缺血-再灌注损伤-病理生理教学课件

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1、第 七 章（ Ischemia Reperfusion injury） 患 者 ， 男 ， 54岁 ， 因 胸 闷 、 大 汗 1h入 急 诊 病 房 。 体查 ： 血 压 65/40mmHg， 意 识 淡 漠 ， 心 率 37次 /min，律 齐 。 既 往 有 高 血 压 病 史 10年 ， 否 认 冠 心 病 史 。 心 电图 示 度 房 室 传 导 阻 滞 。 给 予 阿 托 品 、 多 巴 胺 、 低分 子 右 旋 糖 酐 等 进 行 扩 冠 治 疗 。 入 院 上 午 10时 用 尿 激酶 静 脉 溶 栓 。 10时 40分 出 现 阵 发 性 心 室 颤 动 （ 室颤 ） ， 立

2、 即 给 予 除 颤 ， 至 11时 20分 反 复 发 生 室 性 心 动过 速 、 室 颤 ， 共 除 颤 7次 ， 同 时 给 予 利 多 卡 因 、 小 剂量 异 丙 肾 上 腺 素 后 心 律 转 为 窦 性 ， 血 压 平 稳 ， 意 识清 楚 。 冠 状 动 脉 造 影 证 实 ： 右 冠 状 动 脉 上 段 85%狭窄 ， 中 段 78%狭 窄 。病 例 分 析为 什 么 在 溶 栓 后 出 现 严 重 的 心 律 失 常 ? 认识就从这简单现象开始 在 心 肌 缺 血 恢 复 血 流 后 ，缺 血 心 肌 的 损 伤 反 而 加 重 从实践到理论地总结 活 性 氧 的 作 用

3、钙 超 载白 细 胞 的 作 用高 能 磷 酸 化 合 物 生 成 障 碍 （ 一 ） 活 性 氧 和 自 由 基 的 概 念 和 种 类氧 自 由 基 单 线 态 氧 (1O2) 过 氧 化 氢 (H2O2) 1、 活 性 氧 (reactive oxygen species, ROS) 指 化 学 性 质 活 泼 的 含 氧 代 谢 物 。 脂 氢 过 氧 化 物及 其 裂 解 产 物一 、 活 性 氧 的 作 用 2、 自 由 基 (free radical):指 外 层 电 子 轨 道 上 含 有 单 个 不 配 对 电 子 的 原 子 、 原 子 团 和 分 子 的 总 称 。 化

4、学 性 质 活泼氧 化 性 强半 衰 期 短 2、 自 由 基 (free radical):指 外 层 电 子 轨 道 上 含 有 单 个 不 配 对 电 子 的 原 子 、 原 子 团 和 分 子 的 总 称 。 种 类 ： 氧 自 由 基 脂 性 自 由 基 氮 中 心 自 由 基 98% 1-2% 4e- + 4H+ 细 胞 色 素 氧 化 酶 系 统 SOD 氧 自 由 基 (oxygen free radical)： 以 氧 为 中 心 的 自 由 基 称 为 氧 自 由 基 。 如 ： 超 氧 阴 离 子 (O2 )、 羟 自 由 基 (OH ) O2 FAST2 脂 性 自 由

5、 基 指 氧 自 由 基 与 多 不 饱 和 脂 肪 酸 作 用 后 生 成 的 中 间 代 谢 产 物 ， 包 括 烷 自 由 基 （ L） 、 烷 氧 自 由 基 （ LO） 、 烷 过 氧 自 由 基 （ LOO） 等 。 氮 中 心 自 由 基 : 包 括 一 氧 化 氮 （ NO） 、 过 氧 亚 硝 基 阴 离 子 （ ONOO-）L-精 氨 酸 iNOSNADPH NADP+L-胍 氨 酸 + NOO2NO + O 2 ONOO-ONOO- NO2 + OH + H+H2O 3、 单 线 态 氧 (single oxygen)： 是 一 种 激 发态 氧 ， 其 氧 分 子 两

6、个 外 层 电 子 轨 道 中 的 电子 发 生 反 向 自 旋 改 变 ， 使 外 层 轨 道 两 个 电子 自 旋 方 向 相 反 ， 氧 分 子 的 反 应 能 力 大 大增 加 。 这 种 氧 分 子 在 紫 外 光 谱 中 呈 现 一 条单 线 ， 故 称 单 线 态 氧 。 双 自 由 基半 衰 期 很 短半 衰 期 较 长 抗 氧 化 酶SODCAT过 氧 化 物 酶2H2O2 2H2O + O2CAT 清 除 H2O2O2. + O2. + 2H+ H2O2 +O2SOD(二 )活 性 氧 的 清 除Mn-SODCuZn- SOD 非 酶 性 抗 氧 化 物半 胱 氨 酸维 生

7、 素 CGSH还 原 O2、 1O2、脂 质 自 由 基 清 除 1O2， 抑制 脂 质 过 氧 化协 助 维 持 维 生素 E的 活 性 状 态H 2O2 + 2GSH 2H2O + GSSGGSHpx 1. 线 粒 体 内 单 电 子 还 原 生 成 氧 自 由 基 增 加 2. 血 管 内 皮 细 胞 内 黄 嘌 呤 氧 化 酶 形 成 增 加 3. 白 细 胞 呼 吸 爆 发 产 生 大 量 活 性 氧 4. 儿 茶 酚 胺 的 自 身 氧 化5. 体 内 清 除 活 性 氧 的 能 力 下 降 1、 线 粒 体 内 单 电 子 还 原 生 成 氧 自 由 基 增 加 黄 嘌 呤 氧

8、化 酶 (XO) 10% 黄 嘌 呤 脱 氢 酶 (XD) 90%Ca+2依 赖 性 蛋 白 酶 3、 白 细 胞 呼 吸 爆 发 产 生 大 量 活 性 氧白 细 胞 吞 噬 时 伴 耗 氧 量 显 著 增 加 的 现 象 ， 称 呼 吸 爆 发 。 缺 氧交 感 -肾 上 腺 髓 质 系 统 兴 奋儿 茶 酚 胺 分 泌 增 多代 偿 调 节 作 用 氧 化 产 生 氧 自 由 基4、 儿 茶 酚 胺 的 自 身 氧 化 5、 体 内 清 除 活 性 氧 的 能 力 下 降 （ 四 ） 活 性 氧 的 损 伤 作 用 -S-S-CH3-S- 脂 质 -脂 质 交 联O OHHO脂 肪 酸

9、氧 化 OHHO从 氧 化 的 脂 肪酸 释 出 的 丙 二 醛 MDA 细 胞 膜 结 构 破 坏 1. 膜 脂 质 过 氧 化 （ lipid peroxidation） 细 胞 器 膜 结 构 破 坏 溶 酶 体 破 裂 释 放 溶 酶 体 酶 ， 破 坏 细 胞 线 粒 体 肿 胀 、 功 能 障 碍 ， 产 能 减 少 肌 浆 网 Ca 2+ -ATP酶 活 性 降 低 使 摄 取 的 Ca 2+ 减 少 ， 导 致 细 胞 内 钙 超 负 荷 脂 质 信 号 分 子 生 成 异 常 蛋 白 质断 裂 蛋 白 质 -蛋白 质 交 联-S-S-CH3-S- 脂 质 -脂 质 交 联O

10、二 硫 交 联 脂 质 -蛋 白 质 交 联氨 基 酸 氧 化 OHHO脂 肪 酸 氧 化 OHHO2. 蛋 白 质 失 活 80%由 OH所 致 活 性 氧 的 作 用钙 超 载白 细 胞 的 作 用高 能 磷 酸 化 合 物 生 成 障 碍 (一 )细 胞 内 Ca 2+的 稳 态 调 节 Na + -Ca 2+载 体Ca2+ B Pr线 粒 体 肌 浆 网Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵Ca2+ Ca2+Ca 2+e： 10-3M Ca2+i： 10-7MVOCROC 二 、 钙 超 载 （ 二 ） 细 胞 内 钙 超 载 的 产 生 机 制 各 种 原 因 引 起 的 细 胞 内 钙

11、 含 量 异 常增 多 并 导 致 细 胞 结 构 损 伤 和 功 能 代 谢障 碍 的 现 象 ， 称 为 钙 超 载 （ calcium overload） 定 义 1 2 Na+/Ca2+交 换 异 常 3 儿 茶 酚 胺 增 多4 活 性 氧 产 生 增 加 （ 三 ） 钙 超 载 引 起 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 机 制1、 线 粒 体 功 能 障 碍2、 激 活 钙 依 赖 性 降 解 酶 3、 促 进 活 性 氧 生 成 4、 破 坏 细 胞 骨 架 活 性 氧 的 作 用钙 超 载白 细 胞 的 作 用高 能 磷 酸 化 合 物 生 成 障 碍 （ 一 ） 白 细 胞 聚

12、 集 的 机 制SELECTINS Progressive ActivationINTEGRINSCapture Slow Rolling Firm Adhesion TransmigrationRolling 趋 化 因 子粘 附 分 子 （ adhesion molecule)三 、 白 细 胞 的 作 用 粘 附 分 子 （ adhesion molecule) 指 细 胞 合 成 的 、 可 促 进 细 胞 与 细 胞 之 间 、 细胞 与 细 胞 外 基 质 之 间 粘 附 的 一 类 大 分 子 的 总 称 ，如 整 合 素 、 选 择 素 、 细 胞 间 粘 附 分 子 、 血

13、管 细 胞粘 附 分 子 及 血 小 板 内 皮 细 胞 粘 附 分 子 等 。功 能 ： 维 持 细 胞 结 构 完 整 细 胞 信 号 转 导 无 复 流 现 象 (no-reflow phenomenon ) 恢 复 血 液 灌 注 后 ， 缺 血 区 依 然 得 不 到 充 分 血流 灌 注 的 现 象 称 无 复 流 现 象 . （ 二 ） 白 细 胞 聚 集 在 缺 血 -再 灌 注 损 伤 中 的 作 用1. 阻 塞 微 循 环 2 释 放 活 性 氧 3 释 放 各 种 颗 粒 成 分 酶 性 成 分 （ 硬 蛋 白 酶 、 胶 原 酶 、明 胶 酶 ） 非 酶 性 成 分 （

14、 次 氯 酸 、 氯 胺 ）4. 产 生 各 种 细 胞 因 子 四 、 高 能 磷 酸 化 合 物 生 成 障 碍1 线 粒 体 受 损 2 ATP合 成 的 前 身 物 质 减 少Ca2+ ROS钙 超 载 血 管 内 皮 -白 细 胞 代 谢 、 能 量 改 变IRI机 制 小 结钙 超载 是细 胞不 可逆 死亡 的共 同通 路 一 、 心 脏 缺 血 -再 灌 注 损 伤心 肌 顿 抑 （ myocardial stunning):指 心 肌 经 短 暂缺 血 并 恢 复 供 血 后 ， 在 一 段 较 长 时 间 内 处 于“ 低 功 能 状 态 ” ， 常 需 数 小 时 或 数

15、天 才 可 恢 复正 常 功 能 的 现 象 。 自 由 基 和 钙超 载 造 成 的心 肌 损 伤 及再 灌 注 后 细胞 内 外 离 子分 布 紊 乱 心 肌 缺 血 性 损 伤 和 再 灌 注 性 损 伤 的 主 要 表 现缺 血 性 损 伤 再 灌 注 性 损 伤发 病 环 节 缺 血 、 缺 氧 再 灌 注微 小 血 管 早 期 无 堵 塞 现 象 微 小 血 管 堵 塞 、 出 现 无 复 流 现 象心 肌 功 能 进 行 性 下 降 心 肌 顿 抑心 律 失 常 多 缓 慢 发 生 多 突 然 发 生较 少 为 室 颤 很 快 转 化 为 室 颤 -阻 滞 剂 有 效 -阻 滞 剂 有 效心 电 图 ST段 抬 高 ， R波 增高 ST段 不 抬 高 ， R波 降 低 ， 出 现 病 理性 u波 二 、 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤1. 临 床 表 现 ： 感 觉 、 运 动 或 意 识 严 重 障 碍2. 脑 电 图 ： 病 理 性 慢 波3. 组 织 学 变 化 ： 脑 水 肿脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 的 发 生 机 制 的 特 点 ：1. 兴 奋 性 氨 基 酸 的 神 经 毒 性 作 用2. 脑 细 胞 更 易 受 活 性 氧 损 伤 第 五 节 防 治 原 则 Thanks