最新：白蛋白输注对防治肝性脑病的作用

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1、最新：白蛋白输注对防治肝性脑病的作用肝性脑病是肝硬化常见的并发症之一，我国的一项研究显示，30% -45%的肝硬化患者和10%-50%的经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)后患者发生过显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy , OHE) 1O不可吸收的二糖和抗生素如乳果糖和利福昔明一直是 OHE治疗的主要药物2-3 o然而，在OHE患者中，尽管接受了标 准的治疗，高达46%的患者在6个月内仍出现OHE的复发o因 此，对于失代偿期肝硬化患者来说，OHE的有效治疗仍然是一个 亟待解决的问题。系统性炎症在肝性脑病中的作用氨假说是肝性脑病的病理生理学传统学说。这一点得到了

2、事实的 支持，即降氨疗法改善了肝性脑病的症状，因此这是目前治疗的 基石4。但在肝硬化患者中，循环氨水平和肝性脑病严重程度之 间并非一致，提示仍然有其他机制参与到肝性脑病的发生发展中 5。在对肝性脑病的病理生理机制研究中发现，系统性炎症或起 着重要作用。慢性肝病中肝脏受损，革兰氏阴性菌移位穿过肠 道屏障，释放病源相关分子模式(PAMPs)。PAMPs可被免疫细胞上表达的分子模式受体识别，进而释放促炎因子，导致系统炎 症7。循环细胞因子可以通过影响血脑屏障的通透性或通过结合 血脑屏障中内皮细胞表达的促炎细胞因子受体(肿瘤坏死因子a、白细胞介素 邛）直接进入大脑8-9。随后，第二信使如:前列腺素 和

3、一氧化氮（NO）释放到大脑中。这些分子可以诱导小胶质细 胞的活化，使其产生炎症介质。其次，活化的免疫细胞也可以类 似地与血脑屏障中的内皮细胞结合，从而诱导第二信使的释放和 小胶质细胞的活化。这种神经炎症状态可导致神经传递、氧化应 激的变化和神经元细胞的死亡10。另外，肝性脑病中潜在的高氨 血症可诱导中性粒细胞功能障碍并释放活性氧，引发系统性氧化 应激和炎症，这加剧了高氨血症对大脑的有害影响11（图1）Kywwqf idit申皿armoAh Inllimnaitofl He brahIMIFkJIm jmnwiu 玄 晌族i也mt -4-Urea cpcte runaciMi -PWlhrnAB

4、Et thurE nj-pg试7/tic iMClH-A” Uunmimi daamnjiliFi GM 利西阳强舖曲栩卜 “ncf 迂 I u-amiNJCieriDiiWCU MiWIe* ferwnnik,lutan-ila? mp&ilidiwT, nflimrmHaK： -IMwnifr tT|W II 审削NilWiUnidA!1! *1 亡iWdImpa r-id vrviiy mHHlHdiLm 6 如城!ilm* iMeu 网湘krHfMinM ibmftMinu ildmuJl/N曲 toy fLrimtiiniiSamwcwa财农环出BOW牛 3MT1BaA 昇 WiCt

5、lM 卿 -AfdEim=l-typafcj|*niii-Hfi&O rfJfrntSMwnrw d曲爼m：-tu nnmanmMia Efuimne IdewWoh图1 12：肝性脑病中氨产生和代谢的多器官机制及其与炎症的相互作用白蛋白输注或可使OHE患者获益 白蛋白除了扩容功能，还有清除毒素、抗氧化特性、稳定内皮细 胞等功能。白蛋白输注被证明可以通过减少循环细胞因子、内毒 素和活性氧自由基来减少氧化应激13-14，这些功能提示白蛋白可 能成为针对OHE系统性炎症这一靶点的治疗药物。最近一些肝硬化应用白蛋白的临床研究15-16，提示白蛋白输注可 改善肝硬化的预后，减少并发症的发生；同时，对白

6、蛋白人工肝 透析系统的研究也观察到治疗后患者 OHE的改善17。但白蛋白 在治疗和预防OHE方面的确切益处仍有争议，指南推荐也有冲 突。2021年欧洲肝病会上，Kok Ban The等发表了一篇 Meta分析: 白蛋白输注治疗显性肝性脑病的有效性和安全性：系统评价和荟 萃分析18。本文将根据此内容并结合相关研究，讨论白蛋白在肝 性脑病防治中的研究进展。白蛋白在预防和治疗肝性脑病中的有效性和安全性该荟萃分析系统回顾了白蛋白输注预防和治疗肝性脑病的有效性 和安全性的现有文献，筛选了关于白蛋白输注治疗和预防肝硬化 患者OHE的研究共12项13,15,16,19-27，分为4项治疗研究，8项 预防研究

7、，共2087名受试者（白蛋白组1043名，对照组1044名） 主要结果是临床上显性肝性脑病的缓解。次要结果是住院死亡率、 住院时间和白蛋白相关不良事件。（1）白蛋白对肝性脑病的治疗效果：在4项研究（373名受试者）中评估了 OHE使用白蛋白静脉输注的治疗效果。除标准药物治 疗外，静脉注射白蛋白可降低肝硬化患者 OHE再发的风险Odds Ratio IHoneni)”也 RandcmJJSCI（OR=0.43，95%置信区间：0.27-0.68;【2=0%）（图 2）Albumi r infusion Couuol Odds ftatio (Nwi-eveii)!111Q.D1 0.1100Fa

8、w；alkimin Favors a)ntroStudy 0/Subgroup EventeTMalMs Total Wet MHMom.95*ia 他Jatan2DU183mojip.uij m +Simon 2013152SIB初19.2%團卩现汕| 2013Shanna 2017曲6D32w130卩旭疇1DVBaiM77916291410.39 DU 08(| mTo降 0)135mM3阳腮113T 曲 ewntsH 如 reg 聽 Itu 聊二呱I； Chi2=182.df= 3 (P = 042);匕 D%Testftr mrawl bMZ=157 P=O.OQW)图218：白蛋白在

9、治疗肝性脑病中的作用（2）白蛋白对肝性脑病的预防效果：在 8项研究（1385名受试 者）中评估了使用白蛋白静脉输注预防 OHE的效果。静脉注射 白蛋白可降低不伴有 OHE的肝硬化患者 OHE的发病风险（OR=0.53 , 95%置信区间：0.32-0.86; 12=62%）（图 3）。然而 这一结果与研究设计有较强相关，其中随机对照试验有较低的异 质性（RCT: OR=0.65 , 12=45% VS non-RCT : OR=0.40 , D=68%）（图4）Study or SubgroupE rantsTotalEventsWaiWeightM-H,Ranckini 95% Ct Yea

10、rM-H. Random. 95%QGirmlQQT525B426011.3%D29|01 Db 0.79 1907Plan 縮 19903441354310.2%ldDfO.29,2.761 1990R ggin ?D1fi1fi23削4510 9%1 IB|D 41. U3 2016Csrscenl MM 91791622131昭0.6|0.43J.11 301ftSola 2 DI 3盟87&5SB15.fi%1.1B|D.eD, 2331 2018Frs albumin FursconhoQ图318：白蛋白在预防肝性脑病中的作用Sub group anaLysis.OufromeSub

11、gmupsNo of StudiesEffect size (OR with 95黑 Cl)HE rreatmentOveult4U43 (0.27-0,68)0Study designRCT30.46 (Q.25-OlB3)i2GNon-Rcr103D (O.g-0.EONAEffect estimacesFixed model40.43 (027-0.68)0HE pLevendonOh/efjill80.53 (0J2-O.86)Study designRCT50.65 (D39-1.09)Non-RCT30.40 (Q.1G-1.DO)Effrct rtEmatrsFixrd mode

12、lSU.54 W-41-0-羽；UnpdsifK moralityOverall50.36 (0H-a6ciOStudy designKCT4036 (&JC-O.67)0Non-RCT10.34 (0.13-OB5)NAEIYecL estimatesFixed mudel50.35(a.21-0.59；OCoverall EOHadityDverailD50.72 (Q.G-J4)19Study dci igjiRCT40.E7 (Q.5yh 1.28ONon-RCT1C.3S(M2-M2)I4AEITe匚t esttmareFixd inadel50.77 (0-.54-1JO)10Od

13、d!s ntio (ORL 1 = confidence interval. RCT = randomized controlled trial. NA = not jvjilable. 图418:研究类型亚组分析（3）白蛋白对肝性脑病死亡率的影响：共有 9项研究（1285名 受试者）评估了住院死亡率和总死亡率。住院死亡率和总死亡率 分别为15.8%和19.4%。静脉输注白蛋白降低了肝硬化 OHE患者 的住院死亡率（OR=0.36，95%置信区间：0.21-0.60 ;12=0%）（图 5），但不改善其总死亡率 （OR=O.72，95%置信区间：0.46-1.14; 12=19%）（图6）。当

14、在随机对照试验中进行亚组分析时，住院 死亡率的改善仍然显著 （OR=O.36，95%置信区间：0.20-0.67; 12=0%）（图 4）Ginesl9874135313MGJ610.08,019B7Plana? 19902轄2巧&.&%1.0510.14b 7 901199CSimon 2013626U30ig.n0.34(ai1t1.QB)2Q13Shafma201?5491451240%0.37(0.13,1 ：l6f2C1?Bal 2020791199130.9%0.14(0.13,0.85J2021Totaled旳27&號心210砌Total evenls25ElHgtfflJJW

15、骑 Tau,= O.DO; Chi1-1.19. Of =4 (F=G.S5); P - 0%Testfor overall effect Z= 3.93 ；P = O.QOC1)I10.010.1TOFaioursalbumin FsvZiurscontrol100图518：白蛋白对肝性脑病住院死亡率的影响Albumin ControlOddsRtio$tudy即 Subgroup E悍fit* Total E顷t$ Total Weight MHRaiKlwiiyBdCI Y聽Odds RawM-W, Random, &5% ClPlanas199011131520 2%0.69,0 27

16、,1 ?3)1940Cara:eri?D1833213托21B512%0B11O5QJ31I2oieSola 2018sr締112%152 041,5532016OiPascolini2019151515?517 4%0 33(0 12,0 922019Total 徵 53741&0.0%072 M 1.14Total events708DHMiQeneity:Taif= 0J5；ChiJz 3.72, df=3(p=0.2：；;Test for 嗣 I filtat Z=1.JO(P-0.16)001 OHFavors 唧日丽捌 Flours ontcl1D 100图618：白蛋白对肝性脑病

17、总死亡率的影响(4) 白蛋白对肝性脑病住院时长的影响：白蛋白使用者和非使用者的住院时间相似(MD=-1.04，5%置信区间：-3.09-1.00 ；2=83%)。(5) 不良事件：白蛋白输注的严重不良事件在2项研究中进行了评估。输注或不输注白蛋白的不良事件风险相似(OR=4.25, 95%置信区间：0.46-39.1; 12二0%)。3名患者因白蛋白输注相关的严 重不良事件退出研究。2名患者出现低血压，1名患者出现肺淤血。 没有受试者因输注白蛋白而死亡。总结肝性脑病是失代偿期肝硬化的常见并发症，是肝硬化预后不良的 标志事件之一。迄今为止临床上对肝性脑病的治疗效果仍不满意。 目前研究证明，白蛋白输注有望成为防治肝性脑病及改善预后的 有效手段，将来需要更多强有力的试验来进一步验证白蛋白输注 在防治肝性脑病中的作用。