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1、天然药物新药开发的选项与风天然药物新药开发的选项与风险控制险控制 天然药物新药开发的选项与风险控制一新药开发的类别与风险一新药开发的类别与风险 二新药临床前评价的风险控制二新药临床前评价的风险控制 三新药临床研究的风险控制三新药临床研究的风险控制 四企业规模与新药研发风险控制四企业规模与新药研发风险控制（）在新药筛选过程中应特别关注备选药物的靶点选择性。例如：对于肿瘤药物的筛选，应当关注的是对正常细胞生长抑制的IC50值与对肿瘤细胞生长抑制的IC50的比值。比值越大，意味着选择性越好。而不应仅仅关注对肿瘤细胞生长抑制的IC50值。而对于非治肿瘤的药物，对正常细胞的生长抑制的IC50值应尽可能的
2、大。这一点可作为评价备选药物毒副作用大小的粗略标志。临床实践表明：三萜皂苷作为注射剂使用，大多有严重的血管刺激性和严重的静脉炎反应。特别是含酯基的皂苷，血管破坏性更为严重，甚至导致静脉坏死。而这些皂苷大多有细胞毒性，且含酯基的皂苷毒性更强。例如：土贝母皂苷；（）应更多关注人体内源物质和天然产物及其衍生物及体内代谢产物的开发。经验表明：纯化学合成小分子物质对人体带来严重毒性的几率要高于内源性物质和天然产物。可以认为，人类进化和基因谱形成过程中对内源性物质和天然产物都有一定的认知度。而对于人工合成的非上帝造的化学物质，人体对它是完全陌生的。对于完全陌生的不速之客，人体不知道如何处理它。（）加大给药
3、系统的研究。围绕提高药物的生物利用度、平稳的血药浓度和优良的药物代谢参数、给药的靶向性三个方面去努力，最终达到以最小剂量的给药达到治疗效果，以回避可能产生的毒副作用。3新药研发的类别与风险的关系新药研发的类别与风险的关系 近代创新药物研究的一般程序生命科学进展靶点研究靶点验证体外筛选体内筛选数据分析临床前评价与药学研究注册申请组合化学合成化学天然产物化学一期临床二期临床三期临床四期临床产品上市产业化工程研究DDS研究DDS研究中试放大 31 新药研发风险的构成因素新药研发风险的构成因素：（1）药物的有效性：包括治标还是治本，是治疗还是治愈，与现有的药物的比较优势等因素综合构成。新药的有效性如果
4、不能立足，将是一票否决。显然整个R&D过程关注药物的有效性将是控制风险最有效的手段。（2）药物的安全性：包括药物的毒性和副作用，其中“三致”阳性是一票否决的因素（除肿瘤药物外）。但是，应当记住，世界上不存在没有毒副作用的治疗药物（包括中药在内），因为疾病是人体生物网络的失衡，而不是某一单一靶点失常。因此牵一发动全身，导致世界上没有绝对作用于单一靶点或靶器官的药物。因此，对药物的有效性和安全性做出综合评价，从而得出与现有药物的比较优势，或通过对患者利弊平衡来决定备选药物是否进行人体试验或上市，是新药研发过程风险控制核心所在。（3）药物的研发成本：高投入意味着高风险，但不一定有高的回报。对于高投入
5、的新药R&D，除关注上述两个因素外，还应关注市场份额的大小。与现有的药物的比较优势，市场开发的难易程度及费用等因素综合考虑。（4）资源及产业化因素：对于天然产物新药开发的资源或化学合成药物成本及产业化投资数额也是风险控制应考虑的因素。32 新药研发的类型与风险控制新药研发的类型与风险控制 新药新药R&D的风险可以由作用机制的风的风险可以由作用机制的风险系数和化学物质的风险系数两个方面的险系数和化学物质的风险系数两个方面的乘积来粗略评价。表乘积来粗略评价。表1给出新药开发的类型给出新药开发的类型与风险系数：与风险系数：表1 新药开发的类型与风险系数Table 1 Types of new dru
6、g R&D and their venture coefficient与作用机制有关的风险系数 与化学物质有关的风险系数 作用机制类型 风险系数 化学物质类型 风险系数 未有人体有效性安全性数据的新靶点 10 全新骨架和全合成的化学物质 10已有人体数据（处于期临床，尚未进入期）的新靶点 9 未有任何生物学试验数据的天然产物 9 进入期临床但无上市药品的新靶点 8源自草药的天然产物或内源性物质及其结构修饰物 8 国外刚上市尚未完成期临床的新靶点 7 已知药物的体内代谢产物或结构修饰物 6 国外已完成期临床，国内尚无上市药品的新药 5 前体药物酸根盐根的改变 5 非新作用机制的新药研发 24源自
7、传统药物的提取物或组合物且对某种体内疾病模型有确切的治疗效果 4成熟治疗机制和已知药物的复方研究 3 已知药物新型给药系统的研究 2剂型改进或改善 1 二二 新药临床前评价的风险控制新药临床前评价的风险控制1关于有效性的评价关于有效性的评价 2关于安全性评价关于安全性评价 3关于资源和产业化因素关于资源和产业化因素 药物作用的一些主要过程药物作用的一些主要过程代谢活化代谢降解细胞外液治疗活性型药物转运型药物无治疗活性产物蛋白质结合副作用部位疗效作用部位吸收组织结合排泄转运型治疗活性型药物治疗活性型药物无治疗活性产物刺激刺激效应关系刺激效应关系副作用治疗作用刺激给药过程取决于药物的结构 1关于有
8、效性的评价关于有效性的评价（1）体外筛选应选择相同作用机制的已上市一线药物作为阳性对照，并观察物质的细胞毒性，比较治疗指数；（2）动物体内活性评价为最重要的评价方法。同一疾病可能会有多种动物疾病模型，尽可能选择与待评价的物质机制接近，并且与临床真实疾病发生与发展接近的模型来评价。阳性药物的选择仍然以同一个作用机制的上市一线药物作为对照，并且注意比较二者的小鼠LD50数据或比较二者的治疗指数LD50/ED50；（3）对于植物提取物或组合物的活性评价应注意多指 标多模型的综合评价，以体现备选药物的比较优势。（4）有条件应进行备选药物的吸收、分布、代谢、排泄的研究（ADME）。（5）对于源自传统中药
9、的组合物（有效部位），如果整体动物模型有明显效果，应争取明确其可能的作用机制。如果发现与现有药物完全不同的作用机制，即为一新的靶点。此种情况应放宽对有效性的要求，争取进入临床研究。因为临床前评价是以动物作为实验对象。由于动物和人的生物种属差异，加之对于一些衰老性疾病目前尚不具备与临床真实情况完全一致的疾病模型，因此，临床前有效性的评价与临床结果的相关性一般在30%70%之间。这意味着对动物有效并不一定意味着对人有效，反之亦然。对于发现新的作用机制的备选药物一定要争取进入人体试验。（6）对于源自天然植物的纯化学组分（一类新药）的开发，从风险控制的角度考虑：一是要作用机制明确，二是要与相同作用机制
10、的已上市药品对照比较。对于组合物或标准提取物的开发在有效性方面可适当放宽。（7）对于中药复方的有效性评价问题：因大多中药复方的作用机制不明确，应以临床数据为主要指标。动物体内数据仅能作为参考。2关于安全性评价关于安全性评价（）应特别关注天然药物的过敏反应，在临床不良反应的通报中，中药注射剂的为第二位。（2）动物的长期毒性试验是衡量药物毒性作用的重要依据。用于治疗慢性疾病需要长期用药的新药，一般认为出现明显毒性的剂量最好在10倍以上。对于短期用药的新药，毒性作用的评价应该与药效的评价以及目前市场上已有的药物的毒副作用综合考虑，权衡利弊，估计新药的开发风险。（3）应注意，临床前评价以动物为对象。据
11、资料统计，动物的毒性作用与人体相关性约为70%。而有效性的相关性可能低于70%（因为存在动物模型与人体疾病真实性的差异）。综上考虑，备选药物安全性与有效性临床前评价与临床评价的相关性应在50%以下，这就是备选药物在临床淘汰率较高的原因。3关于资源和产业化因素关于资源和产业化因素（1）由于天然产物大多难以合成，对于直接源自植物的单一有效成分及其衍生物其含量应大于0.1%，对于个别难治性疾病（如肿瘤、艾滋病等）可放宽至0.01%。（2）对于源自药用植物的组合物（有效部位）建议总含量应大于0.5%以上为宜。（3）在天然药物的开发选项上，应按以下程序作为优先 考虑的因素：已有单味药临床应用历史且有人工
12、栽培基地的品种；已有单味药临床应用历史但暂无人工栽培基地的品种；有复方临床应用历史的传统中药且有栽培基地的品种；有复方临床应用历史的传统中药但无栽培基地的品种；无临床应用历史但国内资源丰富的品种；国内无资源但可以进口的天然药物。三新药临床研究的风险控制三新药临床研究的风险控制 新药临床研究的风险控制与临床前评价风险控制相似。观察试验药物在人体内的安全性和有效性，及与参比药物的比较优势，是临床风险控制的全部内涵。(一)临床试验方案的设计 (二)临床研究过程的控制 (三)统计分析与总结控制 (一一)临床试验方案的设计临床试验方案的设计 临床试验方案的设计质量直接关系到试验结果能否达到预期目的。应根
13、据临床试验所处的阶段或研究目的，结合临床前药效学和药理毒理试验结果，设计试验方案。1有效性观察指标的选择 2剂量的选择 3对照组的选择 4.安全性观察指标的选择 5.药代试验中采样时间点选择 6导入期的选择 1有效性观察指标的选择有效性观察指标的选择 有效性观察指标的选择应考虑相关研究领域已有的公认的标准。根据研究目的、药物的作用机制、以及临床前评价结果选择主要观察终点和次要观察终点；根据试验开展情况在试验不同阶段对试验方案进行调整。2剂量的选择剂量的选择 21 根据药效学实验结果外推到人体，以此为基础开展多个剂量对比试验，以寻找最合适剂量；22 根据现有同类药物临床使用剂量，进行剂量换算，以
14、此为基础开展剂量对比试验或直接采用；23 根据现有相同药物临床使用剂量，直接采用。3对照组的选择对照组的选择 31选择对照组是一项关键性决定，它可以：最大程度减少试验实施和分析中的偏倚程度；影响受试者的类型和入选速度；影响试验终点的种类；影响试验推论、结果的可信度、管理当局的可接受性等。32对照组的类型包括：安慰剂对照、阳性对照、空白对照、外部对照。33对照组的选择依据 根据试验目的选择对照组的类型。选择相匹配的阳性对照时，应选择相同作用机制的一线药 物作为对照，并且公认有效。谨慎选择安慰剂对照和空白对照，除非有充分的理由，一 般不选择外部对照。4.安全性观察指标的选择安全性观察指标的选择 安
15、全性观察指标包括预期不良事件、严重不良事件、生命体征、实验室检查（血、尿、便三大常规、肝肾功能、心电图）、试验药品毒性相关的特殊检查，这种特殊检查要结合药效学和药理毒理学试验结果、制剂和工艺特点选择。5.药代试验中采样时间点选择药代试验中采样时间点选择51开展预试验；52仔细分析现有文献报道与动物试验数据，如果个体差异较大，适当增加预试验人数；53仔细分析预试验结果，对采血点进行调整。6导入期的选择导入期的选择根据研究目的和药物特性，有时需增加导入期设计，以排除混杂因素影响。(二二)临床研究过程的控制临床研究过程的控制1选择良好的合作方：临床研究基地、研究者和统计分析单位2任命合格的监查员对研
16、究过程进行控制重视研究者培训，尤其是试验方案的培训；确保试验开展遵循试验方案和有关法规；及时发现试验过程中出现的异常情况。(三三)统计分析与总结控制统计分析与总结控制1数据管理数据管理2根据数据特点选择正确的统计方法根据数据特点选择正确的统计方法3总结报告总结报告四四 企业规模与新药研发风险控制企业规模与新药研发风险控制1要正确理解以市场为导向这一普遍为企业家所推崇的理念。由于新药开发的周期在中国一般为36年。因此，选题应考虑未来5年的市场的改变；以市场为导向应重点了解新药的市场份额、目标市场同类药的缺陷、备选药物与现有药品的优势、给患者带来哪些好处，而不应该以现有的市场畅销品种为目标争先上同
17、类项目。2由于我国企业目前大多不具备国际化的能力，新药仅限于中国市场。因此，目前暂时没有开发新靶点创新药物的能力。因为这类新药投资巨大，如不能形成重磅炸弹品种，可能无法收回R&D的投资。但是建议一些大型企业，特别是有一定规模的（10亿以上）以处方药为主的企业，应当在本企业的治疗领域内选择12种疾病与国内大学合作，投入少量资金进行探索性新靶点（或新作用机制）药物的前期基础研究，为十年后的发展奠定科技基础。3大型化药企业应从以量取胜和价格取胜型企业逐步转向新药引导型企业。其中，me-too,me-better 型药物的开发应作为主攻方向。应由企业选择先导药物类型，委托大学进行结构改造和活性评价。一
18、旦找到可能的苗头率先申请专利。并应作好进入国际市场的准备。4对于大中型以处方药销售为主的企业（5亿以上），应关注源自中药的天然产物及其衍生物的新药开发。要选择比较偏的病或目前尚无好的治疗药物的病种。因直接源自天然植物的备选药物制造成本往往偏高，专利及国际化的准备仍然是十分重要的前提。5以OTC销售模式为主的企业，应以已知疗效确切的OTC化药为目标，进行制剂工艺的创新。以提高口服药物的生物利用度、延长释放时间或代谢时间、提高患者顺应性为目的的新药创新、专利先行永远是正确的。6关于中药注射剂的问题：中药注射剂的优点是明显的，缺点也是明显的。疗效与毒副作用往往是同步变化的。由于注射剂提高了疗效，加上
19、注射剂本身固有的安全性问题，使得中药注射剂的毒副作用问题异常突出。但对于临床确有疗效的中药注射剂进行二次开发，进一步明确有效成分和产生毒副作用的成分，进行工艺提高，纯化处方组成，提高质量控制水平，并进一步明确作用机制，当是对于大多数处方药企业都有诱惑力的研发方向。7如前述：原创新药风险极大。理论上，进入临床的药物淘汰率非常高。因此，对于我国大多数企业而言：建立剂型研究的平台，在某一个剂型方面做出比较优势，以临床久经考验的药物作为对象（包括中药和天然药物），围绕生物利用度、延缓排泄和代谢时间、提高靶向性、提高患者顺应性为目的的剂型创新无疑为一明智之举。结束语新药研发的选项与风险控制这一课题是一个十分难回答的命题。好象是我们问一个证券分析师如何能在股票市场赚钱一样，无法给出具体的答案，只能给出一些通则。以上为本人十余年来从事创新药物研究的一些粗浅体会和一孔之见，现与大家分享，有错误之处，诚望批评指正为盼。
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