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1、最新：恒格列净临床应用专家指导意见近年来，我国糖尿病的患病率逐年攀升,成人糖尿病患病率高达12.8%o2型糖尿病（T2DM）易合并或继发心肾疾病，糖尿病患者的治疗不仅要关注血糖控制，也需关注其并发症和合并症的管理。钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）因其独特的心血管和肾脏获益，获国内外多个领域指南/共识的推荐和首选。恒格列净是中国首个自主原研的SGLT2i为指导临床规范应用恒格列净，中国医师协会内分泌代谢科医师分会成立编写组，共同编写了恒格列净临床应用专家指导意见，于近日见刊中华糖尿病杂志2023年7月第15卷第7期。文中8条专家建议均基于最新临床研究结果和循证医学证据，可为各级临床医生
2、应用恒格列净提供指导。非常荣幸邀请到周智广教授对该指导意见进行点评。我国T2DM人数全球第一，患病率正逐年攀升，但诊断率、治疗率和达标率亟待提高。T2DM的综合管理非常重要，不仅需关注血糖，还需兼顾心肾并发症和合并症的管理。SGLT2i是一类兼顾降糖和心肾保护的口服降糖药。恒瑞医药通过10余年的努力，高质量完成LILHI期临床研究，终于研发出了我国首个自主原研的SGLT2i恒格列净，这充分反映了我国药物开发和临床研究能力的明显提升。恒格列净临床应用专家指导意见是专家组根据恒格列净的基础和临床研究数据，结合国内外权威指南、共识及SGLT2i类药物最新研究进展和应用现状，经过反复讨论和修改编写的，
3、希望该指导意见能为临床应用恒格列净提供指导，并期待更多的恒格列净研究证据造福广大糖尿病患者。概述恒格列净作为新型SGLT2i,在结构上引入氟原子，具有较好的理化性质、代谢稳定性及药物生物利用度；其次加入L-脯氨酸基团，得到的复合物A型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性。钠-葡萄糖共转运蛋白2受体具有高选择性,与钠-葡萄糖共转运蛋白1受体相比，选择比为1823.53oT2DM患者连续7d分别口服恒格列净5mg和10mg,24h尿糖排出量分别为95.4g和98.0go药代动力学方面，恒格列净起效迅速,达峰时间1.52.0h,半衰期9.114.0h,无药物蓄积；血浆蛋白结合率为94.5%95.9%
4、,药物释放平稳，恒格列净在体内主要通过粪便和尿液双通道排泄。关键临床证据一、降糖1.单药治疗：恒格列净单药治疗11I期临床研究显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，恒格列净5mg组和Wmg组的糖化血红蛋白（HbAIc）下降分别达0.91%和0.94%,高基线（HbA1c8.5%）患者HbAIC下降更显著，分别达1.18%和1.43%;空腹血糖（FPG）和餐后2h血糖（2hPG）均下降显著。2.联合治疗：恒格列净联合二甲双服治疗11I期临床研究显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，恒格列净5mg组和Iomg组的HbAlC下降分别达0.76%和0.80%,高基线（HbA1c8.5%）患者HbAIc下降
5、分别达0.88%和0.97%;FPG和2hPG均下降显著。将恒格列净单药和联合用药的两项11I期临床研究均延长观察期至52周，HbAIc下降分别达0.94%1.20%,提示恒格列净对血糖的改善效果持久且稳定。二、减重In期临床研究显示恒格列净治疗后T2DM患者体重显著下降1.21.5kg。三、降压In期临床研究显示，恒格列净治疗后T2DM患者收缩压显著下降4.46.6mmHg,舒张压显著下降1.73.0mmHg0临床应用专家建议8条一、T2DM患者的血糖控制根据In期临床试验结果恒格列净可显著降低T2DM患者的HbA1c、FPG.2hPG、体重及血压。A专家建议1:对于成人T2DM患者，尤其是
6、合并ASCVD或其高危因素者，推荐使用恒格列净单药或联合其他药物治疗。A专家建议2:推荐恒格列净起始剂量为5mg,每日1次，不受进食影响；对于需要加强血糖控制且耐受5mg每日1次的患者，恒格列净剂量可增加至IOmg,每日1次二、在T2DM合并心力衰竭患者中的应用多项国际大型心血管结局试验(CardiovascularoutcomestrialzCV0T)显示，SGLT2i可降低心力衰竭住院风险27%35%,伴或不伴T2DM的两项大型以心力衰竭为结局的临床研究显示，SGLT2i可显著降低心力衰竭住院风险30%31%,提示SGLT2i类药物在改善心力衰竭住院风险方面具有类效应。一项恒格列净对合并慢
7、性心力衰竭的T2DM患者心功能影响的实效性随机对照研究(NCT05742230)正在进行中。欧洲心脏病学会2021年及2022年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会心力衰竭指南将SGLT2i推荐为心力衰竭患者的一线治疗药物。A专家建议3:对于合并心力衰竭的T2DM患者，临床可考虑使用恒格列净治疗。三、在T2DM合并CKD患者中的应用SGLT2i可通过减少肾小球高灌注和高滤过发挥对肾脏的保护作用。我国的糖尿病患者中约27.1%合并CKD糖尿病合并CKD患者死亡风险高,是非糖尿病患者的13.1倍。多项国际CVOT研究结果显示，SGLT2i可降低肾脏复合终点发生率40%47%。CKD伴或不
8、伴T2DM的多项大型肾脏结局临床研究也显示，SGLT2i可改善肾脏复合终点、延缓eGFR下降及降低尿白蛋白，证实SGLT2i有独立于降糖之外的肾脏保护作用,提示SGLT2i类药物在肾脏保护方面具有类效应。一项恒格列净对合并CKD的T2DM患者肾功能影响的实效性随机对照研究正在进行中。改善全球肾脏病预后组织指南及中国指南均推荐将SGLT2i作为T2DM合并CKD患者的一线用药。A专家建议4:对于合并CKD的T2DM患者，临床可考虑使用恒格列净治疗。四、在老年人群中的应用恒格列净In期临床试验中，年龄超过65岁的受试者占15%,未观察到老年受试者与年轻受试者在有效性和安全性方面的总体差别，但不排除
9、某些老年患者对恒格列净具有更强的敏感性。A专家建议5:对于老年T2DM患者，推荐使用恒格列净单药或联合其他药物治疗，无需单纯基于年龄调整给药剂量。五、药物相互作用恒格列净主要经尿苗二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶代谢,极少经细胞色素P酶代谢，药物间相互作用少见。恒格列净与二甲双服、瑞格列汀、缴沙坦、格列美眼、地高辛、华法林、辛伐他汀等药物合用时，其药代动力学参数未受到明显影响，合用药物的药代动力学参数均未产生具有临床意义的改变。利福平可诱导参与恒格列净代谢清除的代谢酶和转运体，降低恒格列净疗效，因此，恒格列净与利福平联合使用时可考虑增加剂量至10mg,每日1次。A专家建议6:恒格列净与利福平联合使用时
10、可考虑将恒格列净剂量加量至Iomg,每日一次；恒格列净与其他药物联合应用时，药物间相互作用少见，无需进行剂量调整。六、使用注意事项A专家建议7:T2DM患者在使用恒格列净期间，应注意个人卫生、多饮水，警惕泌尿生殖道感染。A专家建议8恒格列净前建议评估患者发生DKA的危险因素和血容量情况，做好患者教育。关于该指导意见的详细内容，请见中华糖尿病杂志2023年7月第15卷第7期恒格列净临床应用专家指导意见1。参考文献：1.中国医师协会内分泌代谢科医师分会,恒格列净临床应用专家指导意见编写组.恒格列净临床应用专家指导意见J中华糖尿病杂志,2023,15(7):611-615.DOL10.3760115791-20230531-00229.
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