作用 45第二节第二节 雄激素和同化激素雄激素和同化激素 同同化化激激素素：是是一一类类能能促促进进蛋蛋白白质质合合成成和和骨骨质质形形成成，刺刺激激骨骨髓髓造造血血功功能能，减减少少蛋蛋白白质质分分解解代代谢谢；促促进进氨氨基基酸酸合合成成蛋蛋白白质质，减减少少氨氨基基酸酸分分解解生生成成尿尿素素，并并促促使使肌肌肉肉发发达达，体体重重增加的激素增加的激素。雄雄性性激激素素：促促进进男男性性性性器器官官及及副副性性征征的的发发育育、成熟。成熟。46临床应用1.蛋白同化激素可用于增强体质，逆转因创伤、长期固定术和消耗性疾病引起的蛋白丢失。2.雄激素主要用途给予内源性雄激素不

31、足患者的替补治疗，以恢复和保持第二性征。由于雄激素能保留钙，它还用于治疗老年人常有的骨质疏松。47天然雄性激素天然雄性激素 雄素酮雄素酮 去氢表雄酮去氢表雄酮 睾酮（睾丸素）睾酮（睾丸素）48睾酮（睾丸素）睾酮（睾丸素）Testosterone 雄甾雄甾类类 补充雄性激素，治疗雄性激素不足造成的补充雄性激素，治疗雄性激素不足造成的疾病疾病 491.睾酮作用时间短，又易在消化道被破坏，故口服无效。2.为寻找口服有效、长效、高效、低毒的药物，对睾酮进行了一系列的结构改造。3.改造方向有两个，分别是雄性激素和蛋白同化激素4.雄性激素：17 OH酯化，使酯溶性增加；17a 甲基，增加空间位阻，使仲醇变

32、成叔醇，较难被代谢氧化，稳定性增加。蛋白同化激素：19去甲基、A环取代、A环骈环50化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾丸素Testosterone propionate11120100/周氯司替勃（醋酸氯睾酮）Clostebol0.850.18.550/天雄诺龙（氢睾酮）Androstanolone2.51.531.650/天屈他雄酮Drolban20.54100/月苯丙酸诺龙*Nandrolone Phenylpropionate1.50.15101025/月甲基睾丸素Methyltestosterone1111020/天美雄酮Methandienone2.140.573.75/天羟甲烯龙

33、（康复龙）*Oxymetholone4.090.3910.5510/天司坦唑醇*Stanozolol300.2512046/天乙雌烯醇（去氧乙诺酮）*Ethylestrenol30.215216/天M=雄性活性，A=蛋白同化活性，*为蛋白同化激素 5152二、二、合成雄激素和同化激素合成雄激素和同化激素(一一)合成雄激素合成雄激素 53甲睾酮甲睾酮 化化学学名名:17-羟羟基基-17 -甲甲基基-雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮54临床用途临床用途:本本品品为为雄雄激激素素，可可口口服服。用用于于男男性性缺缺乏乏睾睾丸丸素素所所引引起起的的各各种种疾疾病病，亦亦可可用用于于女女性性功功能能性性子子

34、宫宫出出血和迁移性乳腺癌等。血和迁移性乳腺癌等。55(二二)同化激素同化激素 甲睾酮甲睾酮2-取代，同化激素活性增取代，同化激素活性增 强而雄激素活性降低强而雄激素活性降低 羟甲烯龙（康复龙）羟甲烯龙（康复龙）司坦唑醇（康力龙）司坦唑醇（康力龙）56 19-去甲雄激素具有较强的同去甲雄激素具有较强的同 化激素活性化激素活性,且其雄激素活性降低且其雄激素活性降低 苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 诺乙雄龙诺乙雄龙 乙烯雌醇乙烯雌醇 57苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙雌甾类（雌甾类（19-19-去甲基雄甾）去甲基雄甾）蛋白同化激素蛋白同化激素581.苯丙酸诺龙是19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降

35、低，同时蛋白同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物2.主要副作用是男性化及对肝脏的毒性3.本品属同化激素类，可促进体内蛋白质的合成代谢及骨钙积蓄，临床用于治疗慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折后不愈合，发育不良等。59三三、构效关系构效关系 1.1.此类药物一般具有此类药物一般具有4-4-烯烯-3-3-酮酮-17-17羟基（或其酯）的雄甾烷基本结构。羟基（或其酯）的雄甾烷基本结构。2.2.在雄激素在雄激素17-17-位引入位引入羟羟基基则则无雄无雄性激素或同化激素活性；性激素或同化激素活性；17-17-羟羟基是取代基中效果最基是取代基中效果最强强的。将其的。将其酯酯化，在体内可

36、水解化，在体内可水解为羟为羟基，延基，延长药长药效。效。603.3.在在A A环环引引入入双双键键或或1919去去甲甲基基，可可增增加同化活性，降低雄性激素活性。加同化活性，降低雄性激素活性。4.17-4.17-位位引引入入乙乙炔炔基基则则显显示示孕孕激激素素活活性性。1616位位引引入入大大的的基基团团，则则产产生生拮抗作用。拮抗作用。5.在在C4C4、C9C9以以外外的的部部位位引引入入卤卤素素，一般使活性降低。一般使活性降低。615-还原酶抑制剂 睾酮在5-还原酶作用下转变成生理活性更强的双氢睾酮，后者能促进前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，及雄激素源性脱发、痤疮等疾病625-还

37、原酶抑制剂 1.5-还原酶用于治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发、降低前列腺癌发病率 2.代表药：非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)3.该类药物具有甾类母核，口服给药后，均具有较好的生物利用度和较高的血浆蛋白结合率63非甾类雄激素受体拮抗剂 1.非甾类雄激素受体拮抗剂：能竞争拮抗双氢睾酮受体的作用，阻断或减弱雄激素在敏感组织的效应 2.临床上用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌 3.是一类取代苯胺衍生物，具有良好的雄激素受体拮抗作用。这些药物本身无激素样活性，但它们能竞争地拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖的D

38、NA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消亡。常与其他药物联合用于治疗前列腺癌64第三节 孕激素 孕激素是雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素，主要有黄体酮。它们与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用作在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药 65第三节 孕激素黄体酮黄体酮 Progesterone Progesterone 孕酮孕酮 化学名：孕甾化学名：孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮66 黄体酮化学结构：4-3-酮的C-21-甾体 Progesterone与Testosterone的甾核及4-3-酮是完全一样的，仅17位前者是乙酰

39、基后者是羟基 Progesterone口服无效，第一个成为口服有效药物的不是Progesterone衍生物，而是Testostrone衍生物炔孕酮（Ethisteronel）17位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效 67ProgesteroneTestosterone睾酮（睾丸素）睾酮（睾丸素）黄体酮黄体酮 孕酮孕酮 68NorethisteroneEthisteronel炔孕酮炔孕酮（乙炔睾丸素）妊娠素（乙炔睾丸素）妊娠素炔诺酮炔诺酮 17-乙炔基-17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮69 在研究皮质激素生物合成过程中，发现17a-hydroxyprogesterone，

40、但它无口服活性，经乙酰化后口服活性增加，虽其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的1/100，但从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素。若用己酸代替乙酸进行酰化得己酸羟孕酮（17a-Hydroxyproguesterone Caproate），为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月。70二、合成孕激素二、合成孕激素（一）黄体酮衍生物 在黄体酮17位引入羟基,孕激素作用降低，但羟基酯化后，作用增强而持久71 引入引入6、6-CH3 和和6-Cl可增强活性可增强活性 甲孕酮甲孕酮 甲地孕酮甲地孕酮 氯地孕酮氯地孕酮 72孕酮类化合物失活的主要途径是孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基位羟基化

41、，化，16位和位和17位氧化，或位氧化，或3，20二酮被还二酮被还原成二醇。因而结构修饰主要是在原成二醇。因而结构修饰主要是在C6及及C16位上进行位上进行 73 从化学角度分析：6位取代基占有 位，这是热力学稳定结构，是由于19位角甲基的位阻关系，在合成时，6位取代是优势产物。74（二）（二）17 炔类孕激素炔类孕激素妊娠素妊娠素 炔诺酮炔诺酮 睾酮睾酮17 炔衍生物显示孕激素活性，炔衍生物显示孕激素活性，19-甲基去掉，活性增强甲基去掉，活性增强75 C-13 C-13乙基（乙基（C-18C-18甲基）的引入，甲基）的引入，孕激素活性提高且利于全合成。孕激素活性提高且利于全合成。76 C-

42、C-11引入亚甲基，活性提高引入亚甲基，活性提高77 B B、C C、D D环引入双键，提高活性环引入双键，提高活性78临床用途 主主要要用用于于习习惯惯性性流流产产、月月经经不不调调等等症症；与与雌雌激激素素类类药药物物配配伍伍，用用作作口口服服避孕药。避孕药。孕激素还可以治疗子宫内膜癌。孕激素还可以治疗子宫内膜癌。不良反应不良反应 长期应用可以引起水肿和体重增加。长期应用可以引起水肿和体重增加。79甾体避孕药 大多数甾体口服避孕药是孕激素和雌激素的复合物 前节介绍的多数强效和长效孕激素同时也是避孕药 80甾体避孕药 左炔诺孕酮Levonorgestrel 化学名D-（-）17-乙炔基-17

43、-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮（17-Ethynyl-17-hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on）811.19去甲基雄甾烷（将17乙炔基作为取代基），或19去甲基孕甾烷（将17-乙炔基作为母核一部分），也可看成雌甾烷（19位本来就没有甲基）不同母核名命时都在使用 2.17-羟基乙酸酯称醋炔诺酮（Norethisterone acetate)、庚酸炔诺酮（Norethisterone Heptanate）823.将Norethisterone acetate的 3位酮基还原成醇再进行酯化，成为双醋炔诺醇（Ethynodiol diacetate，HSP）由于

44、分子中已无雄性激素的4-3-酮特征基元，因而它的雄性活性更低 4.Norethisterone acetate的3位酮基不经还原，而使成烯醇醚（在PTS催化下与环戊醇反应）即醋炔醚（Norethynodrel）环戊烯醇醚进入体内之后很慢地分解出4-3-酮，已是长效的口服避孕药的组成部分 83孕激素拮抗剂(抗孕激素)1.与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物2.抗孕激素作用的靶部位，主要是孕激素受体3.主要用于抗早孕，乳腺癌的治疗4.Mifepristone的发明与抗雌激素药物的发现是有联系的 5.Mifepristone在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，妊娠早期使用可诱发流产，抗早

45、孕时与前列腺素类药合用对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率 84米非司酮米非司酮Mifepristone化学名：11-（4-二甲氨基苯基）17-羟基-17-（-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 85激素合成激动剂激素拮抗剂孕激素（拮抗剂）黄体酮Progesterone炔诺酮Norethisterone米非司酮Mifepristone雌激素（拮抗剂）雌二醇Estradiol己烯雌酚Diethylstilbestrol4-羟基他莫昔芬Hydroxytamoxifen8687Mifepristone是一种很有结构特色的化合物，它是以19-失碳化合物Norethisterone为先导化合物经结

46、构修饰后得到的新型化合物。与Norethisterone相比在三个位置上进行了修饰：1.在C-11位增加二甲氨基苯基，是导致由Norethisterone这一孕激素转变为Mifepristone抗孕激素的主要原因。2.C-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基，使其保持口服活性外还因丙炔基比乙炔基更加稳定。3.引入了9,10。C-11，使整个甾体母核共轭性增加，因其以上的结构特点使Mifepristone比其它常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系 8889第四节第四节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（Adrenocortico

47、ids）具有孕甾烷基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧（缺乏时应在命名时注明），17位含有羟基时为可的松类化合物；无羟基时为皮质酮类化合物。通常同时具有17-OH和和11-氧（氧（羟基或氧代）不不同时具有17-OH和和11-氧（氧（羟基或氧代）90可的松Cortisone氢化可的松Cortisol皮质酮Corticosterone11-脱氢皮质酮11-Dehydrocorticosterone17-羟基-11-脱氧皮质酮17-Hydroxy-11-deoxycorticosterone醛固酮Aldosterone91第四节第四节 肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激

48、素（Adrenocorticoids）糖皮质激素（糖皮质激素（Glucocorticoids）:氢化可的松氢化可的松,可的松可的松 盐皮质激素（盐皮质激素（Mineralocorticoids）:醛固酮，去氢皮质酮醛固酮，去氢皮质酮 实验药理以钠潴留（实验药理以钠潴留（Sodium Retention）活力作）活力作为盐皮质激素活性大小的指标；以肝糖元沉积作用为盐皮质激素活性大小的指标；以肝糖元沉积作用（Liver-glycogen Deposassay）及抗炎作用）及抗炎作用（Antiinflammatory）大小作为糖皮质激素活性）大小作为糖皮质激素活性指标指标 92基本结构特征基本结构特

49、征:C3羰基、羰基、4 和和17-酮醇侧链。酮醇侧链。糖皮质激素必须同时具有糖皮质激素必须同时具有17-OH和和11-OH,11-位位也可是羰基也可是羰基,其余则为盐皮质激素。其余则为盐皮质激素。93二、糖皮质激素的发展及构效关系二、糖皮质激素的发展及构效关系 多元酸酯盐水溶性增大，作用时间延长多元酸酯盐水溶性增大，作用时间延长,但但不改变糖皮质激素的活性。不改变糖皮质激素的活性。9495 引入引入1 1，抗炎活性较母体大，抗炎活性较母体大3 34 4倍，钠潴留倍，钠潴留作用不变作用不变。对这种活性改变的解释是认为对这种活性改变的解释是认为A环环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和构型从半

50、椅式变成船式，能提高与受体的亲和力力 96 在在C-6位引入氟原子后可阻滞位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋氧化失活，如醋酸肤轻松（酸肤轻松（Fluocinonid Acetate），其抗炎及），其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能用于外用作为皮肤抗过敏症而只能用于外用作为皮肤抗过敏症 氟米龙氟米龙 氟氢缩松氟氢缩松 氟轻松氟轻松97 9-F 9-F，活性增强，活性增强,钠潴留副作用增加钠潴留副作用增加更多更多终它未能成为内用药物，只能作为外用终它未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药，然而却鼓励人们去寻找只增皮肤病治疗药

51、，然而却鼓励人们去寻找只增加抗炎活性而不增加钠潴留作用的新药加抗炎活性而不增加钠潴留作用的新药 98 16-OH 16-OH，16-CH16-CH3 3的引入，可使盐皮质的引入，可使盐皮质激素副作用降低。激素副作用降低。C-9引入氟的同时再在引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用上引入基团可消除钠潴留的作用 曲安西龙曲安西龙 地塞米松地塞米松99 16 -16 -CHCH3 3的引入，活性高且副的引入，活性高且副作用较小。作用较小。倍他米松倍他米松100101102糖皮质激素构效关系：糖皮质激素构效关系：1.3-酮、酮、4-烯烯 和和17-酮醇侧链。酮醇侧链。11、17-OH，1

52、1-位也可是羰基位也可是羰基2.C21多元酸酯盐水溶性增大多元酸酯盐水溶性增大,作用时间延长作用时间延长3.9-F9-F，活性增强，活性增强,钠潴留副作用增加。钠潴留副作用增加。4.引入引入1 1，抗炎活性活性增加。，抗炎活性活性增加。5.65.6位引入甲基或氟，抗炎活性增强。位引入甲基或氟，抗炎活性增强。6.1616-OHOH，1616-CHCH3 3的引入，副作用降低。的引入，副作用降低。7.16 16-CHCH3 3的引入，活性高且副作用较小。的引入，活性高且副作用较小。103三、代表药物：三、代表药物：氢化可的松氢化可的松 Hydrocortisone化学名：化学名：11,17,17,

53、21-,21-三羟基三羟基孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮 别名：别名：皮质醇皮质醇104醋酸地塞米松醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate化学名：化学名：16 16 甲基甲基-11,17,21-11,17,21-三三羟羟基基-9-9-氟氟孕甾孕甾-1 1，4-4-二二烯烯-3,20-3,20-二二酮酮-21-21-醋酸醋酸酯酯 105本章小结：本章小结：1.掌握雌激素、雄性激素和蛋白同化激素、孕激素、掌握雌激素、雄性激素和蛋白同化激素、孕激素、肾上腺皮质激素主要结构特征和构效关系。肾上腺皮质激素主要结构特征和构效关系。2.掌握概念：蛋白同化激素掌握概念：蛋白同化激素3

54、.掌握结构、类型、用途的药物：掌握结构、类型、用途的药物：雌激素：雌激素：雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚；雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚；雄激素及蛋白同化激素：雄激素及蛋白同化激素：睾酮（睾丸素）、睾酮（睾丸素）、苯丙酸诺龙；苯丙酸诺龙；孕激素：孕激素：黄体酮、炔诺酮，黄体酮、炔诺酮，肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素：氢化可的松，醋酸地塞米松氢化可的松，醋酸地塞米松106雌二醇雌二醇 化学名：化学名：雌甾雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二二醇醇 雌甾雌甾类类补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病 107炔雌醇炔雌醇雌甾雌甾类类 补充雌激素，治疗雌激素不足造成的

55、疾病补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病 108己烯雌酚己烯雌酚全合成雌甾全合成雌甾类似物类似物 补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病补充雌激素，治疗雌激素不足造成的疾病 109睾酮（睾丸素）睾酮（睾丸素）雄甾雄甾类类 补充雄性激素，治疗雄性激素不足造成的补充雄性激素，治疗雄性激素不足造成的疾病疾病 110苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙（19-19-去甲基雄甾）去甲基雄甾）蛋白同化激素蛋白同化激素111黄体酮黄体酮化学名：孕甾化学名：孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮孕甾类孕甾类 补充孕激素，和雌激素配合使用避孕补充孕激素，和雌激素配合使用避孕112炔诺酮炔诺酮化学名：化学名：17-乙炔基乙炔基-17-

56、17-羟基羟基-雌甾雌甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮雌甾类雌甾类（17-乙炔基雌甾）乙炔基雌甾）孕激素，和雌激素配合使用避孕孕激素，和雌激素配合使用避孕113氢化可的松氢化可的松化学名：化学名：11,17,17,21-,21-三羟基三羟基孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮二酮 孕甾类孕甾类糖皮质激素，抗炎糖皮质激素，抗炎114醋酸地塞米松醋酸地塞米松化学名：化学名：16 16 甲基甲基-11,17,21-11,17,21-三三羟羟基基-9-9-氟氟孕甾孕甾-1 1，4-4-二二烯烯-3,20-3,20-二二酮酮-21-21-醋酸酯醋酸酯孕甾类孕甾类糖皮质激素，抗炎糖皮质激素，抗炎115习题：习

57、题：一、选择一、选择1.1.在睾丸素的在睾丸素的1717位引入乙炔基则（位引入乙炔基则（）A A 增强雄激素活性增强雄激素活性 B B延长疗效延长疗效C C 增加稳定性增加稳定性 D D 增强蛋白同化作用增强蛋白同化作用 E E 产产生孕激素活性。生孕激素活性。2.2.在睾丸素的在睾丸素的2 2位取代或形成位取代或形成1 1，2 2位双键则位双键则（）A A 增强雄激素活性增强雄激素活性 B B延长疗效延长疗效C C 增加稳定性增加稳定性 D D 增强蛋白同化作用增强蛋白同化作用 E E 产产生孕激素活性。生孕激素活性。1163.在下列化学结构中在下列化学结构中11位无羟基的是（位无羟基的是（

58、）A 醋酸可的松醋酸可的松 B 醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松 C 醋酸地塞米松醋酸地塞米松 D 醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松4.具有孕甾烷骨架的是（具有孕甾烷骨架的是（）A 氢化可的松氢化可的松 B 炔雌醇炔雌醇 C 二者均是二者均是 D 二者均不是二者均不是 117二、填空二、填空1.孕激素主要包括孕激素主要包括 和和 两种结构类型。两种结构类型。2.苯丙酸诺龙具有苯丙酸诺龙具有 的结构骨架，显示的结构骨架，显示 的的活性。活性。3.炔诺酮具有的炔诺酮具有的 结构骨架，显示结构骨架，显示 的的活性活性4.雌激素在雌激素在17 位引入乙炔基或甲基可以位引入乙炔基或甲基可以 ，若，若3 3或或1717羟基成酯或醚，则主要具有羟基成酯或醚，则主要具有 的作用。的作用。118119