详细说明书用法用量使用注意不良反应

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1、利伐沙班片说明书】详细说明书用法用量使用注意不良反应药品名称：利伐沙班片治疗疾病：下肢深静脉血栓、静脉血栓栓塞 性状：本品为红色薄 膜衣片。功效主治：1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预 防静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE )的风险。3.用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血 压、年龄75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜 性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。用法用量：利伐沙班给药方式：口服。利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班15mg或20mg片剂应与

2、食物同服。预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 推荐剂量为口服利伐沙班10 mg ，每日1次。如伤口已止血，首 次用药时间应在手术后610小时之间。对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。 对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服 药一次。治疗DVT，降低急性DVT复发和PE的风险急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维 持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次，如表1所 示。表1利伐沙班片用于DVT的给药方案在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗 持

3、续时间。应基于一过性危险因素（如：近期接受手术、创伤、制动） 进行短期治疗（3 个月），并应基于永久性危险因素或者特发性 DVT 进行长期治疗。对于该适应症，使用利伐沙班超过12 个月的经验上不 充足。如果在15mg每日两次治疗期间（第1-21天）发生漏服，患者应 立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可 能需一次服用两片 15mg 片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规 的15mg每日两次给药。如果在20mg每日一次治疗期间（第22天和以后）发生漏服，患 者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。 不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。用于非

4、瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险 推荐剂量是 20mg 每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对 于低体重和高龄（ 75 岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使 用 15mg 每日一次。在利伐沙班预防卒中和全身栓塞的获益大于出血风险的情况下， 应接受长期治疗（参见【注意事项】）。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。因手术及其他干预治疗而停药如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治 疗，则必须在干预之前的至少 242 小时停止使用利伐沙班，以降低出 血风险。考虑到利伐沙班起效快，在手术或

5、其他干预过程之后，一旦 确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间 或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。给药选择对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg 利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班 15mg或20mg片剂后，应当立即进食。通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后， 也可将 10mg、15mg 或 20mg 利伐沙班片压碎，与 50mL 水混合成 混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物 释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物 吸收下降，从而降低药物的暴

6、露量。在给予压碎的利伐沙班 15mg 或 20mg 片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。压碎的 10mg、15mg 或 20mg 利伐沙班片在水或苹果酱中可稳 定长达 4 小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附 至PVC或硅胶鼻胃管。从维生素K拮抗剂（VKA ）转换为利伐沙班对降低卒中和全身性栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准 化比值（INR）S3.O时，开始利伐沙班治疗。对治疗 DVT 及降低急性 DVT 后 DVT 复发和 PE 风险的患者，应 停用VKA，在国际标准化比值（INR）2.5时，开始利伐沙班治疗。将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出

7、现假性 升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使 用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA ）利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任 何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班 可促进INR升高。对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直 至INRA2.0.在转换期的前两天，应使用V KA的标准起始剂量，随后根 据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时， 检测 INR 应在利伐沙班给药 24 小时后，下一次利伐沙班给药之前进 行。停用利伐沙班后，至少在末次给药

8、 24 小时后，可检测到可靠的 INR 值。从非口服抗凝剂转换为利伐沙班 对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射 低分子肝素），应在下一次预定给药时间前 0-2 小时开始服用利伐沙 班，持续给药的（例如静脉给药的普通肝素），应在停药时开始服用 利伐沙班。从利伐沙班转换为非口服抗凝剂 停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间给予首剂非口 服抗凝剂。特殊人群肾功能损害的患者轻度肾功能损害（肌酐清除率CrCI : 50-80mL/min ）的患者，无 需调整利伐沙班剂量。中度（肌酐清除率30-49mL/min ）或重度肾功能损害（肌酐清除 率15-29mL/min ）患者，推荐

9、下列剂量：-对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成 时，中度肾功能损害（肌酐清除率30-49mL/min ）者无需调整剂量。 避免在CrCl30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治疗 DVT 后 DVT 复发和 PE 的风险时：前三周，患者应接 受15mg每日两次。此后，推荐剂量为20mg，每日一次。如果评估 得出患者的出血风险超过 DVT 复发及 PE 的风险，必须考虑将剂量从 20mg 每日一次，降为 15mg 每日一次。使用 15mg 的建议基于 PK 模型，尚无临床研究。在 CrCl30mL/min 的患者中应避免使用利伐 沙班。-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低

10、卒中和全身性栓塞的风险时， 推荐剂量为15mg每日一次。不建议肌酐清除率15mL/min的患者 使用利伐沙班。肝功能损害的患者有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性别无需调整剂量。化学成分：本品主要成份为利伐沙班。化学名称：5-氯-氮-（5S）-2-氧-3-4- （ 3-氧-4-吗啉基）苯基-1 , 3-唑 烷-5-基甲基）-2-噻吩-羧酰胺药理作用：利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的Xa因子抑 制剂，其选择性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗 凝血酶皿）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa

11、因 子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性，应用Neoplasti n 试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶 时间（aPTT）及 HepTest肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受 利伐沙班影响。不良反应： 以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论:在非瓣 膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见警示语及 注意事项）出血风险（参见注意事项）脊柱/硬膜夕外外血肿（参见警示语及注意事项）临床试验 由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到 的不良反应发生率不能与在另一

12、种药物的临床试验中观察到的发生率 直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。在针对已获批的适应症的临床开发期间，有 16326 名患者使用利 伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg 口服，每日一次 治疗，平均持续1外月（ 5558名持续12个月以及2512名持续24个 月）以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者（ ROCKET AF） ; 4728 名接受利伐沙班 15mg 口服，每日两次，持续三周，之后 20mg 口服，每日一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE）或接受 20mg 口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DV

13、T、PE,并降 低 DVT 复发和 PE 风险的患者；4487 名接受利伐沙班 10mg 口服， 每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后 DVT 的患 者(RECORD 1-3 )。 出血： 使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血(参见注意事项)。 用于非瓣膜性颤患者中,降低卒中和全身性栓塞的风险。在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为 出血事件，发生率为利伐沙班组 4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗 组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表 2 显示了在 ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。表2.在ROCKET AF临床试验研究中的出血

14、事件*对于所有子类型的大出血，单一出血事件可能在不止一行中显示， 且单个患者可能有不止一例的事件。t定义为与血红蛋白降低N2g/dL、输注N2单位浓缩红细胞或全血、 重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。出血性卒中 在出血及疗效事件均进行了计数。剔除出血性卒中后的大出血发生率 为利伐沙班组3.3/100患者-年相比华法林组2.9/100患者-年。大多数事件为颇内事件，且同时包括脊柱内、眼内、心包、关节 内、伴有间室综合征的肌肉内事件，或腹膜后事件。治存深静脉血狮成(DVT)、臓案(PE) 以及降低DVT及PE复发的 风险EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究在汇

15、总的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床研究中，导致永久 性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班相比依诺肝素/维生 素KM抗剂(VKA)的发生率分别为1.7%比1.5%。接受利伐沙班治疗 的患者平均疗程为208天，接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为 204天。表3显示了 EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的汇总分析 中经历大出血事件的患者人数。表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床试验研究汇总分析中的 大出血事件*在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的 2 天发生的出血事 件。尽管一名患者可能发生 2 例或更多的事件，该患者在

16、同一类别中 仅计算次。tEINSTEINDVT 及 EINSTEIN PE 研究中的治疗计划：利伐沙班 15mg,每日两次，持续三周，之后20mg 口服，每日一次；依诺肝素 /VKA依诺肝素：lmg/kg每日两次，VKA :个体化调整剂量以实现目 标 INR 2.5（范围：2.0-3.0）。1. 在任何汇总的治疗组中至少2 名受试者发生治疗中出现的大出 血事件。*造成Hb降低N2g/dL及/或输注N2单位的全血或浓缩红细胞的大 出血，致死性或重要器官内的大出血除外。EINSTEIN Exte nsio n 研究在EINSTEIN Extension临床研究中，导致永久性停药的最常见的 不良反应

17、为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8%,相比之下安 慰剂治疗组发生率为 0.2%。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均 为 190 天。表 4 显示了 EINSTEIN Extension 研究中经历大出血事件 的患者人数。表4.EINSTEIN Extension临床试验研究中的出血事件*在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的 2 天发生的出血事 件。尽管一名患者可能发生 2 例或更多的事件，该患者在同一类别中 仅计算次。治疗计划：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰剂，每日一次。 未发生致死性或重要器官内的大出血除外。在 RECORD 临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发

18、生 率在利伐沙班组中为 3.7%。表 5 中列出在 RECORD 临床试验的患者 中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。在髋关节及膝关节置换手术后预防深静脉血栓的形成表 5.在髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件* （RECORD1-3)在第一剂双盲研究用药（可能在活性药物给药之前）之后的任何 时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的出血事件。患者可能 有不止一例事件包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每 日一次（RECORD 1-3）包括大出血事件在利伐沙班治疗后，大多数大出血（N60%）发生于手术后的第一 周内。其他不良反应在EINSTEIN Exten

19、sion研究中，接受利伐沙班治疗的患者拫告的 N 1%非出血性不良反应参见表6。表6.在EINSTEIN Extension临床试验研究中，接受利伐沙班治疗 的患者中报告的N1%的其他不良反应*在首次给药之后并直至最后一次给药的 2 天内发生的不良反应 （利伐沙班相比安慰剂的相对危险1.5）。发生率基于患者人数，而非 事件数量。尽管一名患者可能发生 2 例或更多的临床不良反应，该患 者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告 的N1%的非出血性不良反应。表7.在RECORD 1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患

20、者报 告的N1%的其他不良反应*在第剂双盲给药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间 直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的不良反应。t包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40xng 每日一次（RECORD 1-3）其他临床试验：在一项对接受利伐沙班 10mg 片剂的内科急症患 者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的肺出血病例。 上市后不良反应 如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自 自发拫告（群体人数不确定） ,往往不能准确评估它们的频率以及与药 物暴露的因果关系。血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少 胄肠道疾病：腹膜后出血 肝胆疾病：黄

21、疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤） 免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿 神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫皮肤及皮下组织:Steve ns-Joh nson综合征 利伐沙班禁用于下述患者：1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2、有临床明显活动性出血的患者。3、具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。4、孕妇及哺乳期妇女。禁忌症：利伐沙班禁用于下述患者： 1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。2. 有临床明显活动性出血的患者。3. 具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠 道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤

22、， 近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的 食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内细内血管畸形。4. 除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素（UFH）剂量 之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依 诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华 法林、阿哌沙班、达比加群等）。5. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 ChildPugh B和C级的肝硬化患者。6. 孕妇及哺乳期妇女。药物相互作用：CYP3A4和P-gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑（4

23、00mg，每日一次）或利托那韦（600mg，每 日两次）联用时，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班 的平均AUC升高了 1.7 倍/1.6倍，同时药效显著提高，可能导致出血 风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯抗真菌剂（例如酮康唑、伊 曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或 HIV 蛋白酶抑制剂全身用药时合用。 这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。作用于利伐沙班两条消除途径之一（CYP3A4或P-gp）的强效抑制 剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效 CYP3A4 抑制 剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素（500mg，每日两次）使利伐沙班的平 均AUC升高

24、了 1.5倍，使Cmax升高了 1.4倍。以上升高并不视为具 有临床意义。中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素（500mg，每日三次）使利伐 沙班的平均AUC和Cmax升高了 1.3倍。以上升高并不视为具有临床 意义。与肾功能正常者相比，在轻度肾功能损害者中使用红霉素 （500mg，每日三次）可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍，Cmax 升高1.6倍。与肾功能正常者相比，在中度肾功能损害者中使用红霉素 可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax 升高1.6倍。肾功能损 害程度可累加红霉素的效应（参见注意事项）。氟康唑（400mg每日一次，中度CYP3A4抑制剂）导致利伐沙班 平均AUC

25、 升高1.4倍，平均Cmax 升高1.3倍。上述升高并不视为具 有临床意义。由于决奈达隆的临床数据有限，因此应避免与利伐沙班联用 抗凝剂联用依诺肝素（40mg，单次给药）和利伐沙班（10mg，单次给药）, 在抗Xa因子活性上有相加作用，而对凝血试验（PT, aPTT）无任何相加 作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗，由于出血风险升高，应 小心用药。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班（15mg）和500mg蔡普生联用，未观察到出血时间有 临床意义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作 用。将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸联用，并未观察到

26、有临床意义的 药代动力学或药效学相互作用。氯批格雷（300mg负荷剂量，随后75mg维持剂量）并未显示出与 利伐沙班片（15mg）药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中 观察到了相关的出血时间的延长，它与血小板聚集、 P 选择蛋白或 GpIIb/IIIa 受体水平无关。当使用利伐沙班的患者联用非留体抗炎药（包括乙酰水杨酸）和血小 板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。华法林患者从维生素K拮抗剂华法林（INR2.0-3.0）换为利伐沙班（20mg） 或者从利伐沙班（20mg）转换为华法林（INR 2.0-3.0）治疗时，凝血酶 原时间/INR （Neoplastin）的

27、延长倩况超过叠加效应（可能观察到个 体INR值高达12 ）,而对活化部分凝血活酶时间（aPTT）产生的效应、对 Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力（ETP）的抑制作用具有叠加效应。若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用，可以采用抗Xa因子 活性、PiCT和Heptest,因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法 林末次给药后的第4天，所有检测（包括凝血酶原时间（PT）、aPTT、 对Xa因子活性和ETP的抑制作用）都仅反映利伐沙班产生的效应。如果要在换药期检测华法林的药效，可以在利伐沙班的谷浓度时 （上一次摄入利伐沙班之后的24小时）使用INR测定，因为在此时间 点该检查受到利伐沙班的影响最小

28、。未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。CYP3A4 诱导剂强效 CYP3A4 诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时，使利伐沙班 的平均 AUC 下降约 50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强 效 CYP3A4 诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草） 合用，也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此，除非对患者的血栓形 成的体征和症状进行密切观察，否则应避免同时使用强效 CYP3A4 诱 导剂和利伐沙班。其它合并用药.将利伐沙班与咪达唑仑（CYP3A4底物）、地高辛（P-gp底物）或阿托 伐他汀（CYP3A4和P-gp底物）、奥美拉唑（质子泵抑制剂）联用时， 未观察到有临

29、床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于 任何主要CYP亚型（例如CYP3A4）既无抑制作用也无诱导作用。未观察到利伐沙班10mg与食物之间有临床意义的相互作用。正如预期，凝血参数（如PT、aPTT、HepTest）受到利伐沙班作用 方式的影响。CYP3A4和P-gp抑制剂将利伐沙班和酮康唑（400 mg，每日一次od）或利托那韦（600 mg，每日两次bid）合用时，利伐沙班的平均AUC升高了 2.6倍/2.5 倍，利伐沙班的平均 Cmax 升高了 1.7 倍/1.6 倍,同时药效显著提高， 可能导致出血风险升高。因此，不建议将利伐沙班与吡咯 -抗真菌剂 （例如酮康唑、伊曲康唑、伏立

30、康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂全 身用药时合用。这些活性物质是 CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制剂。预 计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药。作用于利伐沙班两条消除途径之一（CYP3A4或P-gp）的强效抑制 剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高，例如被视为强效 CYP3A4 抑制 剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素（500 mg，每日两次）使利伐沙班的 平均AUC升高了 1.5倍，使Cmax升高了 1.4倍。以上升高并不视为 具有临床相关性。中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素（500 mg，每日三次）使利伐 沙班的平均AUC和Cmax升高了 1.3倍。以上升高

31、并不视为具有临床 相关性。抗凝血药合用依诺肝素（40 mg，单次给药）和利伐沙班（10 mg，单次给药）, 在抗因子Xa活性上有相加作用，而对凝血试验（PT，aPTT）无任何相加 作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗，由于出血风险升高， 应该特别谨慎。非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂将利伐沙班和 500 mg 萘普生合用，未观察到出血时间有临床意 义的延长。尽管如此，某些个体可能产生更加明显的药效学作用。将利伐沙班与 500 mg 乙酰水杨酸合用，并未观察到有临床显著 性的药代动力学或药效学相互作用。氯吡格雷（300 mg 负荷剂量，随后 75 mg 维

32、持剂量）并未显示出 药代动力学相互作用，但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血 时间的延长，它与血小板聚集、P选择蛋白或GPHb/ma受体水平无 关。当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药（包括乙酰水杨酸）和血小 板聚集抑制剂时，应小心使用，因为这些药物通常会提高出血风险。CYP3A4 诱导剂合用利伐沙班与强效 CYP3A4 诱导剂利福平，使利伐沙班的平均 AUC 下降约 50% ，同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效 CYP3A4 诱导剂（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草）合用， 也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效 CYP3A4 诱导剂时，应谨 慎。其它合并用药将利伐沙班与咪

33、达唑仑（CYP3A4底物）、地高辛（P-gp底物）或阿 托伐他汀（CYP3A4和P-gp底物）合用时，未观察到有临床显著性的 药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要 CYP 亚型（例如 CYP3A4 ）既无抑制作用也无诱导作用。未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。实验室参数正如预期，凝血参数（如PT、aPTT、HepTest）受到利伐沙班作用方式的影响。注意事项：推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察。提前停用利伐沙班将使血栓栓塞时间风险升高 在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂包 括利伐沙班，将使血栓栓塞事件风险升高。临床试 验中，在非瓣膜性 房颤患者中从利伐沙班转

34、换为华法林期间，观察到卒中发生率的升高。 如果因病理性出血或已完成治 疗之外的原因而必须提前停用利伐沙班， 则考虑给予另一种抗凝剂。出血风险利伐沙班将使出血的风险升高，且可能引起严重或致死性的出血。 在决定是否为具有较高出血风险的患者应用利伐 沙班时，必须权衡血 栓栓塞事件的风险与出血的风险。与其他抗凝剂一样，谨慎观察服用利伐沙班的患者，以发现出血 体征。建议在出血风险较高的情况下谨慎使用。如果发生严重出血， 必须停用利伐沙班。临床研究中，与 VKA 治疗相比，接受利伐沙班长期治疗的患者中 出现更多粘膜出血（即鼻衄、牙龈出血、胃肠道出 血、泌尿生殖道出 血）和贫血。因此，除进行充分的临床观察之

35、外，对血红蛋白/红细胞 压积的实验室检查结果做出恰当 判断，可有助于发现隐匿性出血。对于一些出血风险较高的患者，治疗开始后，要对这些患者实施 密切监测，观察是否有出血并发症和贫血体征与症 状。而对于术后人 群，可以通过定期对患者进行体格检查，对手术伤口引流液进行密切 观察以及定期测定血红蛋白来及 时发现出血情况。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。 应及时评估失血的体征及症状并考虑血液替代治疗的必要性。在 有活动性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年 龄 20至 45岁的健 康受试者中利伐沙班的终末消除半衰期为5 至 9 小时。合并使用影响止血的其他药物将使出血风险升高。这些

36、药物包括 阿司匹林、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓剂、纤溶药，以及非甾 体类抗炎药（NSAIDs）。合并使用联合 P-gp 及强效 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑及利 托那韦），将使利伐沙班暴露量增加并可能使出血风 险升高。尽管并不需要对利伐沙班治疗进行日常暴露量监测，定情况下， 例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂 盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策。抗凝作用的逆转 尚无针对利伐沙班的特异性的雏剂。由于与血浆蛋白的高度结合， 利伐沙班面无法观析o硫酸鱼精蛋白及维生素K预期不会影响利伐沙 班的抗凝活性。在健康受试者中给予凝血酶原复合物浓缩剂（PCC）

37、之 后，观察到凝血酶原时间延长有部分逆转D使用其他促凝血逆转剂， 例如活化凝血酶原复合物浓缩剂（APCC）或重组VUa因子（rFVHa）, 参见药物过量。脊椎穿刺/硬膜外麻醉 在采用硬膜外麻醉或脊椎穿刺时，接受抗血栓药预防血栓形成并 发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿的风险，这可 能导致长期久性瘫 痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血作用的药物可能提 高发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊椎 穿刺也可能提高上 述风险。应对患者实施经常性观观察是否有神经功能损伤的症状和体 征，例如背痛、感觉或运动 神经损害（麻木、刺痛或下肢无力），肠 或膀胱功能障碍。如果观察到神经功能损伤，必须立即进

38、行诊断和治 疗。对于接受抗凝治疗的患者和为了预防血册划接受抗凝治疗的患者， 在实施脊椎穿刺赖外细之前医师应继潜在的织和风险o利伐沙班末次给药18小时后才能取出硬膜外导管。取出导管6小 时后才能服用利伐沙班。如果进行了创伤性穿刺，利伐沙班给药需延迟24 小时。如果医生决定在硬膜外麻醉或脊髓麻醉/镇痛或脊髓穿刺时给予抗 凝剂，应当频繁监测神经损伤的体征或症状。如果 怀疑有脊髓血肿的 体征或症状，应开始紧急诊断和治疗，包括进行脊髓减压，即便这种 冶疗不能预防或者逆转神经系统后遗症。肾功能损害 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 避免在 CrCl30mL/min 的患者中使用利伐沙班

39、，因为在这一患 者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升高及药效学 作用的增强。在 CrCl30-50mL/min 的患者中密切观察并及时评估任何失血的体征及症 状。服用利伐沙班期间发生急性肾功能衰竭的患者必须停止治疗。治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险避免在 CrCl30mL/min 的患者中使用利伐沙班，因为在这一患 者人群中预期将引起利伐沙班暴露量的升髙及药效学作用的增强。用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险避免在 CrCl15mL/min 的患者中使用利伐沙班，因为药物暴露 量将升高。根据临床指征定期评估肾功能（即，在肾功能可能减弱的 情况下更频繁地评估）并

40、对治疗进行相应调整。在使用利伐沙班期间， 如发生急性肾功能衰竭，则停用 利伐沙班。与其它药物的相互作用 对于应用吡咯类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊 沙康唑）或 HIV 蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推 荐同时使用利伐沙班。因为以上药物是 CYP3A4 和 P-gp 的强效抑制 剂，因此，同用可能会引起有临床 意义的利伐沙班血药浓度升高（平 均 2.6 倍），增加出血风险。在合并使用影响止血作用的药物（例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发 生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。其他出血风险与其它抗栓药

41、物一样，不推荐以下出血风险较高的患者使用利伐 沙班：先天性或获得性出血性疾病；未控制的严重高血压；其他不伴 活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食 管炎，胃炎和胃食管反流病）； 血管源性视网膜病；支气管扩张症或 肺出血史。髋部骨折手术的静脉血栓预防尚无利伐沙班用于髋部骨折手术患者的干预性临床研究，以评价 利伐沙班的疗效和安全性。使用人工心脏瓣膜患者尚未在使用人工心脏瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和疗效； 因此，没有任何数据支持利伐沙班20mg（中度或重度肾功能损害患者 的剂量为15mg ）可为这一患者人群提供充分抗凝作用。不推荐将利伐 沙班应用于此类患者。急性肺栓塞患者

42、不推荐将利伐沙班应用于此类患者。有创性操作和手术治疗之前及之后的剂量建议如果需要接受有创性操作或手术治疗，在情况允许并基于医生的 临床判断下，应在利伐沙班停药至少24 小时之后再实施干预。如不能将这一操作推迟，应权衡出血风险升高与干预的紧急性。有创性操作或手术完成之后，如临床状况允许且已达到充分止血， 应尽早重新开始利伐沙班治疗。辅料信息利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性乳糖或半乳糖不耐受、 Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用该药物。对驾驶及操作机器能力的影响利伐沙班对驾车和机械操作能力的影响很小。曾报告过晕厥（频率：少见）和头晕（频率：常见）等不良反应 患者出现这些不良反应时，不宜驾车或操作机械。包装规格：15 毫克/片药物贮藏：常温（10-30。0密封保存。将药品置于儿童触及不到的地方。