镇静催眠药开发新构想

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1、.催眠药物开发新构想催眠药物开发新构想1.催眠药概述催眠药概述北京大学基础医学院北京大学基础医学院药理学系药理学系库宝善库宝善 镇静催眠药（镇静催眠药（sedativeandhypnotic）是指通过选择性抑制中枢神经系统而达到镇静和是指通过选择性抑制中枢神经系统而达到镇静和生理性催眠作用的药物。生理性催眠作用的药物。一一分类分类（一）（一）苯二氮卓类（苯二氮卓类（benzodiazepines,BDZ）（二）（二）巴比妥类（巴比妥类（barbiturates）（三）（三）其它类，常用的有水合氯醛、甲丙氨酯其它类，常用的有水合氯醛、甲丙氨酯（眠尔通）、格鲁米特（导眠能）、甲喹酮（安（眠尔通）、

2、格鲁米特（导眠能）、甲喹酮（安眠酮）、丁螺环酮（布斯哌隆）眠酮）、丁螺环酮（布斯哌隆）二基本概念二基本概念（一）（一）睡眠成分与睡眠周期睡眠成分与睡眠周期1睡眠成分：快动眼睡眠（睡眠成分：快动眼睡眠（REM）和非快动眼）和非快动眼睡眠（睡眠（NREM）。）。睡眠脑电睡眠脑电pp71睡眠周期睡眠周期pp72NREM睡眠过程由浅入深可分为睡眠过程由浅入深可分为4阶段，第阶段，第1、2阶段为浅睡眠，阶段为浅睡眠，3、4阶段为深睡眠（慢波睡眠）。阶段为深睡眠（慢波睡眠）。NREM和和REM依次出现称为一个睡眠周期，每依次出现称为一个睡眠周期，每夜可有夜可有45个睡眠周期。个睡眠周期。2REM睡眠睡眠特

3、点为期间眼球活动频繁，骨骼特点为期间眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。肌极度松弛，做梦，呼吸、心跳快，血压升高。缩短缩短REM睡眠的药物停药后会出现睡眠的药物停药后会出现REM反跳现反跳现象。出现多梦、恶梦、加重心血管疾病症状。象。出现多梦、恶梦、加重心血管疾病症状。（二）（二）临床应用概况临床应用概况1苯二氮卓类苯二氮卓类基本取代第基本取代第2、3两类用于镇静催两类用于镇静催眠，此外也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。眠，此外也用于抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫。安全性较大，使用大剂量也不易出现麻醉和中枢安全性较大，使用大剂量也不易出现麻醉和中枢麻痹。麻痹。2巴比妥类巴比妥类早期

4、广泛用于镇静催眠，现在主要早期广泛用于镇静催眠，现在主要用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。用于麻醉、抗惊厥和抗癫痫。本类药物的中枢抑制作用有明显量效关系，依随本类药物的中枢抑制作用有明显量效关系，依随剂量增加可相应出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉剂量增加可相应出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉和中枢麻痹。和中枢麻痹。3第第3类类偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比偶用于镇静催眠。特点基本类似于巴比妥类。妥类。三苯二氮卓类（三苯二氮卓类（benzodiazepine,BDZ）（一）（一）作用原理作用原理脑内有特异脑内有特异BDZ受体，位于受体，位于GABAA受体和受体和Cl-通道复合物上，通道复合物上，BDZ与自己

5、受体结合通过促进与自己受体结合通过促进GABA与与GABAA受体结合，进而开放受体结合，进而开放Cl-通道（增加通道通道（增加通道开放频开放频度度，但不影响开放时间），但不影响开放时间），pp68pp89Cl-内流使膜电位超极化，发挥中枢抑制作用。内流使膜电位超极化，发挥中枢抑制作用。已经合成已经合成BDZ受体拮抗剂氟马西尼受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）,临床静脉注射用于临床静脉注射用于BDZ类过量中类过量中毒的毒的解救。解救。（二）体内过程（二）体内过程以地西泮（安定以地西泮（安定,Diazepam）为例，）为例，口服迅速吸收，口服迅速吸收，1小时血药浓度达峰值，小时血药浓度达峰

6、值，肌注吸收不规则，血药浓度低于口服，肌注吸收不规则，血药浓度低于口服，血浆蛋白结合血浆蛋白结合率率89.7%，t1/244小时，肝脏疾病小时，肝脏疾病可明显延长可明显延长t1/2，主要在肝脏经肝药酶氧化生成，主要在肝脏经肝药酶氧化生成活性代谢物活性代谢物去甲安定和去甲羟安定，去甲羟安去甲安定和去甲羟安定，去甲羟安定定t1/2可达可达40100小时，小时，地西泮及代谢物主要经肾排泄，部分经胆汁排泄，地西泮及代谢物主要经肾排泄，部分经胆汁排泄，形成肝肠形成肝肠循环。循环。（三）（三）药理作用药理作用1抗焦虑作用抗焦虑作用小剂量有效，消除紧张、激动、小剂量有效，消除紧张、激动、兴奋和不安，焦虑性胃

7、肠功能紊乱和失眠。兴奋和不安，焦虑性胃肠功能紊乱和失眠。2镇静催眠镇静催眠缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，减少觉醒次数；减少觉醒次数；轻度缩短轻度缩短REM和深睡眠和深睡眠，对对REM的影响小于巴比妥类，停药后的影响小于巴比妥类，停药后“反跳反跳”轻。轻。3抗惊厥抗癫痫抗惊厥抗癫痫临床常用地西泮、硝西泮、临床常用地西泮、硝西泮、氯硝西泮和劳拉西泮。氯硝西泮和劳拉西泮。4中枢性肌松作用中枢性肌松作用以静脉注射地西泮和氯硝以静脉注射地西泮和氯硝西泮时最明显，可能是由于抑制脑干网状结构下西泮时最明显，可能是由于抑制脑干网状结构下行系统对脊髓行系统对脊髓g g神经元的易化和

8、抑制脊髓多突触神经元的易化和抑制脊髓多突触反射反射结果。结果。（四）制剂及应用（四）制剂及应用地西泮（安定）地西泮（安定）t1/2（小时）（小时）临床应用临床应用（diazepam）2448抗焦虑抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、镇静催眠、抗惊厥、脑性肌僵直脑性肌僵直氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）（chlordiazepoxide）530焦虑症、失眠、神经官能症、焦虑症、失眠、神经官能症、戒酒后症状戒酒后症状硝西泮硝西泮（nitrazepam）24失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、失眠、癫痫，特别是婴儿痉挛、肌阵挛发作肌阵挛发作氯硝西泮氯硝西泮（clonazepam）2040抗惊厥、癫痫特别是小发作和抗惊

9、厥、癫痫特别是小发作和肌阵挛肌阵挛发作发作（五）（五）作为催眠药，作为催眠药，BDZ类逐渐取代巴比妥类类逐渐取代巴比妥类的原因（二者相比）的原因（二者相比）1BDZ类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻类安全，过量也不会引起麻醉和中枢麻痹（作用主要依赖于内源性痹（作用主要依赖于内源性GABA）。）。2BDZ类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有），类无肝药酶诱导作用（巴比妥类有），耐受性轻。耐受性轻。3BDZ类对类对REM影响小，停药后影响小，停药后REM“反跳反跳”现象轻。现象轻。4BDZ嗜睡和运动失调等不良反应嗜睡和运动失调等不良反应轻。轻。（六）不良反应及注意事项（六）不良反应及注意事项1地西泮、氯

10、氮卓的中间活性代谢产物去甲地地西泮、氯氮卓的中间活性代谢产物去甲地西泮半衰期西泮半衰期60小时左右，久用有蓄积作用。小时左右，久用有蓄积作用。2t1/2较长的药物较长的药物常有嗜睡、乏力、头昏、影响常有嗜睡、乏力、头昏、影响技巧性操作和驾驶。技巧性操作和驾驶。3静脉注射过快可抑制呼吸和循环功能。静脉注射过快可抑制呼吸和循环功能。4久用也可产生依赖性和成瘾性，但比巴比妥久用也可产生依赖性和成瘾性，但比巴比妥类要类要轻。轻。四巴比妥类（四巴比妥类（barbiturates）（一）（一）构效关系构效关系1母核为巴比妥酸母核为巴比妥酸，本身并无中枢作用，本身并无中枢作用,C2上上为为O或或S，C5上两

11、个上两个H被不同集团取代才有中枢作被不同集团取代才有中枢作用。用。2C5上有苯环取代，则有抗惊厥抗癫痫作用上有苯环取代，则有抗惊厥抗癫痫作用（如苯巴比妥和甲苯比妥）。（如苯巴比妥和甲苯比妥）。3C5的取代基越长、有分支（异戊巴比妥）或的取代基越长、有分支（异戊巴比妥）或双键（司可巴比妥）则脂溶性高，作用快、强、双键（司可巴比妥）则脂溶性高，作用快、强、短。短。4C2的的O被被S取代（硫喷妥），脂溶性更高，作取代（硫喷妥），脂溶性更高，作用更快、强、用更快、强、短。短。pp69（二）（二）作用原理作用原理1在位于在位于GABAA受体和受体和Cl-通道复合物上有结合通道复合物上有结合位点，结合后促

12、进位点，结合后促进GABA与受体结合，延长与受体结合，延长Cl-通道开放时间。通道开放时间。pp192抑制谷氨酸受体。抑制谷氨酸受体。3抑制电位依赖性抑制电位依赖性Ca通道。通道。4大剂量抑制电压依赖性大剂量抑制电压依赖性Na通道。通道。5催眠剂量主要选择性抑制脑干网状结构上行催眠剂量主要选择性抑制脑干网状结构上行激活激活系统。系统。（三）（三）常用制剂及临床应用常用制剂及临床应用分类分类药物药物起效起效/分分维持维持/小时小时临床应用临床应用长效长效苯巴比妥苯巴比妥（phenobarbital）6068镇静、抗惊抗癫痫镇静、抗惊抗癫痫中效中效戊巴比妥戊巴比妥（amobarbital）4536

13、镇静催眠、术前给镇静催眠、术前给药、抗惊厥药、抗惊厥短效短效司可巴比妥司可巴比妥（secobarbital）1023镇静催眠、术前镇静催眠、术前给药、抗惊厥给药、抗惊厥超短效超短效硫喷妥硫喷妥（thiopental）10.25静脉麻醉、抗惊厥静脉麻醉、抗惊厥五其它类镇静催眠药五其它类镇静催眠药（一）水合氯醛（一）水合氯醛（chloralhydrate）,口服口服15分钟入睡，分钟入睡，维持维持68小时，大剂量可用于抗惊厥。刺激性大，对胃小时，大剂量可用于抗惊厥。刺激性大，对胃粘膜有刺激，大量对肝肾有损害。粘膜有刺激，大量对肝肾有损害。（二）甲丙氨酯（二）甲丙氨酯（meprobamate）,又称

14、安宁、眠尔通，又称安宁、眠尔通，临床用于镇静催眠和抗焦虑。临床用于镇静催眠和抗焦虑。（三）甲喹酮（三）甲喹酮（methaqualone）又称安眠酮，作为催眠）又称安眠酮，作为催眠药作用类似于中效巴比妥类。药作用类似于中效巴比妥类。（四）丁螺环酮（四）丁螺环酮（buspirone）,又称布司匹（哌）隆，又称布司匹（哌）隆，属于此类的还有吉吡隆（属于此类的还有吉吡隆（gepirone）,伊（依）沙匹隆伊（依）沙匹隆（ipsapirone），噻斯匹隆（），噻斯匹隆（tiaspirone）等，）等，作用原理，是作用原理，是5HT1A受体部分激动剂受体部分激动剂，主要用于抗焦，主要用于抗焦虑，和伴有焦虑

15、的失眠、抑郁症虑，和伴有焦虑的失眠、抑郁症等。等。2.睡眠成分及意义睡眠成分及意义 睡眠成分：睡眠成分：浅睡眠、深睡眠（慢波睡眠，浅睡眠、深睡眠（慢波睡眠，Slowwavesleep,SWS）和快眼动睡眠（）和快眼动睡眠（Rapideyemovementsleep，REMsleep）。）。浅睡眠，浅睡眠，占占50以上，其功能远不及以上，其功能远不及SWS和和REM睡眠睡眠REM睡眠，睡眠，在脑发育成熟后在睡眠中所占比例在脑发育成熟后在睡眠中所占比例比较固定（比较固定（20左右）左右）REM特点特点：不可压缩性，人为减少后（催眠药：不可压缩性，人为减少后（催眠药或剥夺睡眠）引发强烈或剥夺睡眠）引

16、发强烈“反跳反跳”，使其尽速恢复。，使其尽速恢复。REM功能：功能：与大脑信息处理、学习记忆、肌肉与大脑信息处理、学习记忆、肌肉松弛和性功能发育有关。松弛和性功能发育有关。pp73 pp74pp75pp77pp82pp88SWS是最重要的睡眠成分：是最重要的睡眠成分：理由理由：1.大脑皮层抑制大脑皮层抑制2.期间生长激素分泌达最高峰期间生长激素分泌达最高峰3.正常短睡眠者（正常短睡眠者（45小时）和普通人小时）和普通人（8小时）小时）,最大区别在于前者最大区别在于前者SWS占的比例明占的比例明显增加（显增加（40左右）左右）pp674.剥夺正常青年人睡眠三日后恢复自由睡剥夺正常青年人睡眠三日后

17、恢复自由睡眠时第一夜主要是眠时第一夜主要是SWS“反跳反跳”5.第二夜则主要是第二夜则主要是REM睡眠睡眠“反跳反跳”，但，但睡眠总量增加并不十分明显睡眠总量增加并不十分明显6.早老性痴呆、重症焦虑和抑郁可见早老性痴呆、重症焦虑和抑郁可见SWS明显减少甚至完全消失。明显减少甚至完全消失。3.催眠药物开发新构想催眠药物开发新构想 催眠药物开发新构想催眠药物开发新构想1991年率先提出年率先提出“催眠药物开发新构想催眠药物开发新构想开发选择性增加开发选择性增加SWS而又不影响而又不影响REM的药物的药物特点：特点：更有效地治疗失眠更有效地治疗失眠辅助治疗焦虑症、辅助治疗焦虑症、抑郁症和痴呆抑郁症和

18、痴呆”。文献：文献：库宝善，催眠药物开发新构想，生理科学进展，库宝善，催眠药物开发新构想，生理科学进展，1992，23（2）107-1094.建立合适的睡眠成分分析系统建立合适的睡眠成分分析系统 建立动物睡眠成分自动分析系统建立动物睡眠成分自动分析系统（Autoanalysissleepingstagessystem，ASS）1.家兔家兔ASS：特点：观察药物对浅睡眠和特点：观察药物对浅睡眠和SWS影响，但不能影响，但不能观察对观察对REM的影响。的影响。发表在发表在1996年的中国药理学通报年的中国药理学通报（2）。2大鼠大鼠ASS特点：可以观察药物对各种成分包括特点：可以观察药物对各种成分

19、包括REM睡睡眠影响，眠影响，药物反应特点接近于人类。药物反应特点接近于人类。发表在发表在1999年的中国药理学通报年的中国药理学通报pp815.现有增加现有增加SWS的途径的途径 1Deltsleepinducingpeptide（DSIP）1/1961年西德的年西德的Kornmller等用两猫颈动脉交等用两猫颈动脉交叉灌流，一只猫遭电刺激丘脑诱发睡眠时另一只叉灌流，一只猫遭电刺激丘脑诱发睡眠时另一只猫也睡眠，认为有睡眠激素产生。猫也睡眠，认为有睡眠激素产生。2/瑞士的瑞士的monnier改用家兔证实上述结论，并改用家兔证实上述结论，并在刺激丘脑腹内侧后从矢状静脉窦收集血液体外在刺激丘脑腹内

20、侧后从矢状静脉窦收集血液体外透析，有效成分回注家兔脑室，诱发透析，有效成分回注家兔脑室，诱发delt睡眠，睡眠，该研究组花费该研究组花费15年搞清年搞清DSIP的结构的结构pp78。3/合成衍生物合成衍生物其中其中p-DSIP（7位丝氨酸磷酸化）位丝氨酸磷酸化）pp的活性比的活性比DSIP强强6300倍。倍。4/DSIP的量效关系呈吊钟型，这是因为在体内快的量效关系呈吊钟型，这是因为在体内快速分解速分解pp，分解产物，分解产物DSIP16具有催醒作用具有催醒作用。5/现在合成难于分解的现在合成难于分解的DTrp.DSIP和和d-Tyr.DSIP。pp796/DSIP可以通过血脑屏障：家兔耳缘静

21、脉注射可以通过血脑屏障：家兔耳缘静脉注射30nmol/kg后后25小小时时 波波增增加加24，活活动动量量减减少少24。7/脑内分布：脑内分布：3HDSIP以脑垂体，松果体，丘以脑垂体，松果体，丘脑下部分布最多。脑下部分布最多。8/外周：外周：血液和尿中可以测到血液和尿中可以测到DSIP和和p-DSIP，二者呈周期性正弦波动，以晚二者呈周期性正弦波动，以晚8点到早点到早8点为点为波谷。波谷。9/年年龄龄关关系系：大大鼠鼠出出生生前前到到20日日令令最最高高，然然后后逐逐渐降低。渐降低。10/治治疗疗作作用用：高高级级精精神神活活动动脱脱轨轨后后有有使使之之恢恢复复效果，叫做程序化效果（效果，叫

22、做程序化效果（programmingeffect）,例例如如，失失眠眠和和精精神神高高度度紧紧张张的的患患者者给给予予DSIP就就有这种效果。有这种效果。11/其它生理效应：其它生理效应：调调节节体体温温大大鼠鼠ip.DSIP体体温温随随环环境境温温度度高高低低而升降（而升降（23度左右）。度左右）。降血压大鼠注射降血压大鼠注射DSIP后血压降低。后血压降低。脑脑室室注注射射DSIP后后12小小时时生生长长激激素素分分泌泌增增多多，考的松分泌增多。考的松分泌增多。iv使因惊恐（家兔遇吠犬）动物睡眠减少恢复。使因惊恐（家兔遇吠犬）动物睡眠减少恢复。鱼饲料中加鱼饲料中加DSIP，使游动时间减少。，

23、使游动时间减少。2胞壁酰肽胞壁酰肽（muramylpeptide）1/来来源源：肠肠道道细细菌菌细细胞胞壁壁成成分分，吸吸收收入入脑脑发发挥挥作作用。用。2/历史：历史：19721983，晨起人尿中提取到具有催，晨起人尿中提取到具有催眠眠作作用用的的物物质质胞胞壁壁酰酰四四肽肽，后后人人工工分分解解出出胞胞壁壁酰二肽（酰二肽（muramyldipeptide,MDP）合成胞壁酰三肽合成胞壁酰三肽MDPlysine。3/MTPicv家兔家兔1pmol后后24小时小时NREM睡眠睡眠增加增加30，直肠温度增高，直肠温度增高12度。度。pp804/MDP和和MDPlysine二二者者pmol用用量量

24、，不不论论icv、iv、ip具有催眠，免疫增强和升高体温作用。具有催眠，免疫增强和升高体温作用。5/MP类类物物质质通通过过促促进进TNF、iL-1、pG合合成成或或释释放，发挥催眠作用。放，发挥催眠作用。6/年龄关系：新生儿几乎主要是年龄关系：新生儿几乎主要是REM睡眠（肠睡眠（肠道无细菌），之后道无细菌），之后NREM睡眠增加（细菌增加，睡眠增加（细菌增加，免免疫疫。功功能能增增加加），老老年年深深睡睡眠眠极极度度减减少少，免免疫疫功能明显降低。功能明显降低。7/巨巨嗜嗜细细胞胞吞吞食食细细菌菌，培培养养液液具具有有催催眠眠、免免疫疫增增强和发热作用。强和发热作用。pp86Table2Th

25、eeffectsoftrasferfactor（sc）andMDP（ip）onsleepingstagesinrabbits（x s,n=5）DrugsDoseChangesofsleepingstages（%）（mg/kg）LightsleepSWSTotalsleepNS3.1 2.02.4 2.15.5 4.7TransferF4.05.1 7.17.2 3.1 12.3 8.4 MDP0.13.1 1.817.4 7.3 20.5 11.4 p 0.05,p 0.01comparewiththeresultsbeforeadministration3.前列腺素前列腺素D2（prosta

26、glandinD2,pGD2）1/pGD2作作用用最最明明显显，微微量量注注射射到到丘丘脑脑下下部部，观观察察致致热热作用时发现，无致热作用，有强烈促进睡眠作用。作用时发现，无致热作用，有强烈促进睡眠作用。2/连连续续脑脑内内灌灌流流pGD20.0363.6nmol10小小时时NREM睡睡眠眠明明显显增增加加，剂剂量量大大时时REM也也增增加加。作作用用立立即即出出现现，停药后不影响大鼠活动周期。停药后不影响大鼠活动周期。3/pGD2同同位位素素标标记记发发现现主主要要在在大大脑脑皮皮层层、丘丘脑脑、丘丘脑脑下部、视交叉前区、松果体。下部、视交叉前区、松果体。4/上上述述区区域域神神经经细细胞

27、胞放放电电明明显显受受肾肾上上腺腺素素、去去甲甲肾肾上上腺腺素和乙酰胆碱影响，而素和乙酰胆碱影响，而pGD2起到明显修饰作用。起到明显修饰作用。5/合合成成抑抑制制剂剂如如吲吲哚哚美美辛辛，阿阿斯斯匹匹林林等等，明明显显减减少少睡睡眠眠，且呈量效关系。且呈量效关系。结结果果早早8到到晚晚8点点大大鼠鼠iv点点滴滴吲吲哚哚美美辛辛（1mol），SWS和和REM均减少。对晚均减少。对晚8到早到早8的睡眠成分无影响。的睡眠成分无影响。5.现有增加现有增加SWS的药物的药物 现有增加现有增加SWS的药物的药物1.丁螺环酮丁螺环酮（Buspirone，5HT1A受体部分激动受体部分激动剂）剂）可以增加可

28、以增加SWS临床应用：治疗焦虑症，对抑郁症也有效临床应用：治疗焦虑症，对抑郁症也有效2.利坦色林利坦色林（Ritanserin，选择性，选择性5HT2受体拮受体拮抗剂）抗剂）使使SWS提前出现提前出现具有抗焦虑活性具有抗焦虑活性3.唑吡坦（唑吡坦（1）唑吡坦（唑吡坦（Zolpidem）（1）（）（3）化学结构化学结构：属咪唑并吡啶类，：属咪唑并吡啶类，体内过程体内过程：口服吸收迅速，存在首关效应，：口服吸收迅速，存在首关效应，生生物物利利用用度度约约70，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率约约92，消消除除半衰期半衰期约约2小时。小时。作用特点作用特点：类似苯二氮卓类，但抗焦虑、肌松和抗：类似苯二氮

29、卓类，但抗焦虑、肌松和抗惊厥作用均较弱，而镇静催眠作用较强。惊厥作用均较弱，而镇静催眠作用较强。唑吡坦（唑吡坦（2）失眠者服用后入睡快，睡眠时间长，失眠者服用后入睡快，睡眠时间长，增增加加深深睡睡眠眠，睡睡眠眠质质量量高高，醒醒后后感感觉觉良良好好，常常规规剂剂量不产生耐受性，量不产生耐受性，停药后无停药后无“反跳反跳”现象现象。特特点点：与与佐佐匹匹克克隆隆相相似似，但但不不减减少少REM睡睡眠眠，不不良反应少，每晚良反应少，每晚10mg，老老年年人人和和肝肝功功不不良良者者减减半半，主主张张短短期期应应用用，不不超超过过4周。周。（1）杨杨藻藻宸宸主主编编药药理理学学和和药药物物治治疗疗学

30、学，人人民民卫卫生生出出版版社社，2000，p546547。（2）Drugs1999Dec;21(6):457-69（3）Drugs2000Apr;59(4):865-894.佐匹克隆佐匹克隆(1)佐佐 匹匹 克克 隆隆（Zopiclone,依依 梦梦 返返，Imovane）（1）（）（2）化化学学结结构构：虽虽非非苯苯二二氮氮卓卓类类，但但具具有有类类似似的的镇镇静静、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。抗焦虑、肌松和抗惊厥作用。作作用用机机制制：作作用用于于GABAA受受体体/Cl通通道道复复合合体体中不同于苯二氮卓的结合位点。中不同于苯二氮卓的结合位点。体内过程：体内过程：口服吸收迅速，血浆蛋白结

31、合率口服吸收迅速，血浆蛋白结合率45左左右右，体体内内分分布布广广泛泛，主主要要从从尿尿排排出出，也也可可经唾液和乳汁排出，经唾液和乳汁排出，有有些些服服药药者者常常感感口口中中有有苦苦味味和和金金属属味味，半半衰衰期期为为3.56小时。小时。佐匹克隆佐匹克隆（2）主要用于：主要用于：催眠，催眠，其其特特点点：是是入入睡睡快快，延延长长睡睡眠眠时时间间，明明显显增增加加深深睡眠，轻度减少睡眠，轻度减少REM睡眠，睡眠质量高，睡眠，睡眠质量高，醒后舒适。醒后舒适。哺乳期妇女禁用，老年人和肝功不良者慎用。哺乳期妇女禁用，老年人和肝功不良者慎用。7.5mg/片，睡前片，睡前12片。用药不应超过片。用

32、药不应超过4周。周。久久用用有有成成瘾瘾报报道道。最最常常见见副副作作用用是是口口苦苦、睡睡意意和和头痛。头痛。临床药理临床药理112名老年人名老年人采用随机、双盲、对照、交叉设计，采用随机、双盲、对照、交叉设计，比比较较佐佐匹匹克克隆隆（7.5mg）、替替马马西西泮泮（20mg）和和安慰剂安慰剂对睡眠成分，认知和记忆的影响对睡眠成分，认知和记忆的影响实验实验：进行三晚。：进行三晚。结果结果：佐吡克隆明显增加深睡眠佐吡克隆明显增加深睡眠，二者均减少二者均减少REM密度密度。对认知和记忆未见明显影响。对认知和记忆未见明显影响。佐佐吡吡克克隆隆对对睡睡眠眠结结构构的的优优越越性性归归咎咎于于对对G

33、ABAA-BZ受体复合体的特异作用受体复合体的特异作用。二者对。二者对REM的抑制的抑制是由于是由于GABA能介导的胆碱能神经传递的减弱能介导的胆碱能神经传递的减弱Psychopharmacology(Berl)2000;147(4):384-96佐匹克隆和唑吡坦临床佐匹克隆和唑吡坦临床2受试者：受试者：9名男青年受试者，佐匹克隆名男青年受试者，佐匹克隆7.5mg，唑，唑佐吡坦佐吡坦10mg，试验：试验：9晚，观察对于睡眠成分影响，晚，观察对于睡眠成分影响，结果：结果：唑吡坦发挥作用是在第一个唑吡坦发挥作用是在第一个150分钟，佐分钟，佐匹克隆是在第二个匹克隆是在第二个150分钟，分钟，佐匹克

34、隆明显减少佐匹克隆明显减少S1增加增加S2，佐吡坦无影响。，佐吡坦无影响。二者均明显增加深睡眠二者均明显增加深睡眠。这种差异可能是由于作用的这种差异可能是由于作用的GABAA受体亚单位受体亚单位不同。不同。LifeSci2000May26;67(1):81-906免疫增强剂可以增加免疫增强剂可以增加SWS1.胞壁酰肽（胞壁酰肽（muramylpeptide）1/来源：肠道细菌细胞壁成分，吸收入脑发挥作用。来源：肠道细菌细胞壁成分，吸收入脑发挥作用。2/历史：历史：1983年，从晨尿中提取到具有催眠作用的物质年，从晨尿中提取到具有催眠作用的物质胞壁酰四肽，后人工分解出胞壁酰二肽胞壁酰四肽，后人工

35、分解出胞壁酰二肽（muramyldipeptide,MDP）3/MTPicv家家兔兔1pmol后后24小小时时NREM睡睡眠眠增增加加30，直肠温度增高直肠温度增高12度。度。4/MDP和和MDPlysine二二者者pmol用用量量，不不论论icv、iv、Ip均均具有催眠，免疫增强和升高体温作用。具有催眠，免疫增强和升高体温作用。5/MP类物质通过促进类物质通过促进TNF、iL-1、pG合成或释放，发合成或释放，发挥催眠作用挥催眠作用Table1Theeffectsoftrasferfactor（sc）andMDP（ip）onsleepingstagesinrabbits（x s,n=5）Dr

36、ugsDoseChangesofsleepingstages（%）（mg/kg）LightsleepSWSTotalsleepNS3.1 2.02.4 2.15.5 4.7TransferF4.05.1 7.17.2 3.1 12.3 8.4 MDP0.13.1 1.817.4 7.3 20.5 11.4 p 0.05,p 0.01comparewiththeresultsbeforeadministration2.免疫调节因子免疫调节因子TNF对对SWS影响影响TNF剂量依赖性地增加了剂量依赖性地增加了SWS（3.75U/kg和和7.50U/kg,iv给药后给药后6小时内小时内SWS分别增加

37、了分别增加了14.3 6.9，21.3 7.4，与给药前比，与给药前比均均p 0.01）。脑分区测定单胺神经递质含量发现，脑分区测定单胺神经递质含量发现，TNF主要增主要增加大脑皮层加大脑皮层5HT和和5HIAA含量（均含量（均p 0.01）。）。结果提示：免疫增强物质结果提示：免疫增强物质TNF产生产生5HT更更新率增加新率增加SWS增加途径可能存在。增加途径可能存在。发表在发表在1997中国神经科学杂志，中国神经科学杂志，1997中国神经免疫学中国神经免疫学和神经病学杂志。和神经病学杂志。7.5HT受体亚型是药物作用受体亚型是药物作用的靶点的靶点 pp83pp84pp85对氯苯丙胺酸（对氯

38、苯丙胺酸（PCPA）对睡眠成分影响）对睡眠成分影响 Table1TheeffectsofPCPA（400mg/kg.d2Ip）on sleeping stages in rats（%）（x s,n=10）DrugWakingLightSWSREMNS39.4 3.328.4 2.824.2 2.38.0 2.5PCPA77.7 5.2*10.9 3.7*8.7 3.5*2.7 1.1*Table2Effectsof8-OH-DPAT（sc）,Ritanserin（ip）andcombinationofbothonthewakingandsleepingstagesinrat（%）（x s,n=

39、10）drug（mg/kg）wakinglightSWSREMNS39.38 3.2928.39 2.7924.23 2.288.01 2.528-OH-DPAT（5HT1A受体激动剂）受体激动剂）（0.01）30.04 2.27*35.76 1.70*27.04 1.93*5.78 1.538-OH-DPAT（0.38）57.54 4.80*22.26 3.53*17.55 3.08*2.58 0.84*Ritanserin（5HT2受体拮抗剂）受体拮抗剂）（0.63）38.71 2.0626.47 2.8130.38 2.49*4.46 0.96*Table3Effectsofbothof

40、8-OH-DPAT（sc）andRitanserin（ip）onthewakingandsleepingstagesinrat（%）（x s,n=10）drug（mg/kg）wakinglightSWSREMNS 39.38 3.29 28.39 2.79 24.23 2.28 8.01 2.528-OH-DPAT(0.01)Ritanserin(0.63)31.25 2.08*34.56 1.70*31.28 1.31*2.89 0.55*难题：增加难题：增加SWS同时减少同时减少REM8.营养因素可以影响睡眠成分营养因素可以影响睡眠成分 表表5营养对于营养对于SWS和和REM睡眠成分的影响

41、睡眠成分的影响SWS(%)REM(%)Control40.71.57.20.2Glucose47.22.1*6.30.7Fat35.61.26.50.4Aminoacid36.81.49.30.2*Compositesolution48.51.4*9.50.4*营养物质与营养物质与SWS睡眠睡眠 高营养饮食高营养饮食停高营养饮食停高营养饮食SWSdayC 1 2 3 4 5 6 7营养物质与营养物质与REM睡眠睡眠 高营养饮食高营养饮食停高营养饮食停高营养饮食REMdayC 1 2 3 11 12 13 14C1234567 C123dayins.抗体抗体*SWS(min)i.c.vi.v注射

42、胰岛素抗体对注射胰岛素抗体对SWS的影响的影响 C123dayinsu.抗体抗体REM(min)i.c.vi.v注射胰岛素抗体对注射胰岛素抗体对REM睡眠影响睡眠影响 C：35213456 SWS(min)Dayafterstreptozotocin.50 100 200 Uinsulin*链唑酶素损伤胰岛链唑酶素损伤胰岛 细胞后细胞后SWS变化及胰岛素作用变化及胰岛素作用str.50100200(UI)REM(min)insulin注射注射streptozotocin后对后对REM影响及胰岛素作用影响及胰岛素作用Con.Str.10080123452C灌流灌流停药停药12345(天天)2C灌

43、流灌流停药停药灌流生长抑素对灌流生长抑素对SWS和和REM睡眠的影响睡眠的影响（somatostatini.c.v20 g/24hr）SWSREM 9初步尝试初步尝试1/睡眠营养品（月养神茶），原理：营睡眠营养品（月养神茶），原理：营养成分调节养成分调节SWS和和REM，催眠中药增加，催眠中药增加总睡眠量。总睡眠量。2/智能电针仪（北医大智能电针仪（北医大.中科院联合研制）中科院联合研制），原理：通过穴位和特定刺激参数，原理：通过穴位和特定刺激参数程序，诱导睡眠，用于治疗抑郁症和失程序，诱导睡眠，用于治疗抑郁症和失眠。眠。3/新近研制（申报中），原理：免疫增新近研制（申报中），原理：免疫增强剂

44、增加强剂增加SWS，催眠中药增加总睡眠量。，催眠中药增加总睡眠量。pp33表表6几种活性肽对几种活性肽对SWS和和REM的影响的影响肽肽SWS(%)REM(%)DSIP18.419.0MDP28.0-5.1Uridine21.068.1D+M+U29.553.3与基础比较变化与基础比较变化10现代现代+传统医学增加传统医学增加SWS理想催眠药物的开发理想催眠药物的开发基本思路：基本思路：特定免疫增强剂综合考虑对特定免疫增强剂综合考虑对iL-1,TNF等影响等影响和对和对SWS、REM作用。作用。糖类保健品考虑对糖类保健品考虑对insulin影响，免疫调节，考影响，免疫调节，考虑对虑对SWS作用

45、。作用。考虑对脑内考虑对脑内5HT影响和对影响和对SWS和和REM作用。作用。考虑特定氨基酸如考虑特定氨基酸如色氨酸色氨酸对对REM的影响。的影响。考虑食药两用中药对睡眠成分的影响。考虑食药两用中药对睡眠成分的影响。最终目的：最终目的：选择性增加选择性增加SWS，不影响，不影响REM或适或适当增加当增加REM。Clinicaltrialofsuanzaorentang酸枣仁汤酸枣仁汤inthetreatmentofinsomnia.in60patientswithsleepdisorders.Afterreceivingplaceboforoneweek,patientsingestedcap

46、sulescontaining1gmofsuanzaorentangeachnight,30minutesbeforebedtime,fortwoweeks.Eachmorningduringthestudy,patientscompletedquestionnaires relating to their sleep the night beforeandtotheirabilitytofunctionduringthepreviousday.Analysisoftheresponsesshowedstatisticallysignificantimprovements(P0.001)ina

47、llratingsofsleepqualityandwell-beingduringtreatmentcomparedwithplacebo.Effectsofsan-huang-hsieh-hsin-tangonCNSChungShanMedicalandDentalCollege,hung,TaiwanInthispaper,theeffectsofSan-Huang-Hsieh-Hsin-TangoncentralmonoaminergicandGABAergicsystemswerestudiedinrats.Itwasfound(1)prolonged the period from

48、 the onset of clonic totonicconvulsionsinducedbypicrotoxin,(2)prolongedthesleepdurationinducedbyhexobarbital,(3)inhibitedcentralcatecholaminergicactivity,(4)promotedcentralGABAergicactivity,and(5)decreasedthe turnoversof centralnorepinephrineanddopamine.表表1A、B、C对对小小鼠鼠戊戊巴巴比比妥妥诱诱导导的的的的镇镇静静催催眠眠作作用用影响影响

49、(xS)组组动物数动物数剂剂量量入睡时间入睡时间睡眠时间睡眠时间别（只）（别（只）（g/kg）（格（格/5min）（min）对照对照10等容量等容量6.73.648.530.3A10103.60.7*76.443.254.11.9*81.750.6B10104.91.7111.254.1*54.31.587.035.9*枣仁枣仁11103.90.9*121.644.0*55.52.865.742.1表表2A、B、C混混合合液液（1：2：2）2号号对对戊戊巴巴比妥诱导小鼠的镇静催眠作用比妥诱导小鼠的镇静催眠作用(xS)组组动物数动物数剂剂量量入睡时间入睡时间睡眠时间睡眠时间别别（只）（只）（g/kg）（min）（min）对照对照10等容量等容量6.73.648.530.32号号1053.91.3*84.869.72号号10102.60.8*191.695.6*2号号1012.53.41.5*194.386.8*谢谢500分钟分钟50短睡眠者短睡眠者普通睡眠者普通睡眠者短睡眠者短睡眠者普通睡眠者普通睡眠者睡眠阶段所站比率睡眠阶段所站比率()100%1阶段阶段2阶段阶段3，4阶段阶段(深睡眠深睡眠)REM睡眠睡眠pp16pp16pp16pp16pp23pp24pp28pp21pp16pp45pp45pp45pp29pp16pp5