《药物合成反应》第3章酰化反应

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1、Chapter Third 2 R C O L Nu-H+ R C O Nu + HL 酰化剂 被酰化物 L: X, OCOR, OH, OR, NHR Nu: RO(O), RNH(N), Ar(C) R C O 3 羧酸 羧酸酯 酸酐 酰卤 酰胺 乙烯酮 C O OH* C O O* R C OO C O C O X* C O NH2 C O NR2 CH2=C=O, 4 R C O + HNu CR L Nu O R L C O + HLL 加成 消除 (L=OH、OR、OCOR、X、NH2等） 5 6 CRH O CRH OH CRH O C O C OBH3 H-O-R + H 路易

2、斯酸 质子溶剂 7 ROH+R C O L R C O OR+ HL 8 R-OH+ RCOOH RCOOR +H2O 9 R CR C R OH O R C OH O 立体效应 醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇 叔丁醇 V 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026 10 R C O OH H+ R C OH OH R C OH OH H CH2COOH H OH TsOH/PhH , H H O O 11 R C O OH AlCl3 R C O OH AlCl3 配位键(增加C的正电性) 12 OH HO C

3、H3(CH2)3COOH 100 CH=CH-COOH + CH3OH BF3/Et2O OHOHHO COOH + C12H25OH TsOH Xylene 对甲苯磺酸 CH=CH-COOCH3 O HO C(CH2)3CH3 O + H2O OH OH HO COOC12H25 13 N C N +R-C-OH O O R-CH-O C N H HN C HN HN OCR O + O R-CH-O C N H N H+ 活性酯 R-N=C=N-R CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C

4、N N O(CH2)2 14 OHH3CO CH3 COOH HO CH CH3 H2C + DCC/Et2OR.T.20min OHH3CO CH3 C O OH 酰化能力弱，因为可形成分子内氢键 OHH3CO CH3 COO CH CH3 H2C 15 O O CH2OH I COOH+ DCC/DMAP 25 O O CH2 I C O O 96% 16 N N COOEt COOEt EtO-C-N-N-C-OEt O O PPh3 EtO-C-NH-N-C-OEt O O Ph3P RCHOO R1 CR2 O R3 PPh3 R1 CR2 OH R3RCOO +Ph3P ROOH

5、叔醇 构型反转 CH2-C-CH2CH2OH CH3CHCH2CH2OCOPhPh3P +EtOOC-N+N-COOEt PhCOOH/THFOH OH 部分选择酰化 17 N COOH H3C CH3OH/C6H6/HCl(gas) O2N COOH HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯HCl(gas) N COOC2H5 HCl H3C O2N COOCH2CH2N(C2H5)2 H2N COOCH2CH2N(C2H5)2HClFe/HCl45,2h 18 RCOOH+ROH RCOOR+H2O 沸点高 OHC O R ROH R H CR HO RO OR C R O ROH +

6、HOR C R O - H+ RONa+ROH ROH+RONa R=CH3，C2H5 碱性强 碱性弱 RCOOR+ROH RCOOR+ROH 沸点低R=CH3 , CH2CH3 19 H2C C C OCH3 OH3C H2C C C OOC4H9 OH3C + C4H9OH H2SO4 OCH 2C H2C O O CH2C CH2OH OCH3+ CH3OH CH3ONa CH3CO O C CH3 O O CH3CO O OH C OCH3 O H3C+ CH3OH CH3ONa回流 + 20 HN COOCH2CH3CH3(CH2)3 HOCH2CH2N(C2H5)2+ C2H5ON

7、a NH CCH3(CH2)3 CH2CH2N(C2H5)2 O O + C2H5OH 21 C COOCH2CH3 OH N + CH3 HO CH 3CH2ONa CH3Br 60-80,45min C COO OH N CH3 C COO OH N CH3 ch3 Br (77%) 22 C COOCH3 OH N+ CH3 HO Na CH3Br 110-120 C COO OH N CH3 C COO OH N CH3 CH3 Br (50-60%) -环戊基-羟基苯乙酸甲酯 3-羟基-N-甲基四氢吡洛N-甲基四氢吡洛酯 23N S C RO N S N N S C ClO N SH

8、 RCOOH RCOOH RCOCl + + + S Ph3P Ph3P=O Et3N Et3N 2,2-二吡啶二硫化物 吡啶硫酚 2-吡啶硫醇酯 N NO2 24 N S C O (CH2)n OH NHS CO (CH2)n O NHS CO (CH2)n O O C O (CH2)n NH Sn=14(88%) + 25 N CH3 Cl.I N CH3 O-C-R O+RCOOH NCH 3X NCH3 o+HO(CH2)nCOOHEt3N ,7.5-8hI N CH3OI C O (CH2)nOH C O On(H2C) + 26 O2N NO2 O2N OC O R O2N NO2

9、 O2N Cl O2N NO2 O2N OC O R ROH+ R-C-OH O + R-C-OR O 难于分离,所以三种物质一起加入 27 CH3 C CH2O O CRRCOOH + H3C C CH ROH RCOR O CH2=C=O + CH3-C-CH3 O 制IPA C CH2 CH3 H3C C CH3 O HO 产物稳定 C n-C4H9 n-C7H15 n-C18H37 COOH C n-C4H9 n-C7H15 n-C18H37 COO C CH2CH 3+ H3C C CH Zn2+175 n-C18H37-OH/H+ ,6min C n-C4H9 n-C7H15 n-

10、C18H37 COO C18H37-n CH3C CH3O+ 28 CR O OC O R HRCOOCOR + OCR C O O R O CR OH CR OH OHCR C O O R + 29 C CH3 O NH C CH3 O OH O CH3C C O O H3C+ NH2 + O CR C O O R AlCl3 CR O OCR OAlCl 3+ 30 无 机 碱 ： （ Na2CO3、 NaHCO3、 NaOH) 去酸 剂 有 机 碱 ： 吡 啶 ， Et3N CH3 OH + Ac2O DMAF 回流例 C3H7 C OH CH3 CH3 + CC O O O Et3N

11、TEA DMAF:对二甲氨基吡啶 NCH3H3C CH3 OAc C C O O O OH C CH3 C3H7 CH3 31 羧 酸 -三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 （ 适 用 于 立 体 位 阻 较 大 的 羧 酸 的酯 化 ） O CR C O O F3C OH CR C O O F3C CR O CF3C O OHH+ C RO OO CF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH 羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备 32 例 (CF3CO)2O H2N CH2OH + CH3CH2COOH H2N CH2OCOCH2CH3 73% COOH CH3 CH3C OH CH3 +(C

12、F3CO)2O COOBu-t 33 羧 酸 -磺 酸 混 合 酸 酐 羧 酸 -取 代 苯 甲 酸 混 合 酸 酐 O CR SO2 O R RCOOH + RSO2Cl RCOCl + RSO2Cl CR O + RSO2OH Cl Cl Cl COCl Cl Cl Cl C RO OO C+ RCOOH 34 其 它 CCl O Cl CCl O OEt CEtO O OEt C ClO OO CR 碳酸酯 RCOOH 其它: 35 例 ： 镇 痛 药 阿 法 罗 定 （ 安 那 度 尔 ） 的 合 成 N OH CH3 CH3 (C2H5CO)2O/Py/ HCl(gas) N OCO

13、C2H5 CH3 CH3 HCl 36 Cl O CR AlCl3 CR O AlCl4 Cl O CR+AlCl3 Cl O CR AlCl3 配位键,增大碳的正电性 无机碱:去酸剂 有机碱：Py, Et3N, DMAP NN 4-吡咯烷基吡啶PPY： N N CH3CH3DMAP： 37 N Cl O CR+NROC COCl + OH PyRt COO CH3 H3C CH3 COCl + Et3-C-OH AgCN HMPT 六甲基磷酰胺 CH3 H3C CH3 COOCEt3 38 CR O N R R CR O N N CR O N N CR O N N N 将氮固定在缺电子环上

14、N的共轭效应使酰胺酯化作用弱 N N C NNO R C NNO HN NH+RCOOH + +CO2 CDI碳酰二咪唑 39 R C NN O R C NN O Br R C NN O Br +NBS 活性强的酰化剂 BrN O O N O O NBS + Br+ 40 对 于 某 些 难 以 酰 化 的 叔 羟 基 ,酚 羟 基 以 及 位 阻 较 大 的 羟 基 采用 本 法 ,制 备 方 法 ： H2C C O OHR H 2C C OH OR H 3C C OR O CH2=C=O + ROH - H 41 H2C C H2C O C O H2C C H2C O C O OR H H

15、3C C H2C C ORO O2CH2=C=O ROH 乙酰乙酯的工业制法 42 H3C C CH 2 O H2 C C O 酮酸类在TsOH催化下与烯酮作用得内酯 H3C C CH 2 O H2 C C O O C CH3 O +CH2=C=O TsOH H3C C CH OH H2C C OO C CH 3 O CHC O C CH2 H3C O OH H3C C CH3 O H3C C CH2 OH H3C C O O C CH 3 CH2 CH2=C=O + IPA 乙酸异丙烯酯良好的乙酰化试剂 43OHCH3O OCOPhCOCH3+PhCOCl Py OH p-共轭，羟基氧的亲核

16、性降低， 使酚羟基不易被酰化 44 H2C H2C COOH COOH H2C H2C COO COO OH 2+ POCl3 45 COOHH 3C CH3 CH3 OHH3C CH3 COO CH3 H3C CH3 H3C H3C + (CF3CO)2O 立体位阻较大的羧酸 -例 46 CC N C N H3C O H3C COCH3 CH3 O 乙酰化试剂与 反应(专门酰化酚羟基) OH 活性部位 N-乙酰基-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH) HO CH2OH + Ac-TMH CH3CN AcO CH2OH 例 47 比 醇 的 反 应 更 容 易 ， 应 用 更 广OR-

17、C-L + H2NR NRHCR O + HL DMF 工业生产 HCOOCH3 + (CH3)2NH HCON(CH3)2 甲酸酯氨解 消炎痛 酰卤的氨解 Cl COCl + N H H3CO CH2COOH CH3 N H3CO CH2COOH CH3 Cl CO 48 1. 羧 酸 为 酰 化 剂 RCOOH + H2NR RCONHR + H2O N NHCOCR O DCC(1) CR O N N(2) R C O P OHOH OO (3)含磷化合物 POCl3、PPA (多聚磷酸）、PPY N N R C O NHR 49 2. 羧 酸 酯 为 酰 化 剂例 R C OR O R

18、 C NHR O + H 2NR + HOR CH2NH2 + O O O CH2NH C OCH2CH2OH O 50 H2N C H2N ORR C COOEt COOEt + NHCC C NH C R R O O O 巴比妥类通用方法 H2NO2S OCH3 C O NO2 NO2O NH2CH2N C2H5 + 活性酯 H2NO2S OCH3 C O N H2CHN C2H5 舒比利 例 51 R C O C RO O R C HN RO + H2NR Py Et3N过量H2NR NO2 NHCH3 NO2 N Ac CH3例： Ac2O + H3C HC COOH NHCOCH3

19、H3C HC C NHCOCH3 O C O O O Et H3C HC C NHCOCH3 HN HCO COOHCl C O OEt CH NH2COOH 羧酸中加入三氟乙酐或氯甲酸酯生成混合酸酐 活性酰化剂 3. 酸 酐 为 酰 化 剂 52 CO CO O CO COOH HN CH CH2Ph COOH CO CON CH CH2Ph COOH PhCH2CHCOOH NH2 如 用 环 状 酸 酐 酰 化 时 ， 在 低 温 下 常 生 成 单 酰 化 产 物 ，高 温 加 热 则 可 得 双 酰 化 亚 胺 53 R C ClO R C HN RO + H2NR + HCl(加去

20、酸剂：有机碱Py, Et3N)HC COCl NH H Cl S N Me3SiOOC CH3 H2N O+ Et3N CH 3CN,-25 4.酰 氯 为 酰 化 剂 CH CO NH2 S N HOOC CH3 HN O -例 54 NH2 + Ac2O NHAc COOEt COOEt NH2 Cl CONH CONH Cl Cl + 2 Na 脂肪胺芳胺 NH2 R p-共轭 因为 55 NH2 Cl O NHCOOEt Cl O NHCO ClO N N COOEt + Cl C O OEt Py HN N COOEt NH2 Br Br Br NHCOCH3 Br Br Br Ac

21、2O/H2SO4 56 碳 原 子 上 电 子 云 密 度 高 时 才 可 进 行 酰 化 反 应 C CH O -CH=CH-CH- R C O Z C R O + Lewis (Z= -X,-OCOR,-OH,OR) R C Cl O R C ClO AlCl3 R-C O ALCL4 R-C O ALCL4+ AlCl3 + 机理： 57 C O 的位为叔碳时发生烃化反应 H3C C C CH3 Cl OH3C H 3C C CCH 3 Cl OH3C AlCl3 H 3C CCH 3 CH3 AlCl4 C CH3 CH3 CH3 AlCl3 + CO + + F-C反 应 的 影 响

22、 因 素(1)酰 化 剂 的 影 响 ： 酰 卤 酸 酐 羧 酸 、 酯 58AlCl3有脱去-OCH3中小分子-CH3的能力 CH3 OCH3 + CH3CH CH C Cl O CH3 OCH3 CH HC CH3 O CH3 OCH3O CH3 CH3 O CH3 OAlCl3CS2 AlCl3 主+ 次 ,不饱和酰化剂,分子内酯化 59 O O O COOH C OCH3 + AlCl390 H2SO4100 2h O O 81% COOH H2C CH 3 H2SO4 100 2h O CH3 CH3 Zn-HgHCl 邻对位电效应等价，但邻为位阻大，如时间长，也可进攻对位 clem

23、mensen还原，只还原酮或醛中的羰基 CH3 用酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可进一步环和得芳酮衍生物 60 (2） 被 酰 化 物 的 影 响 （ 电 效 应 ， 立 体 效 应 ） 邻 对 位 定 位 基 对 反 应 有 利 （ 给 电 子 基 团 ） 有 吸 电 子 基 （ -NO2.-CN,-CF3等 ） 不 发 生 反 应 有 -NH2基 要 事 先 保 护 ,因 为 ,其 可 使 催 化 剂 失 去 活 性 ， 变 为 再 反 应 导 入 一 个 酰 基 后 ， 使 芳 环 钝 化 ， 一 般 不 再 进 行 傅 -克 反 应 H2N C CH3 O 61 O S NH 呋喃

24、 噻吩 电荷高的芳杂环 CH3CH H3C H3C 位阻大 - 芳 杂 环- 立 体 效 应 62 （ 3） 催 化 剂 的 影 响 （ 4） 溶 剂 的 影 响 CCl4, CS2。 惰 性 溶 剂 最 好 选 用 . Lewis酸：活性顺序AlBr3AlCl3FeCl3BF3SnCl4ZnCl2 PPA ，浓H2SO4（此反应不用溶剂） 酰卤，酸酐 羧酸 五元杂环中 质子酸： NO2 沸点高不好回收 但收率很高，因为使反应在均相中进行 63 64 RO OR +RCN HCl ZnCl2 RO OR RC O水解通式 酚 或 酚 醚 在 氯 化 氢 和 氯 化 锌 等 Lewis酸 的 存

25、 在 下 ， 与 腈 作 用 ，随 后 进 行 水 解 ， 得 到 酰 基 酚 或 酰 基 酚 醚 OR RO C R NH OR RO C R O 机理： R-C N HCl ZnCl2 RC=NHZnCl3 OR RO H2O R C NHCl 65 影 响 因 素 ： 要 求 电 子 云 密 度 高 ， 即 苯 环 上 一 定 要 有 2个 供 电 子基 （ 一 元 酚 不 反 应 ） C R NHO OH OH C R HN OH OH C R O OH OH OH RC=NH H2O O-酰化，此时O比芳环亲核能力强 此时芳环亲核能力强 66 最 终 产 物 为 苯 甲 醛 （ 适

26、用 于 酚 类 及 酚 醚 类 芳 烃 ） 通式 ArH+HCN C NHH CHOHClZnCl 2 H2O 活性：R-CH=NH 对芳环要求降低，只存在一个供电子基也可以 H-CH=NH 芳 香 化 合 物 在 三 氯 化 铝 或 二 氯 化 锌 存 在 下 与 HCN和 HCl作 用 所 发 生的 芳 环 氢 被 甲 酰 基 取 代 的 反 应 。 67OHHO OH OHHO OH CH 3C NH OHHO OH CH 3C O +CH3CN HCl/ZnCl2 H2O CH3H3C CH3 CH3H3C CH3 CHO Zn(CN)2/HCl H2O Zn(CN)2 + 2HCl

27、2HCN + ZnCl2 68机 理 R NR C H O R NHR+ POCl3 + ArH H2O ArCHO +通式 在芳环上导入甲醛 NH2 NH2 OH OH R R HO S Ar：用 N-取 代 甲 酰 胺 作 酰 化 剂 ， 三 氯 氧 磷 催 化 芳 环 甲 酰 化 的 反 应 R N R CH O P Cl Cl Cl O R N R CH +R NR CH Cl OR H C Cl N R R OR CHO OR 亲电取代 H2O -氯化亚胺 Cl OPOCl2 69 影 响 因 素 ：(1)被 酰 化 物 ： 芳 环 上 带 有 一 个 供 电 子 基 即 可(2)酰

28、 化 剂(3)催 化 剂 （ 活 化 剂 ） 例 HC N CH3CH3 O HCO N(DMF) 具有甲酰胺结构 Cl C Cl O O S Cl OH C O C Cl OH C POCl3 SOCl2 在反应中形成 S S CHO DMF/POCl3 H2O CHO DMF/POCl3 H2O Vilsmeier 70 ArOH + NaOH +CHCl3CCl 4 ArCHO C Cl Cl Cl C ClClClHCHCl3 OH - -Cl - CCl 2卡宾 O H CCl2 O CHCl 2CCl2+ OH H 2O O CHO OH CHO 机理: 71 OH CHO CH3

29、 OH CH3 CHCl3/NaOH 6070 + O H3C CHCl2 -例 72 HC CH2 C CHRR C O H2CR R H2C X Y C O R 73 RC H CH2 R C Cl O R CH CH2+ R CH CH C R OAlCl3 74 机理 R C Cl O +AlCl3 R C Cl O AlCl3 R C Cl O AlCl3 R C O R-CH=CH2 R HC H2 C C R O R HC HC C R O Cl H R CH CH C R O- HCl (共轭)Cl- -H+ R C H CH C R O (共轭) 75 CH3 CH3 COC

30、H3 CH3COCl AlCl3 + H3C CHH 3C CH2CH2COCl+AlCl3HC CH CCl 4 CH CCH2CHClCH CH3 CH3O 62-80% 76R C CHO XYH2C XY R C ClO+ B: -NO2 -COR -SO2R -COOR -CN -SOR -Ph H2C X Y 77 机理 H3C C H2C COOEt O B: H3C C HCCOOEt O RCOCl H3C C HC COOEt O C OR H3C C H2C O C O RH3C C HC COOH O C OR H H2O -CO2 脱酯基 NH4Cl/NH4OH 脱乙

31、酰基 H2C COOEt C OR 78 Cl COCl + CH3COCH2COOC2H5 Cl CO CHCOOC2H5 COCH3 NH4Cl/NH4OH/H2O 脱乙酰基 Cl CO CH2COOC2H5 H2SO4/H2O Cl CO CH3 氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)Cl CO CH 3 79 （ 1） a. Claisen反 应 ORCRH2C O ORCAr O CHCCAr O OR R O + EtONa 酯与不含-H的酯的缩合 HCCRH 2C O COEt R O ORCRH2C O EtONa 酯自身缩合 ORCRH2C O + 80 机理 CH3C O OEt

32、CH2C O OEtB: CH2C O OEt CH3C OEt O CH3C O OEt + CH2C O OEt CH2 - CCH3C O OEt O CH - CCH2C O OEtOH+CH2 - CCH3C O OEt OB: 81 影 响 因 素 ：i）ii ) CH3C O CCH OR R CH2C O RR 碱： 用 EtONa 用 Ph3ONa NaH NaNH2(强碱) 强 R R 溶剂： (甲苯) 液氨（质子性溶剂）；石油醚 (N,N-二甲基甲酰胺) EtONa/EtOH(质子性溶剂） Ph3ONa/Xylene;DMF NaH/DMF;Tol NaNH2/ 82 i

33、ii)酯 的 结 构 的 影 响 不 同 酯 之 间 的 交 叉 缩 合 ， 产 物 复 杂 ， 只 有 两 种 酯 之 间 一 个 不 含 -H,交 叉 酯 缩 合 才 有 意 义 。 常 用 的 不 含 -H的 酯 是 ： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5 83 HCOOEt CH3ONa HC O CH COOEt F FCH2COOEt+ COOEt COOEt CH COOEt C COOEt CH COOEt COOEt CH2COOEt + EtONa HO 84 例 ： 苯 基 丙 二 酸 二 乙 酯 （ 苯 巴 比 妥 中

34、 间 体 ） 的 合 成 C2H5ONa 80-90,回流，10h HCl -CO C6H5C-COOC2H5 COOC2H5 C6H5CH COOC2H5 H + C2H5O C C O OC2H5 O C6H5CH C C O OC2H5 O COOC2H5 85 （ 1） b. H2C H2C COOEt COOEt COOEt COOEt O O EtONa Claisen H2C CH2 COOEt C CHO COOEt CH2COOEt Dieckmann H/H2O O O 2 COEt COEt (H2C)nCO CH (H2C)n COOEt EtONa O H2CO 86

35、 R C H2 C R O R C HC C O R R O RCOOEt + H3C C CH3 O H3C C OEt O H3C C H2 C C O CH3 O + PKa=20 PKa=25 酮的酸性强 87 H3C C O RH2C C O CH C O R R弱酮与酯的反应 88 O CH O例 O + HCOOEt NaHEt 2O 在酮的位引入一个醛基 EtO C C OEt O O Cl CH CN COCOOEt Cl CH CN COOEt Cl CH2-CN+ EtONa -CO 89HN OHN HN 90 HC CH N R C ClO HC COR CH N H

36、2O HC COR C O 91 H3C CH H3C C H O OHN+ CH3COCl H2O O CH3 NH CH3 N CH3OCR O+ H2O R C O Cl H3C C H3C CH ON H3C C H3C C HCOCH 3 O CN HHH H H 在同一个平面上位阻太大 92 93 引 入 永 久 性 酰 基 。 是 合 成 许 多 药 物 时 常 用 的 反 应 （ 请 记 下 ）例 1 扑 热 息 痛 （ 对 羟 基 乙 酰 苯 胺 ） 的 合 成 （ 一 种 解 热 镇 痛 药 ）， 其 制 备 经 过 乙 酰 基 化 反 应 Cl NO2 1NaOH,H2O2H2O,H+ OH NO2 OH NH2 OH NHCCH3 H2,Ni (CH3CO)2O O