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1、合成酰胺键的方法在这里我们简单介绍一下多肽化学合成的方法以及常用的多肽缩合试剂。1、酰卤法最常用的是酰氯，一般的操作方法是将羧酸与S0C12或者（COC1）2反应生成酰氯，然后与游 离的氨基反应生成酰胺键。催化量的DMF可以促进酰氯的生成，而DMAP可以促进酰氯 和氨基的反应。该方法的优点是活性高，可以与大位阻的氨基反应；缺点是在酸性条件下形 成酰氯，很多对酸敏感的基团承受不了，还有就是产物比较容易消旋。为了克服第一个缺点， 人们发展了用氰脲酰氯（2, 4, 6-三氯-1, 3, 5-三嗪）/TEA或者PPh3/CC14条件形成酰氯，第 二个缺点可用酰氟代替酰氯加以克服。2、混合酸酐法氯甲酸乙
2、酯或氯甲酸异丁酯是最常用的生成混酐的试剂。它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳 酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。混酐法具有反应速度快，产物纯度 较高等优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也 容易出现消旋现象。3、活化酯法常见的活化酯有硝基苯酯，2, 4, 6-三氯苯酯，五氯苯酯，五氟苯酯（PfOH）, N-羟基琥珀酰 亚胺（HOSu）酯和N-羟基苯并三唑酯（HOBt）等。一般的操作步骤是先制备并分离得到 活化酯，再与氨基反应生成酰胺键。由于活化酯活性较酰氯和酸酐低，可以极大地抑制消旋 现象，并能在加热的条件下反应。4、酰基迭氮法一般是用酰肼与亚硝
3、酸钠反应制成酰基迭氮，然后与氨基反应形成酰胺键。优点是迭氮法引 起的消旋程度较小，比活化酯法效率更高，但是，酰基迭氮中间体不稳定，产生的迭氮酸有 毒,而且制备步骤繁琐。Shioiri等人发展的DPPA可以与羧酸现场生成酰基迭氮，很好地解 决了酰基迭氮制备的问题，得到广泛的运用。5、缩合试剂法该方法是目前应用最广的形成酰胺键的方法，同时也广泛地应用于酯键、大环内酰胺和内酯 的构建。这种方法通常是将羧基组份和氨基组份混合，在缩合试剂作用下，中间体不经分离 直接进行反应形成酰胺键。这样就无需预先制备酰卤、酸酐和活化酯等羧基被活化的中间体， 不仅简捷高效，而且可以有效地避免在活化中间体分离提纯以及存放
4、过程中产生的一些副反 应。目前已报道的多肽缩合试剂非常繁多，从分子结构的角度上主要分为碳化二亚胺类型、 磷正离子或磷酸酯类型和脲正离子类型。发展最早和最常用的碳化二亚胺类缩合试剂是DCC。但由于反应生成的二环已基脲（DCU） 在大多数有机溶剂中溶解度很小，难以除去，人们对DCC的结构进行了改进，发展了副产物的脂溶性很好的DIPCDI和BDDC等和副产物水溶性很好的EDCI (Figure 1.7)。由于这类缩合试剂活性很高，往往会导致产物有较大程度的消旋，为此通常要加入HOSu， HOBt，HOAt或HOOBt等添加剂一起使用来抑制产物消旋，同时也可有效地抑制N-酰基脲 等副产物的生成。、-N
5、-CN -N=C-NIPCD!HOSuNMe2-HCIBDDCOHHOBtHOOBtn:niohHOAtFigure 1.7常用的碳化二亚胺类縮合试剂和消旋抑制剂目前常用的磷正离子或磷酸酯缩合试剂主要有BOP, PyBOP, BOP-Cl, FDP, FDPP, DEPBT, PyBrOP等(Figure 1.8)。这类缩合试剂形成酰胺键的机理主要是在碱性条件下羧基负离子 进攻缩合试剂生成相应的酰氧基磷正离子或者碳磷混酐，然后此活泼中间体受苯并三唑氧 基，卤素或者五氟苯酚负离子的进攻生成活化酯或酰卤，再与氨基反应形成酰胺键。BOP 和PyBOP是HOBt衍生的试剂,BOP试剂因为实验操作简单以
6、及它能够提高缩合反应速度， 所以它广被泛应用于肽的合成当中，缺点是在反应过程中产生致癌的有毒物质六甲基磷酰亚 胺(HMPA)；而PyBOP就避免了这一缺点，因为它用吡咯啉代替了二甲胺oBOP-Cl和PyBrOP 都是形成活泼的酰卤中间体，可以高效地促进有空间位阻的酰胺键的形成且消旋较小。FDP 和FDPP都是五氟苯酚衍生的试剂，在多肽合成中具有产物收率高，后处理简单等优点，但 不适用于有空间位阻多肽的合成，FDPP特别适用于环肽的合成。DEPBT是HOOBt衍生的 磷酸酯，其特点是产物的消旋较小。PyBrOPFyBQPDEPBTBCP-CIFFDPFDPPPh. “Fh0%FiCm e L常用
7、的磷壬离子或磷酸酯缩合试剂脲正离子型缩合试剂种类繁多，自1978年Dourtoglou成功地将基于HOBt的脲正离子HBTU 用于多肽合成中以来，这一类型缩合试剂得到迅速的发展，并先后开发出一系列基于HOBt, HOAt, HOOBt 和 PfOH等的脲正离子型试剂，常见的有TBTU，HBPyU, HATU，HAPyU, HDTU, HAPyTU等。另外，a-卤代的脲正离子型缩合试剂也越来越在多肽合成中显示其 重要的地位。这类缩合试剂中应用较为广泛的有PyClU, TFFH, BTFFH, CIP和CTDP等 (Figure 1.9)。(O-Form)(N-Form)HBTU: R1 = R2
8、 = R = Rj = CH3; X = CH; A = PF5 (WForm) HATU： R1 = R2 = CH3; X = N； A = PFS (W-Form)TBTU： R = R2 = R：J = R4 = CH3; X = CH; A = Unknown HBPyU: R, R2 = R3,宙=(CH2) X = CH; A =户岛(unknov，n) HAPyU: R1, 罔 R4 二(CH2)4； X = N: A = PF*, unknown)FyClUBTFFHCIPCDTP-N+ PFS-INTFFHFigure L9常用的腺正离子型缩合试剂与磷正离子型缩合试剂类似，HOBt和HOAt衍生的脲正离子型缩合试剂参与多肽缩合反应 的主要中间体分别是羧基组份的苯并三唑酯和7-氮杂苯并三唑酯。当a -卤代的脲正离子型 缩合试剂参与多肽合成时，反应的活泼中间体主要是羧基组份的酰卤和酸酐。
合成酰胺键的方法
