化疗药物的临床应用.ppt

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1、 兰 州 大 学 第 二 医 院 呼 吸 科 万 毅 新 化 疗 历 史 新 药 方 案 结 语 目 录 化 疗 历 史 演 变p 含 铂 两 药 、 新 药 之 前 ： 代 表 药 物 ： 铂 、 环 磷 酰 胺 、 阿 霉 素 、 长 春 新 碱 、 甲 氨 蝶 呤 、5-氟 尿 嘧 啶 、 阿 霉 素 、 丝 裂 霉 素 等 等 。 目 的 ： 只 能 达 到 临 床 缓 解 ， 而 对 生 存 期 无 益 。p 含 铂 两 药 、 新 药 之 后 ： 研 究 表 明 ， 以 含 铂 两 药 新 药 化 疗 方 案 ， 患 者 中 位 生 存 期 可以 增 加 1.5-2.0个 月 ，

2、1年 生 存 率 可 以 提 高 10%， 66%-78%的症 状 得 到 改 善 代 表 药 物 ： 铂 制 剂 加 紫 杉 醇 、 长 春 瑞 滨 、 吉 西 他 滨 等 目 的 ： 不 仅 达 到 临 床 缓 解 ， 而 且 延 长 患 者 晚 期 肺 癌 患 者 的生 存 期 。 新 药 的 临 床 应 用 p 顺 铂 ： 又 称 顺 氨 氯 铂 。 最 早 于 1844年 合 成 ， 直 到 1967年美 国 密 执 安 州 立 大 学 教 授 才 发 现 其 顺 铂 异 构 体 有 抗 癌 作 用 ，并 于 1969年 开 始 应 用 于 临 床 。p 为 肿 瘤 治 疗 里 程

3、碑 式 的 药 物 之 一p 特 点 ： （ 1） 抗 癌 作 用 强 、 抗 癌 活 性 高 ； （ 2） 毒 副 作 用 主要 是 肾 毒 性 和 恶 心 呕 吐 ； （ 3） 与 其 它 抗 癌 药 物 少 交 叉 耐药 性 ， 有 利 于 临 床 的 联 合 用 药 。第 一 代 铂 类 制 剂 ： p 卡 铂 ： 是 美 国 施 贵 宝 公 司 、 英 国 癌 症 研 究 所 以 及 Johnson Mattey 公 司 于 80年 代 合 作 开 发 的 第 二 代 铂 族 抗 癌 药 物 。p 特 点 ： （ 1） 化 学 稳 定 性 好 ， 溶 解 度 比 顺 铂 高 16倍

4、； （ 2）毒 副 作 用 低 于 顺 铂 ， 主 要 毒 副 作 用 是 骨 髓 抑 制 ； （ 3） 作用 机 制 与 顺 铂 相 同 ， 可 以 替 代 顺 铂 用 于 某 些 癌 症 的 治 疗 ；（ 4） 与 非 铂 类 抗 癌 药 物 无 交 叉 耐 药 性 ， 可 以 与 多 种 抗 癌药 物 联 合 使 用 ,对 光 敏 感 ， 易 分 解 ， 抗 肿 瘤 活 性 高 于 顺 铂 ，除 造 血 系 统 外 ， 其 他 毒 副 作 用 低 于 顺 铂 。第 二 代 铂 类 制 剂 ： p 奈 达 铂 名 为 顺 式 -乙 醇 酸 -二 氨 和 铂 ， 属 于 第 二 代 铂 类

5、抗 肿瘤 药 物 ， 1995年 在 日 本 首 次 获 准 上 市 。p 特 点 ： 对 肺 癌 的 疗 效 和 顺 铂 相 当 。 奈 达 铂 的 毒 性 谱 与 顺 铂不 同 ， 其 剂 量 限 制 性 毒 性 为 骨 髓 抑 制 所 致 的 血 小 板 减 少 ，骨 髓 抑 制 的 发 生 率 80%， 血 液 毒 性 较 顺 铂 高 ， 肾 毒 性 和 胃肠 道 副 作 用 有 所 降 低 。第 二 代 铂 类 制 剂 ： p 奥 沙 利 铂 ： 继 顺 铂 和 卡 铂 之 后 开 发 的 第 三 代 铂 类 抗 癌 药 。p 特 点 ： 奥 沙 利 铂 对 胃 肠 道 、 肝 、

6、肾 和 骨 髓 毒 性 较 第 一 代 的顺 铂 和 第 二 代 的 卡 铂 明 显 减 轻 ， 耐 受 性 好 。p 洛 铂 ： 第 三 代 铂 类 抗 肿 瘤 药 物 。p 特 点 ： 该 药 的 抗 肿 瘤 效 果 与 顺 铂 和 卡 铂 的 作 用 相 当 或 者 更好 ， 毒 性 作 用 与 卡 铂 相 同 ， 且 与 顺 铂 无 交 叉 耐 药 。第 三 代 铂 类 制 剂 ： 除 铂 类 药 物 之 外 经 典 新 药 ：p长 春 瑞 滨p吉 西 他 滨p紫 杉 醇 p 长 春 瑞 滨 ： 别 称 ： 诺 维 本 （ 进 口 ） ， 盖 诺 （ 国 产 ） ， 简 称NVB， 为

7、 广 谱 抗 肿 瘤 药 ， 是 长 春 碱 半 合 成 衍 生 物 。p 机 制 ： 主 要 通 过 抑 制 着 丝 点 微 管 蛋 白 的 聚 合 ， 使 细 胞 分 裂停 止 于 有 丝 分 裂 的 中 期 ， 是 一 细 胞 周 期 特 异 性 的 药 物 。长 春 瑞 滨 p 使 用 方 法 ： 长 春 瑞 滨 只 能 静 脉 给 药 ， 药 物 必 须 溶 于 生 理 盐 水 （ 125ml） ，并 于 短 时 间 内 （ 1520分 钟 ） 静 脉 输 入 。 然 后 输 大 量 生 理盐 水 冲 洗 静 脉 。p 注 意 事 项 ：必 须 在 确 定 注 射 针 头 插 入 静

8、 脉 腔 内 方 可 开 始 输 入 本 药 。 若 药物 渗 入 周 围 组 织 可 引 起 严 重 局 部 刺 激 ， 一 旦 药 物 外 渗 应 立即 停 药 ， 尽 量 吸 出 渗 出 的 液 体 。 渗 出 部 位 局 部 皮 下 注 射1ml透 明 质 酸 （ 250U/ml） 和 采 用 热 敷 措 施 有 助 于 减 轻 严重 刺 激 症 状 。 长 春 瑞 滨 p 不 良 反 应 ：1. 血 液 系 统 毒 性 ： 剂 量 限 制 性 毒 性 为 粒 细 胞 减 少 ， 中 度 贫 血 ，血 小 板 下 降 少 见 。2. 神 经 毒 性 ： 周 围 神 经 毒 性 一 般

9、限 于 腱 反 射 消 失 。3. 胃 肠 道 毒 性 ： 轻 微 恶 心 、 呕 吐 。4. 支 气 管 肺 毒 性 ： 偶 可 引 起 呼 吸 困 难 及 支 气 管 痉 挛 。5. 其 他 ： 中 度 脱 发 、 注 射 部 位 的 局 部 反 应 ， 静 脉 炎 ， ALT升高 ， 下 颌 痛 偶 见 。 长 春 瑞 滨 吉 西 他 滨p 吉 西 他 滨 :别 称 健 择 （ 进 口 ） 、 泽 菲 （ 国 产 ） ； 是 一 种 破坏 细 胞 复 制 的 二 氟 核 苷 类 抗 代 谢 物 抗 癌 药 。p 机 制 ： 脱 氧 胞 嘧 啶 激 酶 活 化 才 能 起 作 用 ， 形

10、成 吉 西 他 滨 磷酸 盐 （ dFdCMP） 、 吉 西 他 滨 二 磷 酸 盐 （ dFdCDP） 和 吉西 他 滨 三 磷 酸 盐 （ dFdCTP） ， 其 中 dFdCDP和 dFdCTP为 活 性 物 质 ， 抑 制 DNA的 合 成 。 p 嘧 啶 类 周 期 特 异 性 抗 肿 瘤 药 物 ， 其 主 要 代 谢 物 在 细 胞 内 参入 DNA， 主 要 作 用 于 G1/S期 。 吉 西 他 滨 晚 期 肺 鳞 癌 患 者 选 择 吉 西 他 滨 一 线 治 疗 可 在 延 长 生 存 时 间和 改 善 生 活 质 量 2015年 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络

11、（ NCCN） 指 南 将 吉 西 他 滨作 为 晚 期 NSCLC鳞 癌 患 者 同 药 维 持 的 唯 一 推 荐 （ 2B级 证据 ） 吉 西 他 滨p 使 用 方 法 一 般 用 法 为 800-1250mg/m2静 脉 30-60分 钟 ， 每 周 停 一 周（ 即 在 第 1/8日 静 脉 滴 注 ， 第 15日 休 息 ， 每 3周 重 复 一 次 为一 周 期 ） ， 连 续 2-3周 为 一 疗 程 。p 注 意 事 项 ：1. 用 0.9%氯 化 钠 溶 解 ， 配 制 的 最 大 浓 度 为 40mg/ml； 2. 配 好 的 溶 液 室 温 下 可 稳 定 24h， 不

12、 得 冷 藏 ， 以 免 结 晶 ；3. 高 龄 病 人 不 需 特 别 调 整 剂 量 。 吉 西 他 滨p 不 良 反 应 ：1. 骨 髓 抑 制 ： 剂 量 限 制 性 毒 性 ， 主 要 为 血 小 板 减 少 ， 多 为 I-II度 。2. 胃 肠 道 反 应 ： 1/3出 现 恶 心 呕 吐 ， 20%需 要 药 物 治 疗 ； 3. 肾 功 能 ： 轻 度 蛋 白 尿 、 血 尿 。4. 皮 肤 反 应 ： 25%可 有 皮 疹 ， 10%皮 肤 瘙 痒 ， 一 过 性 。5. 其 他 ： 流 感 样 综 合 症 （ 22%） ， 呼 吸 困 难 （ 18%） ， 呼 吸窘 迫

13、综 合 症 （ 0.05%） ,周 围 或 面 部 水 肿 （ 35%） 。 紫 杉 醇p 紫 杉 醇 ， 别 名 泰 素 、 紫 素 ， 简 称 PTX， 是 一 种 新 型 的 抗 微血 管 药 物 。 p 机 制 ： 通 过 促 进 微 管 蛋 白 聚 合 抑 制 解 聚 ， 保 持 微 管 蛋 白 稳定 ， 抑 制 细 胞 有 丝 分 裂 。 体 外 实 验 证 明 ， 紫 杉 醇 具 有 明 显的 放 射 增 敏 作 用 ， 可 能 是 使 细 胞 中 止 于 对 放 疗 敏 感 的 G2和 M期 。 紫 杉 醇p 使 用 方 法 ： 常 用 的 紫 杉 醇 的 剂 量 为 1351

14、75mg/m2， 应 先 将 注 射 液加 于 生 理 盐 水 或 5%葡 萄 糖 液 5001000ml中 ， 需 用 玻 璃 瓶或 聚 乙 烯 输 液 器 ， 应 用 特 制 的 胶 管 及 0.22um的 微 孔 膜 滤过 。 一 般 滴 注 3小 时 。 p 注 意 事 项 : 由 于 此 药 可 引 起 过 敏 反 应 ， 因 此 在 使 用 本 药 前 应 注 意 预防 用 药 。 输 液 开 始 后 每 15分 钟 测 血 压 、 心 率 、 呼 吸 一 次 ， 注 意 有无 过 敏 反 应 。 紫 杉 醇p 不 良 反 应 ：1. 过 敏 反 应 发 生 率 为 39%。2.

15、骨 髓 抑 制 ， 为 主 要 剂 量 限 制 性 毒 性 ， 表 现 为 中 性 粒 细 胞 减 少 ， 血 小 板 较 低 少 见 。3. 神 经 毒 性 ： 最 常 见 的 表 现 为 轻 度 麻 木 和 感 觉 异 常 。4. 心 血 管 毒 性 ： 可 有 低 血 压 和 无 症 状 的 短 时 间 心 动 过 缓 。 5. 胃 肠 道 反 应 :恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻 和 黏 膜 炎 。6. 肝 脏 毒 性7. 脱 发8. 局 部 反 应 ： 静 脉 炎 、 药 物 外 渗 局 部 炎 症 。 v其 它 的 药 物 ， 比 如 DNA拓 扑 异 构 酶 抑 制 拓 扑 替

16、康 、 伊 立 替康 （ 主 要 为 小 细 胞 肺 癌 ） 在 临 床 上 亦 较 好 的 应 用 。v近 年 来 ， 多 西 紫 杉 醇 、 培 美 曲 塞 在 治 疗 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌的 逐 渐 广 泛 应 用 。 多 西 紫 杉 醇p 别 称 多 西 他 赛 、 泰 素 帝 、 艾 素 ， 是 新 一 代 的 紫 杉 醇 类 化 合物 。p 机 制 ： 破 坏 微 管 和 微 管 蛋 白 二 聚 体 之 间 的 动 态 平 衡 ， 诱 导和 促 进 微 管 蛋 白 聚 合 成 微 管 ， 同 时 抑 制 微 管 的 解 聚 ， 从 而抑 制 了 细 胞 的 有 丝 分 裂

17、 和 增 殖 。 p 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 ， 能 将 细 胞 阻 断 于 M期 。 对 增 殖 细 胞作 用 大 于 非 增 殖 细 胞 。 一 般 不 抑 制 DNA、 RNA和 蛋 白 质 的 合成 。 多 西 紫 杉 醇p 使 用 方 法 ： 推 荐 剂 量 为 每 3周 75mg/m2， 静 脉 滴 注 1小 时 。p 注 意 事 项 ： 3周 方 案 ： 3天 激 素 预 处 理 :在 多 西 他 赛 用 药 前 一 天 开 始 使 用 地 塞米 松 8mg（ 口 服 ） ， 每 日 二 次 ， 连 用 三 天 ； 每 周 方 案 ： 在 多 西 他 赛 用 药 前

18、12小 时 给 予 首 剂 地 塞 米 松 8mg， 然后 每 隔 12小 时 给 予 一 次 ， 共 3次 。 多 西 紫 杉 醇p 不 良 反 应 ：1. 骨 髓 抑 制 ： 中 性 粒 细 胞 减 少 是 最 常 见 的 副 反 应 而 且 通 常 较 严 重 （ 低 于 500个/mm3） ， 可 逆 转 且 不 蓄 积 。2. 过 敏 反 应 ： 部 分 病 例 可 发 生 严 重 过 敏 反 应 ， 其 特 征 为 低 血 压 与 支 气 管 痉 挛 ，需 要 中 断 治 疗 。 3. 皮 肤 反 应 ： 常 表 现 为 红 斑 ， 主 要 见 于 手 、 足 ， 也 可 发 生

19、在 臂 部 ， 脸 部 及 胸 部 的 局 部 皮 疹 ， 有 时 伴 有 搔 痒 。 严 重 症 状 如 皮 疹 后 出 现 脱 皮 则 极 少 发 生 。 可 能 会 发 生 指 （ 趾 ） 甲 病 变 。 以 色 素 沉 着 或 变 淡 为 特 点 ， 有 时 发 生 疼 痛 和 指 甲 脱 落 。4. 体 液 潴 留 ： 包 括 水 肿 ， 在 停 止 多 西 他 赛 治 疗 后 ， 液 体 潴 留 逐 渐 消 失 。5. 可 能 发 生 恶 心 、 呕 吐 或 腹 泻 等 胃 肠 道 反 应 。6. 临 床 试 验 中 曾 有 神 经 毒 性 的 报 道 。7. 心 血 管 副 反

20、应 如 低 血 压 、 窦 性 心 动 过 速 、 心 悸 、 肺 水 肿 及 高 血 压 等 可 能 发 生 。 参 数活 性 物 质 来 源结 构 特 征剂 型耐 药 性 比 较预 防 性 用 药 （ 过 敏 反 应 ） 血 液 学 不 良 反 应非 血 液 学 不 良 反 应 紫 杉 醇太 平 洋 紫 杉 树 皮4， 5位 ： 含 O四 环 结 构稳 定 性 、 水 溶 性 差多 药 耐 药 细 胞 株 会 导 致 对 紫杉 醇 获 得 性 耐 药预 处 理 繁 琐与 剂 量 和 疗 程 正 相 关 ， 有 蓄 积 效 应过 敏 反 应 ， 神 经 毒 性 常 见 多 西 他 赛欧 洲

21、紫 杉 针 叶 ， 具 有 可 再 生 性4， 5位 ： 含 O四 环 结 构 ， 但 ，与 微 管 蛋 白 亲 和 力 是 紫 杉 醇 的2倍稳 定 性 、 水 溶 性 好对 紫 杉 醇 耐 药 的 细 胞 株 不 会 自发 地 产 生 对 多 西 紫 杉 醇 的 交 叉耐 药 性预 处 理 简 单可 逆 的 非 蓄 积 性 的 ， 可 使 用 G- CSF预 防 中 性 细 胞 下 降体 液 潴 留 和 脱 发 常 见 紫 杉 醇 VS多 西 紫 杉 醇 培 美 曲 塞p 别 称 ： 力 比 泰 （ 法 国 礼 来 ） 、 普 来 乐 （ 江 苏 豪 森 ） 、 赛 珍（ 齐 鲁 制 药

22、） ； 一 种 新 的 、 多 靶 位 叶 酸 拮 抗 剂 ， 通 过 破 坏细 胞 内 叶 酸 依 赖 性 的 正 常 代 谢 过 程 ， 抑 制 细 胞 复 制 、 从 而抑 制 肿 瘤 的 生 长 。 p 机 制 ： 同 时 抑 制 叶 酸 代 谢 途 径 中 的 3个 关 键 酶 ， 胸 核 苷 酸合 成 酶 (TS)、 二 氢 叶 酸 还 原 酶 （ DHFR ） 、 甘 氨 酰 核 苷 酸甲 酰 基 转 移 酶 （ GARFT） 。 优 势 ：p培 美 曲 塞 不 良 反 应 较 其 他 抗 肿 瘤 药 物 更 轻 。p培 美 曲 塞 对 酶 的 抑 制 活 性 高 于 其 他 抗

23、 叶 酸 代 谢 药 物 ， 多 靶点 抑 制 使 其 不 易 产 生 耐 药 性 。培 美 曲 塞 培 美 曲 塞p 晚 期 NSCLC患 者 区 分 组 织 学 类 型 非 常 重 要 ， 培 美 曲 塞 是EGFR状 态 未 明 或 野 生 型 NSCLC患 者 的 一 线 治 疗 首 选 用 药 。 p 晚 期 NSCLC患 者 培 美 曲 塞 一 线 治 疗 疾 病 控 制 后 同 药 维 持性 治 疗 可 带 来 生 存 获 益 ， 且 不 影 响 生 活 质 量 。 培 美 曲 塞p 2009年 NCCN最 高 级 别 推 荐 培 美 曲 塞 联 合 顺 铂 一 线 治 疗 局

24、部晚 期 或 转 移 性 非 鳞 非 小 细 胞 肺 癌 ， 较 吉 西 他 滨 联 合 顺 铂 疗效 更 优 ， 且 具 有 良 好 的 耐 受 性 。 p 培 美 曲 塞 的 血 液 毒 性 、 脱 发 等 毒 副 作 用 明 显 低 于 吉 西 他 滨 。 培 美 曲 塞p 使 用 方 法 ： 500mg/m2,10分 钟 以 上 静 脉 滴 注 ， 21天 为 一 周 期 ， 通 常 46个 周 期 。p 注 意 事 项 ： 中 性 粒 细 胞 1500/mm3 血 小 板 100， 000/mm 3 肌 酐 清 除 率 45ml/min 胆 红 素 1.5倍 正 常 上 限 无 肝

25、转 移 的 患 者 ， 转 氨 酶 3.0倍 正 常 上 限 。 培 美 曲 塞p 不 良 反 应 ： 一 般 来 说 ， 培 美 曲 塞 主 要 的 副 作 用 还 是 主 要 表 现 为 骨 髓抑 制 、 黏 膜 炎 和 皮 疹 。 其 中 骨 髓 抑 制 具 体 剂 量 依 赖 性p 预 防 和 治 疗 ： 皮 疹 的 预 防 主 要 是 通 过 化 疗 前 后 服 用 皮 质 类 固 醇 药 物 地塞 米 松 防 治 。 药 物 说 明 书 推 荐 剂 量 是 培 美 曲 塞 静 脉 化 疗 前日 、 化 疗 当 日 、 化 疗 次 日 连 续 3天 每 天 口 服 地 塞 米 松 片

26、 4mg bid。 在 开 始 化 疗 之 前 1周 每 天 补 充 叶 酸 0.4mg和 维 生素 B 12 1000ug， 如 出 现 严 重 不 良 反 应 ， 应 使 用 甲 酰 四 氢 叶酸 解 救 。 治 疗 手 术 、 化 疗 、 放 疗 为 主 的 综 合 治 疗 化 疗 ： 铂 制 剂 联 合 新 药 两 药 方 案 SCLC： EP方 案 NSCLC： NP、 TP、 GP方 案 小细胞肺癌的化疗方案 NSCLC-NP（NVB）：30mg/m2，ivgtt，d1，d8 顺铂（CDDP）：30mg/m2，ivgtt，d1-3 NSCLC-TP紫杉醇（TXL）：135mg/m2

27、，ivgtt，d1顺铂（CDDP）：30mg/m2，ivgtt， d1-3 NSCLC-GP双氟胞苷（G EM）：1250mg/m2 ， ivgtt，d1，8顺铂（CDDP）：75mg/m2，ivgtt，d2 结 语 v近 几 年 来 ， 一 种 全 新 的 生 物 治 疗 模 式 即 肿 瘤 分 子 靶 向 治 疗应 用 而 生 ； 它 从 分 子 水 平 来 逆 转 这 种 恶 性 生 物 学 行 为 ， 从而 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 ， 甚 至 是 完 全 消 退 。v目 前 的 分 子 靶 向 药 物 有 厄 洛 替 尼 、 吉 非 替 尼 、 埃 克 替 尼 、伊 马 替 尼 、 克 唑 替 尼 等 。 主 要 针 对 的 靶 点 有 EGFR、 C-KIT p 靶 向 治 疗 的 影 响 优 势 ：l 治 疗 个 体 化 变 得 更 具 操 作 性l 治 疗 变 得 更 加 简 单 易 行l 解 决 细 胞 毒 药 物 的 多 药 耐 药 提 供 了 新 的 选 择 ； 改 善 肿 瘤 l 病 人 的 生 存 质 量 成 为 现 实不 足 ：l 药 物 价 格 昂 贵l 有 效 率 不 一 l 有 少 许 副 作 用 目 前 ， 化 疗 仍 是 晚 期 肺 癌 治 疗 的 主 战 场 ， 需要 继 续 规 范 性 治 疗 。