白三烯受体拮抗剂针对炎症控制症状

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1、白三烯受体拮抗剂治疗白三烯受体拮抗剂治疗哮喘及慢性咳嗽的临床应用哮喘及慢性咳嗽的临床应用201109-07常见慢性咳嗽的病因常见慢性咳嗽的病因（一）咳嗽变异（一）咳嗽变异性性哮喘（哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（四）胃食管反流性咳嗽（GERC）中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009 慢性咳嗽总体病因分布（n=764）白三烯在咳嗽中的作用白三烯在咳嗽中的作用l参与气道炎症的形成参与气道炎症的形成重要的炎症介质重要的炎症介质病毒感染后痰中的白三烯以及病毒感染后痰中的白

2、三烯以及IFN-g g的水平增高的水平增高(van Schaik,1999)CVA、EB和和UACS诱导痰中白三烯增多诱导痰中白三烯增多(Birring,2004)l直接刺激咳嗽感受器直接刺激咳嗽感受器损伤气道上皮损伤气道上皮(Mazzone,2004;Widdicomb,1995)调节气道感觉神经传入通路调节气道感觉神经传入通路(Ishikawa,1996）l参与气道结构重建参与气道结构重建平滑肌肥厚增生，上皮下纤维化，使咳嗽持续平滑肌肥厚增生，上皮下纤维化，使咳嗽持续(Nimi,2000;Birring,2004)咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘（CVA）l定义：定义：CVA是一种特殊的哮喘，

3、咳嗽是其唯一或是一种特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。但有气道高反应性。l临床表现：临床表现：主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征，感冒、冷空气、灰烈，夜间咳嗽为其重要特征，感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽。尘、油烟等诱发或加重咳嗽。CVACVA可以发展成为典型的哮喘可以发展成为典型的哮喘可以发展成为典型的哮喘可以发展成为典型的哮喘白三烯浓度(ng/ml)p0.05哮喘患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群哮喘患者痰液中白三烯浓度显

4、著高于正常人群Brightling CE,et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:878 882CVA患者痰白三烯水平显著升高5.8611.1024681012正常正常人群人群CVA0.11.0101001000乙酰甲胆碱（乙酰甲胆碱（mg/ml)AHR气道阻力哮喘哮喘CVA正常正常哮喘发作阈值哮喘发作阈值激发试验（）激发试验（）CVACVA的气道反应性曲线的气道反应性曲线CVACVA诊断及治疗诊断及治疗中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009CVA诊断标准诊断标准慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽支气管激发试验阳性或支气管激发试验阳

5、性或PEFPEF变异率变异率2020支气管扩张剂治疗有效支气管扩张剂治疗有效排除其它原因引起的慢性咳嗽排除其它原因引起的慢性咳嗽CVACVA诊断及治疗诊断及治疗中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009CVA的治疗的治疗CVACVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。治疗原则与支气管哮喘治疗相同。大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加 2 2激动剂即激动剂即可，很少需要口服糖皮质激素治疗。可，很少需要口服糖皮质激素治疗。治疗时间不少于治疗时间不少于6 68 8周。周。第一步哮喘教育 环境控制第二步第三步第四步第五步白三烯调节剂在哮喘治疗中地位常见慢性咳嗽的病因常见慢性咳嗽的病因（一）

6、咳嗽变异性哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（GERC）中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009鼻后滴流综合征鼻后滴流综合征&上气道咳嗽综合征上气道咳嗽综合征l鼻后滴流综合征：PNDS是指由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉部，甚至反流入声门或气管，导致以咳嗽为主要表现的综合征。l上气道咳嗽综合征 由于无法明确上呼吸道相关的咳嗽是否由鼻后滴流刺激或炎症直接刺激咳嗽感受器引起，2006年美国咳嗽诊治指南建议用上气道咳嗽综合征（UACS）替代PNDS。上气道咳嗽综合征上气道咳嗽综合征(UACS)lUACS是引起慢性咳嗽的常见

7、症因之一。是引起慢性咳嗽的常见症因之一。除了鼻部疾病外，上气道咳嗽综合征除了鼻部疾病外，上气道咳嗽综合征（UACS）还常与咽、喉、扁桃体的疾病）还常与咽、喉、扁桃体的疾病有关，如变应性或非变应性咽炎、慢性扁有关，如变应性或非变应性咽炎、慢性扁桃体炎、喉炎等。桃体炎、喉炎等。中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009UACS诊断标准及治疗诊断标准及治疗l诊断标准l以咳嗽为主要临床表现，伴或不伴有鼻后滴流感l鼻部、咽喉基础疾病史l针对鼻部、咽喉疾病治疗咳嗽缓解l治疗l非变应性鼻炎l血管舒缩性鼻炎l全年性鼻炎l普通感冒 第一代抗组胺药及减充血剂中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009PNDS治疗治疗l依据导致依据导致

8、PNDS的基础疾病而定。的基础疾病而定。变应性鼻炎变应性鼻炎l鼻腔吸入糖皮质激素鼻腔吸入糖皮质激素l口服或吸入第二代抗组药口服或吸入第二代抗组药l可选用酮替芬等其它抗过敏药可选用酮替芬等其它抗过敏药l短期口服激素短期口服激素EBEB定义与临床表现定义与临床表现l一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮喘性支气一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，管炎，气道高反应性阴性，气道高反应性阴性，是慢性咳嗽的重要原是慢性咳嗽的重要原因因,主要表现为慢性咳嗽，对糖皮质激素治疗反应主要表现为慢性咳嗽，对糖皮质激素治疗反应良好良好。l主要症状为慢性刺激性咳嗽，常是唯一的临床症主要症状为慢性刺激性咳嗽，常是

9、唯一的临床症状，干咳或咳少许白色粘液痰，可在白天或夜间状，干咳或咳少许白色粘液痰，可在白天或夜间咳嗽。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比咳嗽。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。较敏感，常为咳嗽的诱发因素。中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009EB的诊断的诊断l慢性咳嗽，慢性咳嗽，表现为表现为多为刺激性干咳，或伴少量粘痰；多为刺激性干咳，或伴少量粘痰；lX X线胸片正常；线胸片正常；l肺通气功能正常，肺通气功能正常，AHRAHR气道高反应性气道高反应性阴性，阴性，呼气峰流呼气峰流速速PEFPEF日间变异率正常；日间变异率正常；l痰细胞学检查嗜酸细胞比例痰细胞学检查嗜酸细

10、胞比例2.5%2.5%；l排除其它嗜酸细胞增多性疾病；排除其它嗜酸细胞增多性疾病；l口服或吸入糖皮质激素有效。口服或吸入糖皮质激素有效。中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009EBEB的治疗的治疗l通常采用吸入糖皮质激素治疗，二丙酸通常采用吸入糖皮质激素治疗，二丙酸倍氯米松倍氯米松(每次每次250250500 500 g)g)或等效剂或等效剂量的其它糖皮质激素，每天量的其它糖皮质激素，每天2 2次，持续次，持续应用应用4 4周以上。周以上。l推荐使用干粉吸入剂。初始治疗可联合推荐使用干粉吸入剂。初始治疗可联合应用泼尼松口服每天应用泼尼松口服每天101020 mg20 mg，持续，持续3 35 d5 d

11、。常见慢性咳嗽的病因常见慢性咳嗽的病因（一）咳嗽变异性哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（GERC）中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009其它慢性咳嗽的病因其它慢性咳嗽的病因 变应性咳嗽变应性咳嗽慢性支气管炎慢性支气管炎支气管扩张支气管扩张支气管结核支气管结核ACEIACEI性咳嗽性咳嗽支气管肺癌支气管肺癌心理性咳嗽心理性咳嗽中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009变应性咳嗽（变应性咳嗽（AC）l定义定义：临床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特应症的因临床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特应症的因素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但

12、不能诊断为素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为哮喘、变应性鼻炎或哮喘、变应性鼻炎或EB，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽（AC）。其与）。其与UACS、感染后咳嗽（、感染后咳嗽（PIC）的关系、发）的关系、发病机制等有待进一步明确。病机制等有待进一步明确。l临床表现：临床表现：刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间均可咳嗽，刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间均可咳嗽，油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽喉发痒。通气功能正常，诱导痰细胞学检查嗜酸性粒细喉发痒。通气功能正常，诱导痰细胞学检查嗜酸性粒细胞比例不

13、高。胞比例不高。AC诊断与治疗诊断与治疗l诊断标准诊断标准l慢性咳嗽，多为刺激性干咳。慢性咳嗽，多为刺激性干咳。l肺通气功能正常，气道高反应性阴性。肺通气功能正常，气道高反应性阴性。l具有下列指征之一：具有下列指征之一：l有过敏性疾病史或过敏物质接触史。有过敏性疾病史或过敏物质接触史。l变应原皮试阳性。变应原皮试阳性。l血清总血清总IgE或特异性或特异性IgE增高。增高。l咳嗽敏感性增高。咳嗽敏感性增高。l治疗治疗l抗组胺药物治疗有一定效果，必要时加用吸入或短期抗组胺药物治疗有一定效果，必要时加用吸入或短期（35d）口服糖皮质激素。）口服糖皮质激素。慢性咳嗽病因诊断程序慢性咳嗽病因诊断程序l诊

14、断原则：诊断原则：l重视病史，包括耳鼻咽喉和消化系统疾病病史重视病史，包括耳鼻咽喉和消化系统疾病病史l根据病史选择有关检查，由简单到复杂。根据病史选择有关检查，由简单到复杂。l先检查常见病，后少见病。先检查常见病，后少见病。l如条件不具备时，根据临床特征进行诊断性治如条件不具备时，根据临床特征进行诊断性治疗，并根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效疗，并根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效时再选择有关检查。时再选择有关检查。2009版指南版指南慢性咳嗽的经验治疗慢性咳嗽的经验治疗 病因导向的诊断流程是慢性咳嗽诊断治疗的病因导向的诊断流程是慢性咳嗽诊断治疗的基础，可减少治基础，可减少治疗的盲目性，提高

15、治疗成功率。疗的盲目性，提高治疗成功率。但病因诊断需要一定的设备和条但病因诊断需要一定的设备和条件，当客观条件有限时，经验性治疗可以作为件，当客观条件有限时，经验性治疗可以作为一种替代措施。一种替代措施。经验治疗原则经验治疗原则lUACSUACS、CVACVA、EBEB的经验性治疗常为的经验性治疗常为1 12 2周，周，GERCGERC至至少少2 24 4周。口服糖皮质激素一般不超过周。口服糖皮质激素一般不超过1 1周。经验周。经验治疗有效者，继续按相应病因进行治疗。治疗有效者，继续按相应病因进行治疗。l经验性治疗无效者，应及时到有条件的医院进行相经验性治疗无效者，应及时到有条件的医院进行相关

16、检查明确病因。关检查明确病因。l顺尔宁在经验性治疗顺尔宁在经验性治疗中的作用有待进一步临床研究。中的作用有待进一步临床研究。白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 针对气道炎症针对气道炎症 控制咳嗽症状控制咳嗽症状 l白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症l白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状 白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂白三烯调节剂白三烯调节剂花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯白三烯受体白三烯受体5-脂氧合酶脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制剂脂氧合酶抑制剂（齐留通）（齐留通）白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂孟鲁司特孟鲁司特普仑司特普仑司特扎鲁司特

17、扎鲁司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56l根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种抑制激素敏感炎症介质抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程共同影响气道的炎症过程Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27Clae

18、sson H E,et al.J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素阻断白三烯阻断白三烯半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎症介质激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48糖皮质激素无法抑制白三烯的合成糖皮质激素无法抑制白三烯的合成细胞细胞 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 肥大细胞肥大细胞 中性粒细胞中性粒细胞 嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞 嗜碱粒细胞嗜碱粒细胞 单核粒细胞

19、单核粒细胞 白三烯的合成白三烯的合成：减少：减少 或或：增加：增加：无效：无效 每天吸入糖皮质激素的剂量每天吸入糖皮质激素的剂量:1444 g 933 gPavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-190902468101214对照组对照组 所有哮喘患所有哮喘患者者 持续哮喘患持续哮喘患者者 哮喘急性发作哮喘急性发作 48小时内小时内 P0.02*P0.05*P0.02*与正常对照组比较即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯痰痰液液中中白白三三烯烯浓浓度度（pg/ml)孟鲁司特孟鲁司特

20、安慰剂安慰剂痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞（%）白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症Palmqvist M,et al.Allergy 2005:60:6570氟替卡松氟替卡松P=0.02P=0.031009080706050403020100痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞（%）白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症Pizzichini E,et al.Eur Respir J 1999;14:1218.p=0.026孟鲁司特孟鲁司特安慰剂安慰剂a)9070503020100d)治疗前治疗后治疗后治疗

21、前治疗后治疗后白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症外外周周血血嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞自自基基线线的的改改变变（109/L）p0.001Theodore FR,et al.Arch intern med 1998,158(8):1213-1220-0.12-0.09-0.06-0.030361215研究观察时间（周）研究观察时间（周）安安慰慰剂剂孟鲁孟鲁司特司特0白三烯受体拮抗剂可减少白三烯受体拮抗剂可减少不同剂量抗原刺激下气道不同剂量抗原刺激下气道淋巴淋巴细胞数目细胞数目BAL淋淋巴巴细细胞胞数数目目(k/mL)Calhoun WJ,et al.Am J Re

22、spir Crit Care Med 1998;157:13811389 白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症020406080生理盐水生理盐水低剂量抗原低剂量抗原中剂量抗原中剂量抗原高剂量抗原高剂量抗原白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂安慰剂安慰剂BAL：支气管灌洗液：支气管灌洗液p0.01BALTNF-含含量量（pg/ml)Calhoun WJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:13811389 白三烯受体拮抗剂可明显减少白三烯受体拮抗剂可明显减少高剂量抗原刺激下高剂量抗原刺激下气道气道TNF-含量含量010

23、0200300400500600700生理盐水生理盐水低剂量抗原低剂量抗原中剂量抗原中剂量抗原高剂量抗原高剂量抗原安慰剂安慰剂白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症BAL：支气管灌洗液：支气管灌洗液TNF-：肿瘤坏死因子：肿瘤坏死因子白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂p0.01白三烯受体拮抗剂可减轻过敏性鼻炎的气道炎症白三烯受体拮抗剂可减轻过敏性鼻炎的气道炎症外外周周血血嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞自自基基线线的的改改变变（%）*与安慰剂组比较与安慰剂组比较p0.001Theodore FR,et al.Arch intern med 1998,158(8):1213-

24、1220-20-15-10-5安慰剂组安慰剂组孟鲁司特组孟鲁司特组05+1.1%-16.9%*0氯雷他定组氯雷他定组l白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用用l即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯l白三烯受体拮抗剂可以减少慢性咳嗽患者嗜酸粒细胞等白三烯受体拮抗剂可以减少慢性咳嗽患者嗜酸粒细胞等气道炎性细胞的数量以及组胺等炎性介质的释放气道炎性细胞的数量以及组胺等炎性介质的释放l白三烯受体拮抗剂通过抑制气道炎症，达到控制相关症白三烯受体拮抗剂通过抑制气道炎症，达到控制相关症状，如慢性咳嗽的目的

25、状，如慢性咳嗽的目的小结小结l白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症l白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状白三烯受体拮抗剂：针对炎症白三烯受体拮抗剂：针对炎症 控制症状控制症状 孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(3):232-6l随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究l14例咳嗽变异性哮喘患者例咳嗽变异性哮喘患者l8例接受孟鲁司特例接受孟鲁司特10mg治疗治疗，6例接受安慰剂例接受安慰剂l710天导入期，天导入期，

26、4周治疗期周治疗期l评价指标：咳嗽频率评价指标：咳嗽频率咳咳嗽嗽频频率率自自基基线线降降低低Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰剂安慰剂孟鲁司特孟鲁司特p0.05（%）孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘8060

27、40200孟鲁司特孟鲁司特安慰剂安慰剂咳咳嗽嗽频频率率自自基基线线改改变变（%）基基线线治治疗疗1周周治治疗疗2周周治治疗疗3周周治治疗疗4周周白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘l随机、双盲、安慰剂交叉研究随机、双盲、安慰剂交叉研究l13例咳嗽变异性哮喘患者，其中例咳嗽变异性哮喘患者，其中8例为吸入例为吸入受体受体激动剂难治性和激动剂难治性和5例吸入皮质激素难治性患者例吸入皮质激素难治性患者l接受白三烯受体拮抗剂治疗接受白三烯受体拮抗剂治疗14天天l评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性l结果：结果：白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳

28、嗽敏感性白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7咳咳嗽嗽积积分分p=0.0006白三烯受体拮抗剂可显著白三烯受体拮抗剂可显著降低降低CVA患者患者咳嗽症状积分咳嗽症状积分，8例吸入例吸入受体阻断剂难治性受体阻断剂难治性患者患者7例疗效良好例疗效良好Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘7.753.2

29、5012345678910治疗前治疗前治疗后治疗后白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗 Dicpinigaitis PV.Thorax 2004;59:7172l 步骤步骤1 1、吸入支气管扩张剂（、吸入支气管扩张剂（受体激动剂）受体激动剂）*l 步骤步骤2、吸入糖皮质激素、吸入糖皮质激素 l 步骤步骤3 3、白三烯受体拮抗剂（、白三烯受体拮抗剂（LTRAsLTRAs）l 步骤步骤4、全身给予糖皮质激素（口服）、全身给予糖皮质激素（口服）*:尽管尽管受体激动剂可以在受体激动剂可以在1周内改善症状，但为完全消除咳

30、嗽，仍需应用糖皮质激素周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素:LTRAs是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行更多旨在评估更多旨在评估LTRAs对气道炎症及气道重塑作用的临床研究对气道炎症及气道重塑作用的临床研究白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状l回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症状预防的可能性状预防的可能性l279279例例哮喘患者哮喘患者分为两组，白三烯受体拮抗剂

31、治疗组分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（LTRA+）与白三烯受体拮抗剂未治疗组（与白三烯受体拮抗剂未治疗组（LTRA）l评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数l为期为期1 1年年Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5对于无论是否吸入对于无论是否吸入糖糖皮质激素，皮质激素，白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂可以显著可以显著减少哮喘患者减少哮喘患者感染感染的发生频率的发生频率1年年内内的的感感染染次次数数p0.05p0.05p20%；2受体激动剂用量下降值受体激动剂用量下降值20%；1

32、秒秒量（量（FEV1）提高值）提高值10%无效：其它均为无效无效：其它均为无效l治疗后治疗后25例明显临床改善（反应者）；例明显临床改善（反应者）；23例无明显改变例无明显改变（无反应者）（无反应者）l比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E4（uLTE4）水平水平白三烯受体拮抗剂的疗效与基线白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关水平相关uLTE4（ng/L肌酐）肌酐）p0.05224.50175.300306090120150180210240270300有反应者有反应者无反应者无反应者白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂治疗有效者的治疗有效者的uLTE

33、4水平水平显著高于治疗无效者显著高于治疗无效者白三烯受体拮抗剂的疗效与白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关水平相关608010001234FEV1/预计值（预计值（%）LguLTE4l22例慢性咳嗽患者（男性例慢性咳嗽患者（男性13例，女性例，女性9例）接受孟鲁司特例）接受孟鲁司特（5mg/日）治疗日）治疗4周周l旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸粒细胞阳离子（胞阳离子（S-ECP）含量、嗜酸粒细胞计数及）含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的水平的关系关系l在治疗的第在治疗的第3周，周，有有14例患者（例患者（68%）的咳嗽停止）的

34、咳嗽停止l对孟鲁司特治疗有反应的患者的对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线基线S-ECP水平及嗜酸水平及嗜酸粒细胞计数均显著高于无反应者粒细胞计数均显著高于无反应者Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.白三烯受体拮抗剂的疗效与基线白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关水平相关慢性咳嗽患者，如果检测慢性咳嗽患者，如果检测血清血清S-ECP水平水平或或嗜酸粒细胞计数嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益S-ECP（g/ml）Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7

35、):715-20.白三烯受体拮抗剂的疗效与基线白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关水平相关14.886.6210.556.13024681012141618有疗效有疗效无疗效无疗效有反应者有反应者无反应者无反应者p0.05p0.012009哮喘指南（三）白三烯调节剂哮喘指南（三）白三烯调节剂l包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5脂氧化酶抑脂氧化酶抑制剂。制剂。l目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其它半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其它细胞表面白三烯细

36、胞表面白三烯(CysLT1)受体的拮抗受体的拮抗,抑制肥大细胞抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用炎作用,产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定程度的抗并具有一定程度的抗炎作用。炎作用。l本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如的恶化。但其作用不如ICS,也不能取代糖皮质也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物激素。作为联合治疗中的一种药物,本品可减少本品可

37、减少中重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量中重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量,并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效，本并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效，本品与品与ICS的联用的疗效比吸入的联用的疗效比吸入LABA与与ICS联用联用的疗效稍差。但本品服用方便。的疗效稍差。但本品服用方便。l尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全。敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全。虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可出虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可出现现Churg-Strauss综合征综合征,但其与白三烯调节

38、剂但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定的因果关系尚未肯定,可能与全身应用糖皮质激可能与全身应用糖皮质激素剂量的减少有关。素剂量的减少有关。5-脂氧化酶抑制剂可能引起脂氧化酶抑制剂可能引起肝脏损害肝脏损害,需监测肝功能。通常口服给药。扎鲁需监测肝功能。通常口服给药。扎鲁司特司特20mg,每天每天2次；孟鲁司特次；孟鲁司特10mg,每天每天1次次;异丁司特异丁司特10mg,每天每天2次。次。小结小结l慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状l临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异性哮喘相关

39、的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状性哮喘相关的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状l如果慢性咳嗽患者的基线如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，水平升高，嗜嗜酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益临床获益总结总结l白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用，减轻气道炎症用，减轻气道炎症l慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状l如果慢性咳嗽患者的基线如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，水平升高，嗜嗜酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益临床获益