天然产物全合成实例

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1、第 十 一 章 天 然 产 物 全 合 成 实 例 主 讲 人： 本 书 经 过 前 13章 的 讨 论 ， 无 论 是 有 机 合 成 反 应 ， 还 是合 成 路 线 设 计 的 方 法 已 介 绍 过 了 。 最 后 一 章 ， 我 们 用 3个天 然 产 物 全 合 成 的 实 例 ， 作 为 对 前 述 知 识 综 合 应 用 ， 使 读者 更 深 人 体 会 所 学 的 知 识 。 11.1 除 虫 菊 酸 的 合 成 除 虫 菊 酸 (+)-transchrysanthemic acid是 一 种 单 萜酸 ， 结 构 上 是 环 丙 烷 上 含 有 反 式 的 取 代 基 。

2、1950年 左 右 ， 在 非 洲 大 量 种 植 除 虫 菊 并 研 究 其 作 为杀 虫 剂 的 机 理 。 其 主 要 有 效 成 分 除 虫 菊 素 (pyrethrin)为 下 列 化 合 物 的 酯 类 ： 这 类 化 合 物 的 特 点 是 ： 对 害 虫 击 倒 力 强 杀 虫 作 田快 ， 广 谱 性 ， 易 绛 解 ， 对 高 等 动 物 及 鸟 类 低 毒 ， 使 用 安 全 ，因 而 不 污 染 环 境 。 日 前 市 场 上 销 售 的 是 这 类 化 食 物 的 类 似 物 、 如 戊 二 烯拟 除 虫 菊 酯 (nesmethrin)、 丙 烯 拟 除 虫 菊 (

3、a11etthr in)等都 是 化 学 合 成 的 产 品 ： 由 于 种 植 条 件 限 制 ， 除 虫 菊 酯 的 产 量 有 限 ， 有 效 成 分的 含 量 也 较 低 、 同 时 受 结 构 上 的 影 响 ， 不 耐 光 和 热 ， 残 效期 极 短 ， 长 期 以 来 仅 作 家 庭 卫 生 杀 虫 剂 . 合 成 除 虫 菊 酯 的 关 键 也 在 于 合 成 除 虫 菊 酸 。 有 多 种 方法 ， 例 如 ： 1)以 卡 宾 或 硫 的 叶 立 德 与 双 键 加 成 ： (2) 利 用 有 机 金 属 作 为 分 子 内 亲 核 性 取 代 反 应 ：(3) 由 卤 代

4、 环 丁 酮 在 碱 处 理 下 作 Farvoskii重 排 反应 ： (4)利 用 已 知 具 有 环 丙 烷 结 构 的 起 始 物 以下为一条除虫菊酸的合成路线 11.2 紫 杉 醇 的 合 成 紫 杉 醇 (taxol)是 阿 霉 素 和 顺 铂 之 后 最 热 点 的 新 抗 癌药 ,已 于 1992年 底 被 美 国 FDA批 准 作 为 抗 晚 期 癌 症 的 新 药 上市 。 紫 杉 醇 在 肿 瘤 的 治 疗 药 物 种 代 表 了 一 类 新 的 、 独 特 的抗 癌 药 物 .它 的 抗 癌 机 制 与 其 他 的 抗 癌 机 制 不 同 。 它 的 主要 作 用 是

5、通 过 促 进 极 为 稳 定 的 微 管 聚 合 并 阻 止 微 管 正 常 的生 理 性 解 聚 ， 从 而 导 致 癌 细 胞 的 死 亡 ,并 抑 制 其 组 织 的 再生 。 紫 杉 醇 是 20世 纪 70年 代 初 从 短 叶 红 豆 杉 (Taxus brevifolia)的 树 皮 中 分 离 得 到 的 。 由 于 该 树 是 一 种 生 长 缓慢 的 矮 小 灌 木 ， 紫 杉 醇 主 要 在 其 树 皮 中 ， 其 含 量 平 均 为0.015 、 提 取 收 率 平 均 为 0.01%。 因 此 ， 为 供 试 验 及 临 床所 需 ， 必 须 砍 伐 ， 剥 取 树

6、 皮 ,这 必 然 破 坏 自 然 环 境 与 生 态平 衡 ， 并 将 导 致 资 源 枯 竭 。 显 然 后 来 从 红 豆 杉 的 草 叶 部 分分 离 得 到 紫 杉 醇 的 前 体 桨 果 亦 霉 素 3(baccatin)， 以 供 半 合成 紫 杉 醇 ， 但 紫 杉 醇 仍 然 供 不 应 求 ， 限 制 了 对 它 用 于 癌 症的 治 疗 研 究 。 因 此 ， 为 了 增 加 紫 杉 醇 的 来 源 ， 世 界 各 国 都在 加 紧 对 紫 杉 醇 及 其 衍 生 物 的 开 发 研 究 。 由 于 紫 杉 醇 是 治 疗 乳 腺 癌 和 卵 巢 癌 的 特 效 药 ，

7、目 前 的售 价 为 140美 元 /30g左 右 ， 平 均 每 例 病 人 的 治 疗 费 至 少 要2000一 4000美 元 。 11.2.1 紫 杉 醇 的 发 现 及 历 史 l961年 ,美 国 北 卡 罗 来 纳 州 三 角 研 究 所 (RTI)的 Monroe Wall博 士 发 现 ， 西 部 红 豆 杉 树 皮 的 提 取 物 在 KB细 胞 株 的 试验 中 显 示 很 强 的 细 胞 毒 活 性 。 1969年 ,他 们 分 离 到 足 够 量的 活 性 物 质 一 一 紫 杉 醇 。 紫 衫 醇 能 用 Zemplen醇 解 法 分 解为 可 结 晶 的 两 个

8、部 分 。 通 过 对 该 两 个 化 合 物 即 对 溴 苯 甲 酸衍 生 物 (1)和 双 碘 乙 酸 酯 衍 生 物 (II)的 X射 线 单 结 晶 衍 射 分析 紫 杉 醇 的 结 构 得 到 最 后 确 定 。 紫 杉 醇 的 结 构 研 究 结 果于 1971年 首 次 发 表 . 尽 管 紫 杉 醇 显 示 了 良 好 的 细 胞 毒 活 性 但 有 两 个 缺点 ： 一 是 来 源 有 限 ， 二 是 溶 解 度 低 。 一 定 的 水 溶 性 对 抗 癌药 物 是 非 常 重 要 的 ， 而 紫 衫 醇 几 乎 完 全 不 溶 于 水 。 正 是 这个 原 因 使 对 紫

9、杉 醇 的 研 究 在 随 后 的 10年 中 几 乎 完 全 停 顿 。但 是 ， 紫 杉 醇 促 进 小 管 蛋 白 聚 合 为 对 热 和 钙 稳 定 的 微 管 、并 以 非 共 价 键 化 学 计 量 地 与 聚 合 的 微 管 而 不 是 与 小 管 蛋 白的 亚 基 结 合 ， 从 而 可 防 止 细 胞 分 裂 并 促 进 细 胞 死 亡 。 这 一重 大 发 现 使 得 紫 杉 醇 的 研 究 成 为 药 物 化 学 界 研 究 的 热 点 。1978一 1982年 ， 美 国 对 紫 杉 醇 进 行 了 大 量 的 临 床 前 研 究 。同 时 紫 杉 醇 的 剂 型 这

10、一 非 常 困 难 的 问 题 也 得 到 了 解 决 . 11.2.2 紫 杉 醇 的 化 学 合 成 由 于 浆 果 赤 霉 素 III(baccab inIII)和 l0脱 乙 酰 浆 果 亦霉 素 III(10deacetylbaccatin)在 植 物 中 的 合 量 相 对 较 高 ，因 而 将 其 转 化 为 紫 杉 醇 的 工 作 可 以 大 大 地 改 善 紫 杉 醇 供 应短 缺 的 情 况 。 尽 管 紫 杉 醇 与 浆 果 赤 霉 素 的 差 别 仅 仅 是 一 个 简 单 的 酰化 反 应 ， 但 是 由 于 浆 果 赤 霉 素 进 行 酰 化 时 ， 13位 羟 基

11、 周 围的 立 体 位 阻 ， 使 得 反 应 较 为 困 难 。(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成 Potier首 先 用 肉 挂 酸 对 浆 果 赤 霉 素 进 行 酰 化 ， 然 后利 用 温 和 羟 基 氨 基 化 反 应 得 到 紫 杉 醇 ， 尽 管 该 反 应 的 立 体选 则 性 和 区 域 选 择 性 较 差 ， 但 是 ， 他 们 却 利 用 该 反 应 从 l 0脱 乙 酰 浆 果 赤 霉 素 III合 成 了 紫 杉 醇 衍 生 物 Taxotexe： Taxotexe在 某 些 试 验 中 显 示 优 于 紫 杉 醇 的 生 物 括 性 ，该 药 目

12、 前 在 法 国 进 行 临 休 试 验 . 紫 杉 醇 的 半 合 成 研 究 与 直 接 从 植 物 提 取 紫 杉 醇 的 力 法相 比 较 主 要 有 下 面 两 个 优 点 ： 浆 果 亦 霉 素 和 10脱 乙 酰浆 果 赤 霉 素 在 植 物 中 的 含 量 远 远 高 于 紫 杉 醇 。 从 文 献 上 发表 的 结 果 来 看 ， 浆 果 赤 霉 素 最 好 的 提 取 收 率 6倍 于 紫 杉 醇的 收 率 ； 半 合 成 紫 杉 醇 的 研 究 可 以 使 紫 杉 醇 侧 链 具 有 很大 的 变 化 性 。 Taxotexe的 合 成 就 是 一 个 很 好 的 例 子

13、 。 这 样就 有 可 能 在 将 来 发 现 更 强 活 性 的 紫 杉 醇 衍 生 物 。 合 成 紫 杉 醇 这 一 复 杂 的 天 然 分 子 是 有 机 合 成 化 学 家 所面 临 的 挑 战 .全 世 界 共 有 40多 个 一 流 的 研 究 小 组 从 事 紫 杉醇 的 全 合 成 工 作 ， 主 要 分 为 两 种 合 成 战 略 ： 线 战 略 ， 即由 A环 到 ABC环 和 由 C环 到 ABC环 ； 会 聚 战 略 ， 即 由 A环 和 C环 会 聚 合 成 ABC环 ： (2)紫 杉 醇 化 学 全 合 成 1994年 初 Holton和 Nicolaou几 乎

14、同 时 宣 告 紫 衫 醇 的全 合 成 获 得 成 功 。 他 们 的 成 功 ， 标 志 着 有 机 合 成 化 学 登 上了 一 个 新 的 台 阶 。 Holton采 用 了 由 A环 到 ABC环 的 线 性 合 成 战 略 ， 以 樟 脑为 原 料 ， 通 过 数 步 反 应 先 形 成 在 B环 上 带 有 一 个 酮 基 的 化合 物 ， 以 便 形 成 C环 ： Nicolaou则 采 用 非 常 简 明 的 合 成 战 略 仅 用 两 年 就合 成 了 紫 杉 醇 。 他 采 用 非 手 性 的 原 料 ， 以 Diels-Alder反应 合 成 了 A环 ， 然 后 通

15、过 官 能 团 改 造 形 成 第 个 中 间 体化 合 物 ， 另 外 一 个 中 间 体 也 是 通 过 Diels-Alder反 应 由 简 单原 料 合 成 而 得 到 的 。 然 后 两 个 中 间 体 经 过 几 步 又 合 并 成最 后 产 物 。 尽 管 Holton和 Nicolaou研 究 组 相 继 完 成 的 紫 杉 醇 全 合 成工 作 十 分 出 色 ， 但 由 于 紫 杉 醇 的 合 成 路 线 太 长 而 不 会 有 商业 价 值 。 另 外 一 些 科 学 家 仍 在 寻 找 其 他 的 路 线 ， (3)紫 杉 醇 的 构 效 关 系 如 图 114-1所

16、示 11.3 青 蒿 素 的 合 成 青 蒿 素 (artemisinin)是 1972年 我 国 科 学 工 作 者 从 中 药青 蒿 (菊 科 植 物 黄 花 蒿 artemisia anuuaL)中 提 山 的 具 有 高效 、 速 效 和 低 毒 的 抗 疟 新 药 。 1976年 测 定 了 青 蒿 素 的 化 学结 构 。 它 是 一 个 含 过 氧 基 闭 的 新 型 倍 半 萜 内 酯 ， 所 包 含 的5个 氧 原 子 都 排 列 在 分 子 的 同 一 侧 ， 从 C12开 始 ， 经 C5到 C6形 成 了 一 条 C-O -C-OC-O-O-C的 碳 氧 长 链 。 原

17、 子 间 距 是 短长 交 替 、 有 一 个 过 氧 基 团 ： 在 青 蒿 素 约 分 子 中 ， 过 氧 基 团 的 存 在 就 是 抗 疟 活 性 所必 需 的 、 而 C-O键 的 这 种 交 替 排 列 和 它 的 抗 疟 性 也 有 一 定的 关 系 。 从 青 蒿 素 中 ， 分 离 得 到 12个 倍 半 萜 类 化 合 物 ， 均为 一 类 新 的 杜 松 烷 (cadinane)倍 半 花 萜 。 其 结 构 特 点 是 A、B环 为 -顺 式 并 联 ， 异 丙 苯 与 桥 头 氢 呈 反 式 。 11.3.1 青 蒿 素 的 化 学 合 成 因 为 青 蒿 素 的 分

18、 子 是 由 过 氧 基 团 组 成 的 一 个 缩 酮 内 酯 。经 反 合 成 分 折 。 烯 醇 甲 醚 与 酮 酸 甲 酯 是 合 成 的 关 键 化 合 物 ，利 用 光 氧 化 反 应 可 把 过 氧 基 引 入 七 员 环 的 C6位 ， 这 是 合 成中 的 关 键 反 应 ： 内 (R)香 草 醛 出 发 的 全 合 成 ： 合 成 过 程 的 最 后 在 甲 醇 溶 液 中 以 四 碘 四 氯 荧 光 素(rose bengal)为 光 敏 剂 ， 在 -78度 和 高 压 汞 灯 下 通 氧 ， 接着 用 酸 处 理 生 成 捕 获 化 合 物 。 它 用 酸 处 理 经

19、 分 子 内 醇 酮 和醇 醛 缩 合 并 内 酯 化 即 得 目 标 产 物 青 蒿 素 。 最 后 两 步 (r与 s)产 率 为 28%。 11.3.2 青 蒿 素 的 生 物 合 成 由 于 萜 类 化 合 物 的 生 物 合 成 途 径 非 常 复 杂 ， 因 而 对 于青 蒿 素 这 一 类 低 含 量 的 复 杂 分 子 的 生 物 合 成 研 究 就 更 具复 杂 性 。 倍 半 萜 内 酯 合 成 的 限 速 步 骤 ， 一 个 是 环 化 和 折 叠成 倍 半 萜 母 核 的 过 程 ， 另 一 个 为 形 成 含 过 氧 桥 的 双 倍 半萜 内 酯 过 程 。 从 Ak

20、hila等 通 过 放 射 性 元 素 示 踪 法 对 青 蒿 素的 生 物 合 成 途 径 进 行 了 研 究 ， 认 为 青 蒿 素 的 生 物 合 成 途 径如 下 图 所 示 : 从 法 尼 基 焦 磷 酸 出 发 ， 经 牦 牛 儿 问 架 (germacrane)、双 氢 木 香 交 酯 (dihydrocostunodile)、 杜 松 烯 内 酯(cardinano1ide)和 青 蒿 素 B(arteannuin B ， 最 终 合 成 青蒿 素 。 国 内 也 进 行 青 蒿 素 生 物 合 成 的 研 究 ， 探 索 了 由 2-14CMVA为 前 体 生 物 合 成 青

21、 蒿 酸 ， 以 及 由 青 蒿 酸 为 前体 生 物 合 成 青 蒿 素 及 青 苗 素 B的 过 程 。 11.3.3 青 蒿 素 的 化 学 性 质 青 蒿 素 的 化 学 结 构 特 殊 ， 在 进 行 化 学 反 应 时 ， 常 会 发生 一 些 不 寻 常 的 反 应 。 青 蒿 素 用 酸 处 理 事 ,生 成 顺 式 内 酯 ,其 C7上 取 代 基 已被 证 明 发 生 了 异 构 化 .青 蒿 素 用 K2CO3处 理 时 ,生 成 -环 氧反 式 内 酯 和 过 氧 化 物 .而 从 青 蒿 氢 化 所 得 的 去 氧 青 蒿 素 用10%KOH处 理 ,生 成 , 不 饱 和 酮 内 酯 ,其 内 酯 是 顺 式 结 构 .青 蒿 素 的 内 酯 羰 基 能 被 NaBH4还 原 ,生 成 半 缩 醛 ,其 过 氧 基团 不 受 影 响 . 青 蒿 素 的 许 多 衍 生 物 的 抗 疟 活 性 远 比 青 蒿 素 高 。