一次性使用系统-验证的技术考量-20180726

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1、“一次性使用系统”验证的技术考量 一次性系统验证内容法规指南案例应用第一部分一次性系统 案例应用 第二部分一次性系统 验证 法规 指南 第三部分一次性系统 验证内容 13一次性系统-验证内容Chemical Compatibility Test 化学兼容性试验Extractable&Leachable Tests 溶出物/析出物试验Adsorption Test 吸附性试验Integrity Test 完整性检测Particle Release Test 颗粒物释放检测14Chemical Compatibility Test 化学兼容性试验SUS 和药品成分之间可能存在多种化学作用，制药企业

2、应当先充分考虑这些相互作用的结果兼容性试验是为了证明SUS和工艺流体之间没有发生负面影响：1.工艺流体对SUS的性能影响2.SUS是否会污染产品制药企业可在供应商的支持下选择适宜的测试指标Chemical Compatibility Test 化学兼容性试验15Chemical Compatibility Test 化学兼容性试验16Chemical Compatibility Test 化学兼容性试验17化学兼容性试验 影响因素和试验项目溶液组成液体流向操作温度接触时间完整性拉申强度压力耐受重量表面分析厚度18化学兼容性试验19Extractable&Leachable Tests 溶出物/

3、析出物试验 溶出物（可提取物）：一般由供应商厂家拿模型溶剂与袋子做的测试，会溶出哪些物质；可能为：添加剂、聚合物、寡聚物或聚合物中的杂质等。析出物（浸出物）：一般由用户用实际料液与袋子做的测试，会析出哪些物质；包含已知的溶出物及可能的溶出物和产品反应产物。20相关溶出物/析出物的法规与指南International Standards 国际标准ICH Q1A:Stability testing of new Drug Products and Substances:Container closure systemICH Q3A,Q3B:Impurities in New Drug Substa

4、nces and Products:Threshold(%)depending of the max daily doseICH Q3C=E.P.5.4=USP:Guidelines for residual solventsICH Q3D Elemental ImpuritiesICH Q7A:Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical IngredientsISO 10993 part 13:Identification and quantification of degradation products f

5、rom polymeric medical devicesISO 15747(2003):Plastics containers for intravenous injectionUS/North America 美国Europe 欧洲21 CFR Part 211.65:Equipment constructionCanadian Food and Drug Regulations,GMP,Part C,Division 2,Section C.02.005:EquipmentFDA CDER/CBER Guidance for Industry:Container Closure Syst

6、ems for Packaging Human Drugs and Biologics USP EU GMP,Medicinal products for human and veterinary use,European Commission,Volume 4,chapter 3,paragraph 3.39EMEA/205/04 Guideline on Plastic Immediate Packaging MaterialsOther references 其他参考PDA Technical report 26:Sterilization Filtration of Liquids(1

7、998)PQRI publication:Safety thresholds and best practices for extractables and leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Products;and in Parenteral and Ophthalmic Drug ProductsASTM E2097-00(2006):Standard guide for determining the impact of exctractables from non-metallic materials on the safety o

8、f Biotechnology ProductsBPSA Recommendations for Extractables and Leachables Testing(Part 1,2007;Part 2,2008)BPOG Standardized Extractables Testing Protocols for SU Systems in Biomanufacturing,201421溶出物/析出物评估流程1产品接触?无需行动风险因素1.材料兼容性2.工艺位置3.超性质4.表面积5.接触温度和时间6.预处理步骤相关风险？包含供应商数据，并为不进行测试提供正当理由是否否是开始评估继续溶

9、出物评估22溶出物/析出物评估流程2溶出物数据是否可用？毒性风险的确定 取决于 基于溶出数据的 潜在析出物的最大剂量是相关风险=是否执行溶出物测试潜在的析出物的最大剂量是否有风险?是继续析出物评估否提交溶出物数据和文件23溶出物/析出物评估流程3提交析出物数据和监管文件执行析出物测试提交析出物数据和监管文件是否检测到析出物?识别、量化并评估毒性是否24溶出物/析出物评估方法溶出物 供应商数据 工艺和产品特定的溶出物试验析出物 析出物存在于最终制剂中 工艺设备为潜在的来源限值评估 给药方式 基于每人每天摄入量25溶出物/析出物评估金字塔风险等级3产品和工艺特异性测试析出物研究风险等级2根据不同的

10、情况增加测试：有机溶剂高温极限接触条件析出物研究风险等级3基于供应商溶出物数据进行溶出物/析出物评估制剂制剂&灌装灌装下游下游上游上游26通用溶出物数据组件研究：无菌连接器 囊式过滤器 热塑塑胶管生物容器27工艺特定的一次性系统的溶出物研究 合理的最差条件模型溶剂 依据产品组成 模型溶剂 合理的最差测试条件 依据工艺条件 用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试 考虑表面积和体积的比率28工艺特定的一次性系统的析出物研究 用实际的工艺流体抽提 用实际的工艺条件(或稍差)进行测试 用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试 考虑表面积和体积的比率 可能的抽提样品预处理29E/L-经确认

11、的/验证的分析方法 分析方法分析方法 目目标标化合物或性化合物或性质质NVR（非挥发性残留物）试验溶剂挥发后的所有溶出物的质量FTIR（红外线）对 NVR 的定性分析(聚合物的寡聚 物等)紫外光谱 UV有发色基团的化合物直接进样 GC/MS（气相质谱）半挥发性物质衍生化GC/MS（气相质谱）有机酸(特别是长链脂肪酸)顶空进样 GC/MS（气相质谱）挥发性物质HPLC/UV/MS高聚物的添加剂或其降解产物ICP/MS（电感耦合等离子质谱）金属非特异性测试（绿色）：测定总的溶出物/析出物特异性测试（蓝色）：发现/确认 溶出物/析出物30E/L-案例分析-试验方案 在一次性系统上进行设计 预处理:模

12、拟工艺灭菌方式 测试设备:PTFE 泵,PTFE 管道,玻璃容器测试参数:测试温度:25 至 30（工艺温度:15 至 25）测试接触时间:循环方式 24 小时和浸泡方式 7 天（工艺接触时间:过滤 16小时接触时间和储存 7 天）31E/L-案例分析-数据解读*低于检测限化合物或金属离子溶出物析出物每日总摄入量g/天/病人2 丙醇 4 mg 3 mg 3 g*2,4 二特丁基苯酚 1 mg 1 mg 1 g硬酯酸 3 mg 2 mg 2 gCa,Na,Al 2 mg 0.05 mg*0.05 g*最终生物容器含 10 L 产品2 丙醇 的浓度是 0.3 mg/L 或 0.3 g/mL一个剂量

13、是 5 mL，同时一个病人每天的摄入量是两剂:一个病人一天的总摄入量是 10 mL 含 3 g 的 2-丙醇.32Adsorption Test 吸附性试验吸附是指 SUS 吸附产品或溶液组份。膜、管路、连接器和滤器等都可能存在吸附风险，吸附作用机制可能是离子键、范德华力和疏水作用等。溶液组成、产品浓度、接触时间和流这等因素也可能会影响吸附程度。小规模进行，大规模确认。Adsorption Test 吸附性试验33滤芯-吸附性-材质34滤芯-吸附性-试验-1计算回收率或吸附率回收率Recovery%=A(过滤)/A(离心)100%吸附率=100%Recovery%其中：A为UV吸光度或HPLC

14、峰面积值。35滤芯-吸附性-试验-2结论：回收率在98%102%之间，即吸附率及引入的干扰不超过2%，滤膜吸附作用可忽略不计依据出自中国药品检验标准操作规范采用紫外检测可适当放宽标准，如回收率不低于95%，空白介质吸光度不超过0.05滤芯材质，滤芯孔径，保留时间，药物性质，药物浓度等都会影响其吸附性36Integrity Test 完整性检测滤器完整性破坏性试验非破坏性试验袋子完整性：焊接强度袋子完整性装配完整性Integrity Test 完整性检测37完整性检测（滤器）-法规及指南38完整性检测（滤器）-检测类型39微生物挑战试验-生物负荷美国检测与材料学会注册为标准方法，编号为 ASTM

15、 F838-15细菌挑战试验中通常选用缺陷型假单胞杆菌(107 cfu/cm)“生物负荷（挑战水平）计算：过滤器生物负荷=BV/A，B=微生物计数（cfu/ml）V=总体积（ml）A=过滤器总面积（cm）过滤器生物负荷耽误（cfu/cm）40完整性检测-微生物挑战试验-影响因素41完整性检测-微生物挑战试验-试验方法42完整性检测（滤器）-起泡点43完整性检测（滤器）扩散流44完整性检测（滤器）水浸入45完整性检测（袋子）-法规及指南ASTM F-2097 Standard Guide for Design and Evaluation of Primary Packaging for Med

16、ical ProductsISO 15747 Plastic containers for intravenous injectionPDAPharmaceutical Package IntegrityFDA-CBERContainer closure system for packaging Human drugs andbiologics Guidance for Industry46完整性检测（袋子）薄膜焊接：目测；15mm拉宽，速度500 mm/min，接受标准：破坏或F20N袋子管路焊接：目测；15mm拉宽，速度500 mm/min，接受标准：破坏或F15N 坠落测试压降测试细菌挑

17、战试验：装满营养液的袋子浸泡在细菌液体中30min，然后培养7天（2535），然后进行对比，连续三次试验破裂测试：标注最弱点焊接强度链接紧密性：链接处浸泡在水中，1bar，无气泡接头强度：速度500 mm/min 拉伸，FD15N；3.5FD25N；If 5FD40N；7FD 60N；FD9，F80N（FD=Functional Diameter）防尘罩强度：速度500 mm/min 拉伸，5NF40N夹钳力：以 200 mm/min 作用在夹钳处，小夹子，F80N；中夹子，F165N；大夹子，F330N袋子完整性装配完整性47Particle Release Test 颗粒物释放检测48颗粒

18、物释放检测-法规及指南49颗粒物释放检测注：过滤器能截留大多数颗粒物50Summary 总结随着制药行业的需求和SUS技术的进步，SUS越来越多的应用于制药行业。随着SUS在制药行业的应用越来越广泛，关于SUS的法规和指南也随之越来越完善。制药企业在实施 SUS 验证的过程中，通常需要考虑化学兼容性、吸附、完整性、可提取物和浸出物（溶出物和析出物，E/L）、颗粒物等方面。制药企业应基于科学和风险，结合SUS特点和供应商数据、SUS的应用工艺阶段和药品生命周期阶段进行相关风险评估，根据具体情况选择适当的验证项目组合，并对所选验证项目需要研究的范围和深度进行确认，最终对数据进行综合评估。谢谢欢迎提问