糖尿病口服药物治疗

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1、高 血 糖 的 口 服 药 物 治 疗 01020304 糖 尿 病 的 相 关 知 识糖 尿 病 的 药 物 治 疗降 糖 口 服 药 分 类降 糖 方 案 的 选 择目 录 / contents Part 1 糖 尿 病 的 相 关 知 识 糖 尿 病 的 定 义 由 多 种 病 因 引 起 的 、 以 慢 性 高 血 糖 为特 征 的 代 谢 性 疾 病 。 由 于 胰 岛 素 分 泌或 /和 作 用 缺 陷 （ 胰 岛 素 抵 抗 ） ， 导 致碳 水 化 合 物 、 蛋 白 质 、 脂 肪 等 代 谢 异常 。 2型 糖 尿 病 的 病 理 生 理 缺 陷胰 高 血 糖 素（ a细

2、胞 ）肝 脏 中 葡萄 糖 产 生 肌 肉 、 脂 肪 摄 取葡 萄 糖胰 岛 素 抵 抗高 血 糖 肝 脏 胰 腺 脂 肪肌 肉肝 脏 胰 岛 素（ 细 胞 ） 糖 尿 病 的 综 合 疗 法 原 则饮 食药 物 教 育 运 动监 测 Part 2 糖 尿 病 的 药 物 治 疗 糖 尿 病 理 想 的 口 服 药 物 减 少 胰 岛 素 抵 抗 改 善 细 胞 功 能 良 好 持 久 的 血 糖 控 制 减 少 微 血 管 和 大 血 管 并 发 症 可 灵 活 用 于单 药 治 疗联 合 治 疗 良 好 的 安 全 性 减 缓 或 逆 转 疾 病 进 程 糖 尿 病 治 疗 药 物 学

3、上 的 里 程 碑1921 胰 岛 素1929 双 胍 类1955 磺 脲 类1966 格 列 本 脲1979 DNA技 术 生 物 合 成 人 胰 岛 素1980 - 糖 苷 酶 抑 制 剂1995 格 列 美 脲1996 胰 岛 素 类 似 物1997 餐 时 血 糖 调 节 剂 ： 格 列 奈 类1998 噻 唑 烷 二 酮 类2004 GLP-1受 体 激 动 剂 、 DPPIV抑 制 剂 每 种 口 服 降 糖 药 物 具 有 不 同 的 特 性 和 组 织 特 异 作 用 点 选 用 药 物 时 ， 需 注 意 患 者 的 特 点 、 年 龄 及 其 他 健 康 状 况 如 肾 病

4、 和 肝 病 ，药 物 是 否 在 市 场 上 供 应 、 副 作 用 、 过 敏 反 应 。 单 药 还 是 联 合多 数 2型 糖 尿 病 患 者 在 采 用 1种 口 服 降 糖 药 物 治 疗 一 段 时 间 后 ，都 可 出 现 疗 效 下 降 ， 因 此 常 采 用 2种 不 同 作 用 机 制 的 口 服 降 糖 药物 进 行 联 合 治 疗 。口 服 降 糖 药 物 的 联 合 治 疗 仍 不 能 有 效 控 制 血 糖 ， 可 采 用 胰 岛 素与 1种 口 服 降 糖 药 物 联 合 治 疗 。对 于 基 础 血 糖 很 高 的 患 者 ， 也 可 考 虑 一 开 始 即

5、选 择 联 合 药 物 治疗 。ADA/EASD共 识 推 荐 ： 生 活 方 式 干 预 、 二 甲 双 胍 治 疗 ， 血 糖 控制 不 佳 时 ， 联 合 基 础 胰 岛 素 或 磺 脲 类 药 物 治 疗 是 经 过 充 分 验 证的 核 心 治 疗 方 案 。 选 用 药 物 原 则 2型 糖 尿 病 患 者 中 ， 仅 有 15%-30%的 患 者 发 病 开 始 时单 纯 饮 食 运 动 疗 法 可 达 到 满 意 的 血 糖 控 制 标 准 。 但 是 ， 1年 后 ， 这 部 分 中 多 半 的 患 者 血 糖 逐 渐 升 高 ， 必须 在 饮 食 疗 法 的 基 础 加 上

6、 口 服 降 糖 药 才 能 使 血 糖 控 制满 意 。 因 此 ， 这 意 味 着 在 2型 糖 尿 病 发 病 1年 后 ， 90%以 上 的患 者 必 须 使 用 口 服 降 糖 药 。口 服 降 糖 药 对 糖 尿 病 治 疗 的 意 义 传 统 降 糖 药 物 新 型 降 糖 药 物 GLP-1受 体 激 动 剂 DPP-IV抑 制 剂 Part 3 口 服 降 糖 药 的 分 类 磺 脲 类 胰 岛 素 促 泌 剂 发 展 历 程第 一 代 SU 第 二 代 SU 第 三 代 SU 20世 纪 50年 代开 始 用 于 临 床 20世 纪 60年 代开 始 用 于 临 床 20世

7、 纪 90年 代 初 期用 于 临 床 20世 纪 90年 代 后 期开 始 用 于 临 床 甲 苯 磺 丁 脲氯 磺 丙 脲 格 列 本 脲 、 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 、 格 列 喹 酮 格 列 美 脲 非 SU胰 岛 素促 泌 剂 瑞 格 列 奈 那 格 列 奈 一 、 促 胰 岛 素 分 泌 剂 1. 磺 脲 类 作 用 机 制 ： 磺 脲 类 作 用 的 主 要 靶 部 位 是 ATP 敏 感 型 钾 通 道 （ KATP) 促 进 胰 岛 素 释 放 。 SUs降 血 糖 作 用 的 前 提 条 件 是 机 体 尚 保 存 相 当 数量 (30%以 上 )有 功 能 的 胰

8、 岛 细 胞 。 磺 酰 脲 类 药 物 可 以 使 HbA1c降 低 1.0%-1.5%。 磺 脲 类 药 物 作 用 机 理刺 激 胰 岛细 胞 分泌 胰 岛 素 与 细 胞 膜 上 的 SU受 体 特 异 性 结 合抑 制 ATP依 赖 性 钾 离 子 通 道 。 钾 离 子 外 流 ， 细胞 去 极 化 ， 改 变 膜 电 位 。钙 离 子 通 道 开 启 。 钙 离 子 内 流 增 加 ， 细 胞 内结 合 钙 分 解 为 游 离 钙 ， 刺 激 胰 岛 素 分 泌 。抑 制 磷 酸 二 脂 酶 活 性 ， cAMP水 平 增 加 ， 促 进 细 胞 内 结 合 钙 分 解 为 游

9、离 钙 ， 刺 激 胰 岛 素 分 泌 。 磺 脲 类 药 物 的 药 理 作 用通过胞吐分泌胰岛素细胞膜去极化KATP 通道关闭通道打开K+ Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 磺 脲 类 Ca 2+ 内流 Ca2+ 葡萄糖 细 胞 磺 脲 类 药 的 主 要 特 点 及 应 用 磺 脲 类 的 适 应 证 新 诊 断 的 T2DM非 肥 胖 患 者 、 饮 食运 动 血 糖 控 制 不 理 想 磺 脲 类 不 适 用 于 ： T1DM有 严 重 并 发 症 或 晚 期 细 胞 功 能 很 差 T2DM儿 童 、 孕 妇 、

10、哺 乳 期 妇 女大 手 术 围 手 术 期 、 全 胰 腺 切 除 术 后对 SUs过 敏 或 有 严 重 不 良 反 应 者 等 磺 脲 类 药 物 的 不 良 反 应 磺 脲 类 主 要 不 良 反 应 为 低 血 糖低 血 糖 发 生 往 往 不 象 胰 岛 素 引 起 的 那 样 容 易 早期 察 觉 ， 且 持 续 时 间 长 ， 导 致 永 久 性 神 经 损 害 。老 年 人 慎 用 ， 个 体 差 异 较 大 。 体 重 增 加 （ 高 胰 岛 素 血 症 ） 5%的 胃 肠 道 反 应 皮 肤 瘙 痒 、 斑 丘 疹 、 光 敏 少 数 血 液 学 反 应 ， 血 小 板

11、减 少 、 粒 细 胞 缺 乏 等 细 胞 分 泌 不 足 是 T2DM重 要 的 病 理 生 理改 变 ， 促 泌 剂 治 疗 不 可 或 缺促 泌 剂 强 效 的 降 糖 能 力 是 血 糖 达 标 的 有力 保 证循 证 医 学 证 明 ： 以 促 泌 剂 为 基 础 的 长 期强 化 降 糖 治 疗 可 以 减 少 血 管 并 发 症促 泌 剂 是 2型 糖 尿 病 治 疗 的 重 要 选 择 磺 脲 类 药 物 使 用 原 则 治 疗 应 从 小 剂 量 开 始 第 二 代 药 物 常 餐 前 服 用 ， 一 般 餐 前 半 小 时 服 用 用 药 频 率 ：第 二 代 一 般 qd

12、-tid格 列 美 脲 qd 最 大 量第 二 代 除 格 列 齐 特 外 均 为 6片 /日格 列 美 脲 不 超 过 8mg /日 格 列 本 脲 老 年 人 及 肝 、 肾 、 心 、 脑 功 能不 好 者 慎 用 。 格 列 吡 嗪 、 格 列 齐 特 和 格 列 喹 酮 较 适 用于 老 年 人 ;轻 度 肾 功 能 减 退 时 仍 可 使 用 。 中 度 肾 功 能 减 退 时 宜 使 用 格 列 喹 酮 ， 重度 肾 功 能 减 退 也 不 宜 用 。 应 强 调 不 宜 同 时 使 用 两 种 SUs， 也 不 宜 与其 他 胰 岛 素 促 分 泌 剂 (如 格 列 奈 类 )

13、合 用 。 消 渴 丸 含 有 格 列 本 脲 。 消 渴 丸 的 降 糖 效果 与 格 列 本 脲 相 当 。 与 格 列 本 脲 相 比 ，低 血 糖 发 生 的 风 险 低 ， 改 善 糖 尿 病 相 关中 医 症 候 的 效 果 更 显 著 。 原 发 性 失 效 首 次 应 用 1月 未 见 明 显 效 果 肥 胖 或 胰 岛 B细 胞 储 备 功 能 低 下 的 T2DM 未 被 认 识 的 T1DM继 发 性 失 效 治 疗 1 3年 后 失 效 者 ,最 大 剂 量 3月 后 FBG10mmol/L,HbA1c9.9% 处 理 寻 找 诱 因 （ 应 激 、 饮 食 、 药 物

14、 服 用 方 法 ） 加 用 双 胍 类 、 -糖 苷 酶 抑 制 剂 、 改 用 或 加 用 胰 岛 素 格 列 奈 类 2 .非 磺 脲 类 促 胰 泌 剂 作 用 于 胰 岛 细 胞 膜 上 的 KATP， 模 拟 生 理 性 胰岛 素 分 泌 ， 主 要 用 于 控 制 餐 后 高 血 糖 。 主 要 通 过 刺 激 胰 岛 素 的 早 时 相 分 泌 而 降 低 餐后 血 糖 ， 可 将 HbAlc 降 低 0.5%-1.5%。 种 类 : （ 1） 瑞 格 列 奈 （ 2） 那 格 列 奈 （ 3） 米 格 列 奈 适 应 证 ： 同 SUs,较 适 合 于 T2DM早 期 餐 后

15、 高 血 糖 阶段 或 以 餐 后 高 血 糖 为 主 的 老 年 患 者 。 可 单 独 或 与二 甲 双 胍 、 噻 唑 烷 二 酮 类 等 联 合 使 用 (SUs除 外 )。 禁 忌 证 或 不 适 应 证 :与 SUs相 同 。 不 良 反 应 :常 见 是 低 血 糖 和 体 重 增 加 ， 但 低 血 糖 的风 险 和 程 度 较 SUs轻 。 格 列 奈 类 与 二 代 磺 脲 比 较 给 药 方 式服 用肾 功 能 不 全剂 量餐 后 血 糖 波 动低 血 糖血 糖 控 制体 重 增 加符 合 生 理 性 促 泌 有 禁 忌2-320mg/d较 多发 生 率 较 高不 能 改

16、 善 早 相部 分 降 FPG为 主 ， 部 分 降PPG为 主2 5kg 第 二 代 磺 脲 类 药 物 每 日 1-2次无 此 禁 忌 症0.5-4mg ac小严 重 低 血 糖 罕 见 ， 比磺 脲 类 低 ， 且 程 度 轻餐 时 服 用 ， 方 便 灵 活改 善 早 相餐 后影 响 小 瑞 格 列 奈 有 禁 忌60-120mg ac小极 少 发 生 严 重 低 血 糖 ，低 于 磺 脲 类 餐 时 服 用 ， 方 便 灵 活改 善 早 相餐 后影 响 小 那 格 列 奈 瑞 格 列 奈 药 代 动 力 学 服 药 后 时 间 (分 钟 )0 100 200瑞格列奈浓度 (mg/l)

17、 2520151050 300 400 起 效 时 间 ： 30分 钟达 峰 时 间 ： 1小 时半 衰 期 ： 1小 时4-6小 时 被 清 除与 人 血 浆 蛋 白 的 结 合 大 于 98代 谢 产 物 主 要 自 胆 汁 排 泄 ， 8 经 肾 排 出 。 粪 便 中 的 原 形 药 物少 于 1 。快 进 快 出 的 特 点可 以 恢 复 早 相 胰 岛 素 分 泌有 效 的 降 低 了 血 糖 波 动 低 血 糖 更 少 发 生 那 格 列 奈 更 快 改 善 早 相 胰 岛 素 分 泌 Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128

18、 129. 50403020100 0 1 2 3 4 5 6 给 药 后 时 间 (h)那 格 列 奈 120 mg tid安 慰 剂 组钳 夹给 药 瑞 格 列 奈 2 mg tidP 0.05血浆胰岛素浓度（uU/ml） * * * n=8 需 在 餐 前 即 刻 服 用 ， 可 单 独 使 用 或 与 其 他 降 糖药 联 合 应 用 （ 磺 脲 类 除 外 ） 。 临 床 研 究 显 示 ， 在 降 低 HbAlc 方 面 瑞 格 列 奈优 于 安 慰 剂 及 磺 脲 类 药 物 ， 与 - 糖 苷 酶 抑 制剂 、 那 格 列 奈 、 二 甲 双 胍 、 TZDs 相 当 。 在

19、我 国 新 诊 断 的 2 型 糖 尿 病 人 群 中 ， 瑞 格 列奈 与 二 甲 双 胍 联 合 治 疗 较 单 用 瑞 格 列 奈 可 更 显著 地 降 低 HbAlc， 但 低 血 糖 的 风 险 显 著 增 加 。 格 列 奈 类 特 点 双 胍 类 双 胍 类 药 物 作 用 机 制 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994. 胰 岛

20、 素 分 泌 减 少减 少 肝 糖 输 出 控 制 血 糖 增 加 肌 肉 葡 萄 糖 摄 取肌 肉胰 腺肝 脏 许 多 国 家 和 国 际 组 织 制 定 的 糖 尿 病 诊 治指 南 中 推 荐 二 甲 双 胍 作 为 2 型 糖 尿 病 患者 控 制 高 血 糖 的 一 线 用 药 和 药 物 联 合 中的 基 本 用 药 。 二 甲 双 胍 可 以 使 HbAlc 下 降 1.0%-1.5%，并 可 减 轻 体 重 。 二 甲 双 胍 的 疗 效 与 体 重无 关 。 二 甲 双 胍 的 特 点 降 糖 作 用 明 显 ， 存 在 剂 量 效 应 关 系 ； 最 小 有 效 剂 量 0

21、.5g， 最 佳 剂 量 2.0g， 国 外 有 最 大 剂 量 每 日 3g的 报 道 ； 既 降 低 空 腹 血 糖 ， 也 降 低 餐 后 高 血 糖 ， 但 对 正 常 人 空 腹 血 糖 无 影 响 。 治 疗 剂 量 内 二 甲 双 胍 诱 发 乳 酸 性 酸 较 少 ， 为 其 它 双 胍 类 的 1/50； 不 增 加 体 重 ； 具 有 调 脂 、 抗 凝 作 用 ； 可 全 面 干 预 心 血 管 危 险 因 素 （ 降 低 血 糖 、 改 善 血 脂 、 控 制 体 重 、 降 低 血压 、 改 善 内 皮 功 能 及 预 防 或 延 缓 动 脉 粥 样 硬 化 进 展

22、） ； 在 使 用 胰 岛 素 的 同 时 就 服 用 二 甲 双 胍 ， 有 可 能 降 低 大 血 管 事 件 危 险 ； 联合 用 药 的 基 础 药 物 之 一 。 适 应 证 ： 肥 胖 或 超 重 的 T2DM 可 与 磺 脲 类 合 用 于 T2DM T1DM 胰 岛 素 +双 胍 类 二 甲 双 胍 的 禁 忌 证 肾 功 能 下 降 需 要 药 物 治 疗 的 充 血 性 心 力 衰 竭 患 者 年 龄 80岁 ， 除 非 肌 酐 清 除 率 显 示 其 肾 功 能 还 允许 使 用 肝 脏 疾 患 长 期 酗 酒 者 脓 毒 血 症 或 其 他 组 织 灌 注 下 降 的

23、急 性 疾 病 副 作 用 ： 胃 肠 道 反 应 乳 酸 酸 中 毒 （ 肝 、 肾 、 心 、 肺 功 能 不 全 ， 休 克 ） 优 点 减 少 肝 脏 葡 萄 糖 产 生 罕 见 低 血 糖 安 全 性 高 体 重 增 加 少 对 血 脂 有 益 减 少 大 血 管 并 发 症(UKPDS) 缺 点 乳 酸 酸 中 毒 胃 肠 道 反 应 达 到 50% 不 耐 受 达 到 4% 禁 忌 症 ： 肾 功 能 损 害 心 衰 需 要 药 物 治 疗 缺 氧 状 态 临 床 应 用 :年 老 患 者 慎 用 ， 药 量 酌 减 ， 并 监 测肾 功 能 。 行 静 脉 往 射 碘 造 影

24、剂 检 查 的 术 前 、 后 暂 停 服 用至 少 48小 时 。 肾 功 能 不 全二 甲 双 胍 以 原 形由 肾 脏 排 泄 二 甲 双 胍在 体 内 聚 集 乳 酸 性 酸 中 毒肾 功 能 不 全 患 者 禁 用 二 甲 双 胍二 甲 双 胍血 清 肌 酐 水 平 男 性 1.5mg/dL(132.6umol/L) 女 性 1.4mg/dL(123.8umol/L)肌 苷 清 除 率 50%)， 对 于 蛋 白 质 为 主 的 饮食 ， 效 果 欠 佳 。 应 用 ： 基 础 血 糖 正 常 ， 只 有 餐 后 血 糖 高 者 首 选 。 用 二 甲 双 胍 或 中 、 长 效 胰

25、 岛 素 ， 胰 岛 素 类似 物 后 基 础 血 糖 已 达 标 ， 餐 后 血 糖 尚 未 达 标者 可 联 用 。 T1DM 与 胰 岛 素 联 合 应 用 ， 不 能 单 用 。 禁 忌 证 ：（ 1） 过 敏（ 2） 胃 肠 功 能 障 碍 者 （ 包 括 炎 症 、 溃 疡 、 消 化不 良 、 疝 等 ）（ 3） 肝 肾 功 能 不 全 慎 用（ 4） 过 敏（ 5） 孕 妇 、 哺 乳 期 妇 女（ 6） 18岁 以 下 儿 童（ 7） 合 并 感 染 、 创 伤 、 DKA等 副 作 用 ： 胃 肠 道 反 应 加 重 磺 脲 类 或 胰 岛 素 的 低 血 糖 一 旦 发

26、生 低 血 糖 ， 治 疗 时 需 使 用 葡 萄 糖 或 蜂 蜜 ，而 食 用 蔗 糖 或 淀 粉 类 食 物 纠 正 低 血 糖 的 效 果 差 。 噻 唑 烷 二 酮 类 四 、 噻 唑 烷 二 酮 类 作 用 机 制 ： 通 过 激 活 存 在 于 肝 脏 、 肌 肉 、 脂 肪 组 织 中 的过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 (PPAR ） 受 体 来 提 高 胰 岛素 的 敏 感 性 。 TZDs 可 使 HbA1c 下 降 1.0%-1.5%。 TZDs 单 独 使 用 时 不 导 致 低 血 糖 ， 但 与 胰 岛 素 或 胰 岛 素促 泌 剂 联 合 使 用

27、 时 可 增 加 低 血 糖 发 生 的 风 险 。 种 类 ： 罗 格 列 酮 吡 格 列 酮 适 应 证 : 单 独 或 联 合 其 他 口 服 降 糖 药 治 疗 2型 糖 尿 病 , 尤 其 胰 岛 素 抵 抗 明 显 者 不 宜 用 于 ： T1DM、 孕 妇 、 哺 乳 期 妇 女 、 儿 童 、 心 力 衰 竭 、 肝 功 能 不 良副 作 用 ： 水 肿 、 肝 功 能 不 良 TZDs 的 使 用 与 骨 折 和 心 力 衰 竭 风 险 增 加相 关 。 有 心 力 衰 竭 纽 约 心 脏 学 会 （ NYHA） 心功 能 级 以 上 、 活 动 性 肝 病 或 转 氨 酶

28、升高 超 过 正 常 上 限 2.5 倍 及 严 重 骨 质 疏 松和 有 骨 折 病 史 的 患 者 应 禁 用 本 类 药 物 。 可能原因 TZD的 不 良 反 应 水 钠 潴 留 水 肿 患 者 慎 用 心 衰 NYHA分 级 和 级 密 切 监 测 有 心 衰 危 险 的 患 者 密 切 监 测 心 功 能 NYHA 、 级 心 衰 禁 用 2 心 衰 及 其 他 心 血 管 疾 病 慎 用 3 水 钠 潴 留 水 肿 和 体 重 增 加加 重 心 衰 风 险与 胰 岛 素 联 合 应 用 可 能 加 重水 钠 潴 留 ！血 管 扩 张机 制 不 明直 接 血 管 活 性 效 应毛

29、细 血 管 内 皮 细 胞 通 透 性激 活 肾 小 管 的 醛 固 酮 敏 感性 钠 运 转 通 道 “ Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion Insulin Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565. 新 的 治 疗 方 法 Incretin肠 促 胰 素 肠 促 胰 岛 激 素 : GLP-1和 GIP 由 远 端 消 化 道 L细 胞 分 泌 (回 肠和 结 肠 ) 以 葡 萄 糖 依

30、赖 的 模 式 促 进 胰 岛素 释 放 以 葡 萄 糖 依 赖 的 模 式 抑 制 胰 高糖 素 分 泌 ， 从 而 抑 制 肝 糖 输 出 抑 制 胃 的 排 空 在 动 物 模 型 及 离 体 人 类 胰 岛 中 增 强 细 胞 增 殖 和 存 活 由 近 端 消 化 道 K细 胞 分 泌（ 十 二 指 肠 ） 以 葡 萄 糖 依 赖 的 模 式 促 进胰 岛 素 释 放 在 胰 岛 细 胞 系 中 增 强 细胞 增 殖 和 存 活GLP-1 GIPGLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care

31、2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246. GLP-1在 人 体 的 作 用促 进 饱 腹 感 ，降 低 食 欲 细 胞 : 餐 后 胰 高 血 糖 素 分 泌肝

32、 脏 : 胰 高 血 糖 素 减 少 肝 糖 输 出 胃 :有 助 于 调 节 胃 排 空细 胞 :促 进 血 糖 依 赖 性胰 岛 素 分 泌进 食 后 ， 小 肠开 始 分 泌 GLP-1Adapted from: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-20. Holst JJ. TEM. 2005;10:229-35. Lovshin JA, Drucker DJ. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:262-9. 细 胞 工 作 负 荷细 胞 反 应 GLP-1在 体 内 快 速 降 解1 2 3 30GLP-1 De

33、s-HA-GLP-1 (失 活 )GLP-1被 二 肽 基 肽 酶 -4（ DPP-4） 降 解 失 活半 衰 期 1-2分 钟1 2 3 30DPP-4 2型 糖 尿 病 患 者 餐 后 GLP- 1分 泌 减 少GLP-1 (pmol/L) Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-23.时 间 (分 钟 ) *20 0 60 120 180 240 进 食 NGT(n=33)IGT(n=15)2型 糖 尿 病 (n=54) *2型 糖 尿 病 组 与 NGT组 相 比 ， P0.05。151050 Time

34、, minIR Insulin, mU/L 806040200 18060 1200健康对照 (n=8) 2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L 806040200 18060 120 0口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetolo

35、gia 2004;47:357366. 2型 糖 尿 病 肠 促 胰 素 效 应 减 弱 GLP-1受 体 激 动 剂 五 、 GLP-1受 体 激 动 剂 和 DPP- 抑 制 剂 GLP-1受 体 激 动 剂 艾 塞 那 肽 (exenatide) 利 拉 鲁 肽 (liraglutide) 艾 塞 那 肽 约 可 降 低 HbAlc 1%， 利 拉 鲁 肽 可 使HbAlc降 低 1.0%一 1.5%， 且 有 显 著 的 降 低 体 重 作 用 。 适 应 证 :可 单 独 或 与 其 他 降 糖 药 物 合 用 治 疗 T2DM， 尤 其是 肥 胖 、 胰 岛 素 抵 抗 明 显 者

36、 。 禁 忌 症 或 不 适 应 证 :有 胰 腺 炎 病 史 者 禁 用 。 不 用 于Tl DM或 DKA的 治 疗 。 艾 塞 那 肽 禁 用 于 CFR 30m1/min的 患 者 ， 利 拉 鲁 肽 不 用于 既 往 有 甲 状 腺 髓 样 癌 史 或 家 族 史 患 者 。 不 良 反 应 ： 常 见 胃 肠 道 不 良 反 应 （ 如 恶 心 ， 呕 吐 等 ）多 为 轻 到 中 度 ， 主 要 见 于 初 始 治 疗 时 ， 多 随 治 疗 时 间延 长 逐 渐 减 轻 。 此 类 药 物 的 长 期 安 全 性 有 待 进 一 步 观察 。 以 葡 萄 糖 浓 度 依 赖 的

37、 方 式 增 强 胰 岛 素 分 泌 、 抑制 胰 高 血 糖 素 分 泌 ， 并 能 延 缓 胃 排 空 ， 通 过 中枢 性 的 食 欲 抑 制 来 减 少 进 食 量 显 著 降 低 体 重 和 减 少 心 血 管 危 险 因 素 单 独 使 用 不 明 显 增 加 低 血 糖 发 生 的 风 险 GLP-1 受 体 激 动 剂 可 有 效 降 低 血 糖 ， 并 有 显 著降 低 体 重 和 改 善 甘 油 三 酯 、 血 压 和 体 重 的 作 用 。 临 床 试 验 显 示 利 拉 鲁 肽 降 低 HbAlc 的 作 用 与格 列 美 脲 相 似 ， 体 重 下 降 1.8-2.4

38、kg， 收 缩 压下 降 约 3mmHg； 艾 塞 那 肽 可 以 使 HbAlc 降 低 0.8%， 体 重 下 降 1.6-3.6kg。 DPP-4抑 制 剂 肠 促 胰 岛 激 素 通 过 DPP-4酶 迅 速 代 谢 灭 活 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1 GIP DPP-4酶抑 制 剂DP

39、P-4 酶GLP-1 t 1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟 DPP- 抑 制 剂 约 可 降 低 HbAlc 0.5%一 1.0%。 单 独 使 用 不 增 加低 血 糖 发 生 的 风 险 ， 也 不 增 加 体 重 。 西 格 列 汀 (sitagliptin )、 沙 格 列 汀(extizagliptin)、 维 格 列 (vildagliptin) 、利 格 列 汀 （ Ligelieting） 、 阿 格 列 汀 （ alogliptin） 临 床 试 验 显 示 西 格 列 汀 可 降 低 HbAlc0.70%-0.90%， 沙 格 列 汀 可 降 低 HbA1

40、c0.40%-0.50%，维 格 列 汀 可 降 低 HbA1c0.50%， 在 对 比 研 究 中维 格 列 汀 与 阿 卡 波 糖 的 降 低 HbAlc 的 作 用 相似 ， 利 格 列 汀 可 降 低 HbAlc0.68%， 阿 格 列 汀可 降 低 HbAlc0.57%-0.68%。 DPP-4 抑 制 剂 降 低 HbAlc 程 度 与 基 线 HbAlc 水 平 有 一 定 的 关 系 ， 即 基 线 HbAlc 水 平 高 的降 得 多 一 些 。 适 应 证 :单 药 使 用 ， 或 与 二 甲 双 胍 联 合 应用 治 疗 T2DM。 禁 忌 证 或 不 适 应 证 :禁

41、用 于 孕 妇 、 儿 童 和对 DPP-IV抑 制 剂 有 超 敏 反 应 的 患 者 。 不推 荐 用 于 重 度 肝 肾 功 能 不 全 、 T1 DM或 DKA患 者 的 治 疗 。 不 良 反 应 :可 能 出 现 头 痛 、 超 敏 反 应 、 肝酶 升 高 、 上 呼 吸 道 感 染 、 胰 腺 炎 等 不 良反 应 ， 多 可 耐 受 。 长 期 安 全 性 未 知 。 单 独 使 用 DPP-4 抑 制 剂 不 增 加 低 血 糖 发 生 的 风险 。 DPP-4 抑 制 剂 对 体 重 的 作 用 为 中 性 或 增 加 。 沙 格 列 汀 、 阿 格 列 汀 不 增 加

42、心 血 管 病 变 、 胰 腺 炎及 胰 腺 癌 发 生 的 风 险 。 肾 功 能 不 全 的 患 者 使 用 西 格 列 汀 、 沙 格 列 汀 、 阿格 列 汀 和 维 格 列 汀 时 ， 应 酌 情 减 量 。 肝 、 肾 功 能 不 全 的 患 者 利 格 列 汀 不 需 要 调 整 剂 量 。 DPP-4抑 制 剂 优 点 和 缺 点 优 点 缺 点葡 萄 糖 依 赖 性 控 制 血 糖 ， 低血 糖 症 风 险 低空 腹 血 糖 和 餐 后 血 糖 控 制 良好每 日 1次 片 剂 ， 方 便 服 用 ，老 年 患 者 无 需 调 整 剂 量体 重 中 性 可 引 起 严 重 超

43、 敏 反 应 ， 但 罕见 Part 4 降糖方案的选择 选 药 注 意 事 项 肥 胖 、 副 作 用 、 过 敏 反 应 、 年 龄 及 其 他 的 健 康 状 况 如 肾 病 、肝 病 可 影 响 药 物 选 择 联 合 用 药 宜 采 用 不 同 作 用 机 制 的 降 糖 药 物 口 服 降 糖 药 物 联 合 治 疗 后 仍 不 能 有 效 地 控 制 高 血 糖 ， 应 采 用胰 岛 素 与 降 糖 药 的 联 合 治 疗 或 单 独 胰 岛 素 治 疗 三 种 降 糖 药 物 之 间 的 联 合 应 用 的 安 全 性 和 花 费 -效 益 比 尚 有待 评 估 严 重 高 血

44、 糖 的 患 者 应 首 先 采 用 胰 岛 素 降 低 血 糖 ， 减 少 发 生 糖尿 病 急 性 并 发 症 的 危 险 性 。 待 血 糖 得 到 控 制 后 ， 可 根 据 病 情重 新 制 定 治 疗 方 案 口 服 药 的 低 血 糖 危 害 2型 糖 尿 病 患 者 发 生 低 血 糖 与 使 用 胰 岛 素 和 磺 酰 脲 类 药 物 有关 1 严 重 低 血 糖 容 易 引 起 临 床 重 视 ， 但 轻 到 中 度 低 血 糖 可 能 是无 症 状 的 并 且 可 能 会 被 漏 报 2,3 低 血 糖 可 增 加 T2DM患 者 胸 痛 和 ECG异 常 的 发 生 率

45、 4 即 使 是 无 症 状 的 低 血 糖 也 对 患 者 有 危 害 5 老 年 患 者 比 年 轻 患 者 发 生 低 血 糖 相 关 事 件 的 几 率 更 高 61. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;1 58. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1153 1157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Di

46、abetes. 2008;32(suppl 1):S62 S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):1485 1489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265 S280.6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135 141. 传 统 和 新 型 降 糖 药 物 ： 收 益 和 风 险干 预 优 势 劣 势二 甲 双 胍 不 影 响 体 重 可 能 改 善 脂 质 谱 胃 肠

47、道 副 反 应 乳 酸 酸 中 毒 (罕 见 )磺 脲 类 广 泛 使 用 疗 效 明 确 体 重 增 加 低 血 糖噻 唑 烷 二 酮 类 持 久 血 糖 控 制 体 液 潴 留 , 充 血 性 心 衰 、 骨 质 疏 松 、 肝 功 能 损 害 体 重 增 加 -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制剂 不 影 响 体 重 不 引 起 低 血 糖 常 见 胃 肠 道 副 反 应 剂 量 3 次 /天 DPP-4 抑 制 剂 不 影 响 体 重 使 用 经 验 有 限GLP-1 受 体 激 动 剂 体 重 减 轻 注 射 , 常 见 胃 肠 道 副 反 应 使 用 经 验 有 限. 高血糖治疗路径 如 血 糖 控 制 不 达 标 （ A1C7.0%） 则 进 入 下 一 步 治 疗