药品冷冻干燥的GMP工艺验证

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1、第七章 药品冷冻干燥的GMP工艺验证第一节GMP对药品工艺验证的要求GMP 对药品工艺验证的原则要求是：1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、 质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行验证。3、应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告， 由验证工作负责人审核批准。4、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评 价和建议、批准人等。5、药品生产过程的

2、验证内容必须包括：a) 空气净化系统b) 工艺用水及其变更c) 设备清洗d) 主要原辅材料变更e) 灭菌设备和药液滤过及灌封(分装)系统。(适用于无菌药品生产过程的验证)第二节药品冷冻干燥的GMP验证方案以南海朗肽公司的“外用重组碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案”为例，来说明 药品冷冻干燥的GMP工艺验证。一、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产工艺验证方案1、 方案起草审批设备名称 设备编号 验证方案编号起 草 姓 名 日 期起草人审 核 姓 名 日 期质管部长批准姓名日期验证委员会主任2、 验证人员名单部门 姓名生产管理部质量管理部设备动力部验证小组组长3 、 概述3.1

3、 冻干粉剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案已执行并得到认可，在此基础上，对外用重组人基因 碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产过程进行全面验证，证明整个生产系统能够生产出符合质量标准 的产品。3.2 验证目的：通过本方案的实施证明外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉的整个生产过 程能进行严格的控制，生产工艺具有良好稳定性，产品质量符合本公司内控标准。3.3 本方案在车间试产的前三批产品的生产过程中实施。4 、 生产工艺流程图（见附页）5 、 相关文件文件名称 生效时间外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉工艺规程 外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉质量标准 外用重组人基因碱性成纤维

4、细胞生长因子冻干粉检验操作规程 外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉中间产品检验操作规程 纯化水检验操作规程注射用水检验操作规程 无菌检查法标准操作规程 表面微生物监测标准操作规程 手部微生物监测标准操作规程 冻干粉针生产过程质量监控标准操作规程 注射用无菌粉末装量差异检查法标准操作规程 注射用无菌粉末澄明度检查法标准操作规程 标签质量标准使用说明书质量标准纸盒质量标准纸箱质量标准物品进出生产区标准操作规程 原辅料领用标准操作规程 物料称量标准操作规程 盒签打印标准操作规程 稀释除菌岗位标准操作规程 洗瓶岗位标准操作规程 灌装岗位标准操作规程 冻干岗位标准操作规程 轧盖岗位标准操作规程

5、包装岗位标准操作规程 洗刷岗位标准操作规程 蒸汽灭菌标准操作规程 干热灭菌标准操作规程 一次性手套使用标准操作规程 微过滤器标准操作规程 微过滤器清洗标准操作规程 超声波洗瓶机标准操作规程 超声波洗瓶机维修保养标准操作规程 超声波洗瓶机清洁标准操作规程 半加塞灌装机标准操作规程 半加塞灌装机维修保养标准操作规程 半加塞灌装机清洁标准操作规程 轧盖机使用、清洁、维护保养标准操作规程 喷雾剂灌装旋盖机标准操作规程 喷雾剂灌装旋盖机维修保养标准操作规程 喷雾剂灌装旋盖机清洁标准操作规程 净化热风循环烘箱标准操作规程 净化热风循环烘箱维修保养标准操作规程 净化热风循环烘箱清洁标准操作规程 纯蒸汽灭菌柜

6、标准操作规程 纯蒸汽灭菌柜清洁标准操作规程 纯蒸汽灭菌柜维修保养标准操作规程 冷冻干燥机标准操作规程 冷冻干燥机维修保养标准操作规程 冷冻干燥机清洗标准操作规程贴标机维修保养标准操作规程贴标机标准操作规程折纸机使用、清洁、维护保养标准操作规程 喷码机标准操作规程6 、 外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生产条件验证6.1 目的：验证冻干粉制剂生产线的生产要素满足外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉生 产条件，从而保证用该生产线生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公司的内控 标准。6.2 原辅材料确认：所有的原辅材料必须符合内控质量标准。项目 合格标准 实际情况bF

7、GF 原液 符合内控质量标准人血白蛋白 符合内控质量标准甘露醇 符合内控质量标准注射用水 符合内控质量标准偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：6.3 生产人员项目 合格标准 实际情况所有生产人员 已接受无菌生产标准操作规程培训稀释过滤人员 手卫生检测合格灌装人员 手卫生检测合格偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：6.4 主要生产设备设备名称 合格标准 实际情况超声波清洗机 设备验证方案已执行并得到认可灌装加塞机 设备验证方案已执行并得到认可微滤器 滤芯清洁，起泡点试验合格，已灭菌 冷冻真空干燥系统 设备验证方案已执行并得到认可6.5 空气净化系统项目 合格标准 实际情况 制剂净化空调系统验

8、证 已执行并得到认可 灌装室层流罩 符合100 级要求 精滤层流罩 符合 100 级要求 偏差： 结论：日期： 检查人： 复核人：6.6 注射用水质量取样点 合格标准 实际情况洗瓶间 符合注射用水质量标准稀释过滤室 符合注射用水质量标准洗涤间 符合注射用水质量标准偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：6.7 清场检查项目 合格标准 实际情况稀释过滤室 房间清洁，无任何前一批生产的污物 洗烘间 房间清洁，无任何前一批生产的污物 超声波清洗机 设备清洁，无任何前一批生产的污物 净化热风循环烘箱 腔室、搁板光洁，无尘粒 纯蒸汽灭菌柜 腔室、搁板光洁，无尘粒 灌装室 房间清洁，无任何前一批生产的污物

9、灌装加塞机 设备清洁，无任何前一批生产的污物 轧盖间 房间清洁，无任何前一批生产的污物 轧盖机 设备清洁，无任何前一批生产的污物 偏差： 结论：日期： 检查人： 复核人：6.7 灭菌工艺项目 合格标准 实际情况 卫生级蒸汽灭菌柜验证方案 已执行并得到认可灭菌程序121C, 30分钟净化热风循环烘箱验证方案 已执行并得到认可灭菌程序250C, 1小时偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：6.8 生产工艺文件项目 合格标准 实际情况现行处方及工艺规程 已批准并正确签发生产指令 清楚、明确、充分标准操作规程 正确简洁易行,不易引起误操作偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：7 、 工艺过程验证7.6

10、 目的：证明并保证由此工艺过程生产的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子冻干粉符合公 司内控标准,尤其是符合无菌性、装量控制标准。7.7 稀释过滤7.7.1 物料传递净化【工艺过程】物料在物料解包净化室按物料进入生产区标准操作规程解包、净化后放入传递柜。 【验证方法】验证人员按人员进入洁净区操作规程进入万级走廊,目检净化后物料内包装表面清 洁程度并记录，按表面微生物检验操作规程在物料内包装表面按每100cm2 一个取样点取样依法 培养,检查培养结果,记录下表。控制项目 标准 实际情况目测净化后物料内包装表面 清洁、无尘粒、无污迹物料内包装表面微生物 取样点平均菌落数2个偏差：结论：日期： 岗位

11、负责人： 检查人： 复核人：7.7.2 备料 【工艺过程】按稀释过滤岗位操作规程准备好配料用具，做好原液解冻工作，根据工艺规程计算 并称量好各种物料。【验证方法】配料人员备料完毕，验证人员按下表控制要求逐项检查并记录。控制项目 标准 实际情况原液解冻30C水浴物料称量 准确，操作者、复核者均签名备料完毕物料存放 符合定置要求备料完毕物料台帐 账目清楚、经手人签名物料洒落情况 不得有洒落现象偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人：7.7.3 稀释 【工艺过程】配料人员按稀释过滤岗位标准操作规程及工艺规程进行制品稀释。 【验证方法】验证人员按下表验证项目分别进行验证，记录验证结果，并取

12、样检测。验证项目 标准 验证结果时间控制 从原液解冻至签名稀释完的时间4hr稀释液外观 无色澄明液体偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人：7.7.4 药液精滤 【操作过程】操作人员按稀释过滤岗位操作规程及微滤器标准操作规程操作规程进行药液精 滤。【验证方法】验证人员按下表控制项目检查精滤过程并抽检滤液质量。控制项目 标准 实际情况使用前滤器起泡点压力不小于040MPa滤器使用前121C, 30分钟蒸汽灭菌滤液质量 活性 标示量的150200%澄明度 符合工艺要求含菌量0个/ml使用后滤器起泡点压力不小于04MPa稀释过滤操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期： 岗位负责人

13、： 检查人： 复核人：7.8 西林瓶洗烘【工艺过程】洗瓶人员按洗瓶洗塞岗位操作规程和超声波洗瓶机标准操作规程、净化热风循 环烘箱标准操作规程完成西林瓶的洗烘。控制项目 标准 实际情况洗瓶机的操作参数 符合工艺要求清洗后瓶子澄明度 符合工艺要求瓶子的灭菌温度2509灭菌时间 1小时洗瓶烘瓶操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人： 【验证方法】验证人员检查各步操作参数，从每盘取样3瓶，检查瓶子澄明度，记录检查结果。7.9 胶塞清洗 【工艺过程】洗瓶人员按洗瓶洗塞岗位操作规程蒸汽灭菌柜标准操作规程对胶塞进行清洗灭菌。 【验证方法】验证人员检查各步操作参数，取

14、最后一次注射用水检查其澄明度，记录检查结果。灭菌 完毕后，取100个胶塞做无菌检查。控制项目 标准 实际情况纯化水清洗次数 3次注射用水清洗次数 3次胶塞最后洗水澄明度 符合工艺要求灭菌程序 1219，30分钟胶塞无菌检查 无菌胶塞清洗与灭菌操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人：7.10 灌装 【工艺过程】按灌装岗位操作规程和半加塞灌装机标准操作规程进行药液灌装。 【验证方法】验证人员按下表控制项目检查灌装过程并抽检灌封质量。控制项目 标准 实际情况装量 1.00.02ml半加塞高度 胶塞两侧孔露在瓶口上沿澄明度 符合工艺要求灌装操作是否执行本岗位标

15、准操作规程偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人：7.11 冻干工艺验证项目 合格标准 实际情况冻结速度从常温至一402C用时1.5小时升华干燥阶段品温控制 开始升华时机402C保温1小时-40-25C 每半小时升2C-25 -15C每半小时升1.5C-15C 0C每半小时升2.5C升华时间 10小时完成升华二次干燥品温控制0C36C 7小时内由0C升至36C36C1C 保温3小时冷凝器温度控制 开始降温时间 前箱温度达-402C升华阶段 -45C二次干燥阶段 -45C保温阶段 -45C真空度的控制 开始抽真空时间 冷凝器温度达-45C前箱抽真空速度 从常压至10Pa用1小时升华阶

16、段前箱10Pa二次干燥阶段 品温5C时，前箱10Pa,品温5C时，前箱202 Pa保温阶段前箱10Pa压塞前箱30Pa干燥终点的确定 压力上升V5 Pa/min压塞压力 4MPa冻干操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：7.12 轧盖【工艺过程】按轧盖岗位操作规程和轧盖机标准操作规程进行轧盖。【验证方法】验证人员按下表控制项目检查轧盖过程并抽检轧盖质量。控制项目 标准 实际情况全开铝塑组合盖的处理121C, 30分钟蒸汽灭菌轧盖质量 紧固，平整轧盖操作是否执行本岗位标准操作规程偏差：结论：日期： 岗位负责人： 检查人： 复核人：8 、 包装过程验证8.6 目的：证

17、明冻干粉针生产线包装系统生产要素及工艺过程符合外用重组人基因碱性成纤维细胞 生长因子冻干粉包装生产的工艺条件,从而保证在此条件下包装的外用重组人基因碱性成纤维细胞生 长因子冻干粉符合公司内控标准。8.7 清场检查项目 合格标准 实际情况灯检室 房间清洁,无任何前一批生产的污物灯检台 设备清洁,无任何前一批生产的污物贴签室 房间清洁,无任何前一批生产的污物贴标机 设备清洁,无任何前一批生产的污物喷码机 设备清洁,无任何污物包装室 房间清洁,无任何前一批生产的污物包装台 设备清洁,无任何前一批生产的污物偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：8.8 贴签与喷码每隔15分钟抽检一次产品贴标质量及包装盒

18、喷码质量项目 合格标准 实际情况贴标质量 标签批号清晰正确,贴签位置正确喷码质量 字体清晰正确,喷码位置合适偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：8.9 包装每隔半小时抽检一次灯检中间产品的澄明度。每隔半小时抽检一次包装中间产品。项目 合格标准 实际情况澄明度检查 符合工艺要求标签印字质量 清晰、正确包装内容物检查 符合工艺要求偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：8.10 物料平衡审核产成品物料平衡审核包装材料的物料平衡项目 允许偏差 实际情况灌装数 3%冻干数 0%轧盖数 1%外检数 1%贴标数 1%标签 1%包装数 1%小盒 1%说明书 1%中盒 0%装箱单 1%大箱 0%偏差：结论：日

19、期： 检查人： 复核人：9 、 产品质量验证9.6 目的：验证现行工艺生产出来的外用重组人基因碱性成纤维细胞生长因子 冻干粉符合公司内控 标准。9.7 质量保证复核工艺过程中QA检查结果是否正确并记录成正式文件。审核所有的分析检验过程是否按标准操作规程进行。审核全部生产工艺过程中QA检验结果是否在规定标准范围内。项目 合格标准 实际情况QA文件全部完整正确检验方法 所有的检验方法均按标准操作规程进行检验结果 所有的检验结果均符合标准要求偏差：结论：日期： 检查人： 复核人：9.8 产品的最终检验取样进行成品检验，审核检验报告项目 合格标准 实际情况检验结果 检验结果均符合内控标准要求偏差：结论

20、：日期： 检查人： 复核人：二、 验证报告2001年11月22日，生产工艺验证小组根据已批准的“V-2-201-01”验证方案，进行了外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干粉制剂生产全过程的工艺验证工作，现将验证工作报告如下：1 验证方案实施说明1.1 验证方案在实施过程中未做修改。1.2 验证方案各项性能指标在验证过程中未做变动，误差在允许范围内。2 验证结果2.1生产工艺的资料和文件符合GMP的管理要求。2.2 生产过程中的各种标准操作规程正确易行，不会引起错误操作。2.3 冻干粉针剂生产线的生产要素（人员、环境、设备、文件等）满足生产工艺的无菌灌装要求。2.4 三批产品生产的冻干工艺和冻干

21、设备运行稳定，冻干制品的外观色泽，水分含量，澄明度等均符合内控质量标准。2.5 三批产品生产过程的物料平衡符合生产工艺规程要求。2.6 三批成品（第三批为贴签中间产品质量）的检验结果均符合公司的内控质量标准。3 验证结论验证结果表明冻干粉针剂生产线的生产要素符合无菌灌装的要求，冻干工艺稳定可行，三批成品的检 验结果均符合公司的内控质量标准，可以投入使用。4 该生产工艺的验证周期为一年，下次再验证最晚时间为2002 年11 月 21 日呈验证委员会审核。 审核人 职务 审核时间批准人 职务 批准时间生产工艺验证小组组长：2001年11月25 日三、验证证书验证委员会已审阅验证方案、试验结果、评价意见及验证报告，验证结果符合检验要求及GMP要求, 准予 验证合格，同意交付生产管理部投入使用。 的验证周期为 年，再验证最晚时间为 年 月 日。 特此证明。南海朗肽制药有限公司批准人：年月日