arb对降压及靶器官保护的应用探讨

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1、足 剂 量 ARB对 降 压 及 靶 器 官 保 护 的 应 用 探 讨南 京 大 学 医 学 院 附 属 鼓 楼 医 院 RAAS系 统 与 高 血 压循 环 RAS血 管 紧 张 素 原转 换 酶 血 管 紧 张 素 I血 管 紧 张 素 II肾 素小 动 脉 平 滑 肌收 缩 醛 固 酮分 泌交 感 神 经冲 动 发 送 外 周 阻 力 水 钠 潴 留高 血 压 RAS在 心 血 管 事 件 链 中 的 作 用 1 . Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1 9 9 1 ;1 2 1 :1 2 4 4 1 2 6 3 . 心 /脑 血 管死

2、亡终 末 期 心 脏 病 脑 损 害 3 7 :1 0 4 7 -1 0 5 2 . Ang II AngII 是 形 成 肾 病 的 病 理 生 理 核 心血 管 紧 张 素 II 3 . Brewster, Perazella. Am J Med 2 0 0 4 ;1 1 6 :2 6 3 2 7 2 肾 小 球 硬 化超 滤 过肾 小 球 毛 细 血 管 高 压 肾 血 管 内 皮 损 伤氧 化 应 激慢 性 肾 病 细 胞 、 组 织增 生 、 纤 维 化炎 症肾 单 位 减 少 科 素 亚 全 球 第 一 个 RAS抑 制 剂1受 体 阻 滞 剂1950 1960 1970 1980

3、 1990 2000利 尿 剂受 体 阻 滞 剂利 血 平 (1949) 卡 托 普 利 (1981)血 管 紧 张 素 II受 体 拮 抗 剂 科 素 亚 (1995)维 拉 帕 米 (1963)钙 拮 抗 剂 硝 苯 地 平 (1975)血 管 紧 张 素 转 换 酶 抑 制 剂普 奈 洛 尔 (1965)速 尿 (1964) 哌 唑 嗪 (1977)氢 氯 噻 嗪 (1958) RAS抑 制 剂 全 面 干 预 心 血 管 事 件 链 肾 小 球 血 管 收 缩 炎 症 纤 维 化 钠 重 吸 收肾 脏 肥 大 纤 维 化 心 脏 增 生 肥 大 炎 症 氧 化 纤 维 化 血 管 收

4、缩血 管反 馈 回 路 AT1 receptorRenin Ang IAngiotensinogen Ang II生 物 效 应 ACEACE = 血 管 紧 张 素 转 换 酶 ; Ang = 血 管 紧 张 素 ACEIsARB4 . Adapted from: Mller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2 0 0 6 ;1 :2 2 1 8 不 能 完 全 抑 制 RAAS活 性使 得 ARB的 靶 器 官 保 护 作 用 未 能 充 分 显 示尽 管 ACEI和 ARB治 疗 能 够 给 患 者 带 来 益 处 ， 但 是仍 有 相 当 一 部

5、分 患 者 发 生 肾 脏 疾 病 和 死 亡 。 有 研 究者 推 测 目 前 ACEI和 ARB肾 脏 保 护 作 用 受 到 限 制 的原 因 是 由 于 不 能 够 完 全 地 抑 制 RAAS的 活 性 。 5 . Hou FF, Zhou QG. Nephrology 2 0 1 0 ;1 5 :5 7 6 0 . ARB靶 器 官 保 护 存 在 剂 量 依 赖 性ELITE II平 均 剂 量4 1 mg OPTIMAAL平 均 剂 量4 5 mg LIFE平 均 剂 量8 2 mg RENAAL平 均 剂 量8 6 mg 阳 性 结 果中 性 结 果系 列 研 究 提 示 ：

6、ARB类 药 物 的 保 护 作 用 与 剂 量 相 关 HEAAL研 究氯 沙 坦5 0 mg vs 1 5 0 mg阳 性 结 果 可 否 使 用 科 素 亚 100mg，使 其 降 压 和 保 护 作 用 最 大 化 ？ 科 素 亚 100mg强 效 降 压 科 素 亚 100mg强 效 降 压一 项 在 单 纯 高 血 压 人 群 中 进 行 的 氯 沙 坦 剂 量 -反 应 研 究 显 示 ： 氯 沙 坦 降 压 疗 效 呈 剂 量 依 赖 性 ， 100mg降 压 疗 效最 大 6 . Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharma

7、cology 1 9 9 3 ;2 1 :7 3 2 -7 3 8 . 一 项 在 轻 至 中 度 高 血 压 伴 2型 糖 尿 病 患 者 中 展 开 的 为 期 8周 的 研 究 显 示 ： 氯 沙 坦 100mg进 一 步 降 低 伴 糖 尿 病 高 血 压 患 者 血 压科 素 亚 100mg强 效 降 压氯 沙 坦 50mg(n=87)治 疗 4周 氯 沙 坦 100mg(n=33)继 续 治 疗 4周针 对 所 有 患 者 针 对 未 达 标 *患 者 血压自基线下降均值（mmHg） P 0.001P 0.001 P 0.001P 0.001*治 疗 4周 后 血 压 130/85

8、mmHg；7 . Pablos-Velasco PL et al., J Hypertens 2 0 0 2 ;2 0 (4 ):7 1 5 -7 1 9 . 科 素 亚 100mg强 效 降 压一 项 在 高 血 压 合 并 糖 尿 病 ， 冠 心 病 ， 左 心 室 肥 大 ， 心 衰 和 外 周 动 脉 疾 病患 者 中 展 开 的 为 期 10-14周 的 研 究 显 示 ：氯 沙 坦 100mg为 基 础 的 降 压 治 疗 强 效 降 低 高 血 压 伴 糖 尿 病或 冠 心 病 患 者 的 血 压 氯 沙 坦 1 0 0 mg的 使 用 比 例 为 4 5 .7 %8 . Bon

9、ner G, et al., Curr Med Res Opin 2 0 0 9 ; 2 5 (4 ): 9 8 1 -9 9 0 .SBP DBP血压自基线下降均值（mmHg） 科 素 亚 100mg强 效 降 压 氯 沙 坦 50/100mg治 疗 加 用 利 尿 剂 治 疗*基 线 血 压 ： SBP 160 13mmHg;DBP 96 7mmHg*治 疗 6个 月 后 血 压 ： SBP 137 8mmHg;DBP 82 6mmHg9 . Lozan JV, et al., Nephro Dian Transplant; 2 0 0 1 ; 1 6 suppl 1 : 8 5 -8 9

10、 .SBP/DBP自基线下降均值(mmHg) DBPSBPmmHg 患者SBP/DBP达标率(90mmHg,%) 一 项 在 高 血 压 伴 2型 糖 尿 病 和 微 量 白 蛋 白 尿 患 者 中 展 开 的 为 期 6个 月 的 研究 显 示 ：滴 定 至 氯 沙 坦 100mg， 82%的 患 者 DBP达 标 一 项 在 高 血 压 伴 高 尿 酸 血 症 患 者 中 展 开 的 为 期 12周 的 研 究 显 示 ： 氯 沙 坦 100mg与 厄 贝 沙 坦 300mg降 压 幅 度 相 当科 素 亚 100mg强 效 降 压 1 0 . A Dang et al. Journal

11、of Human Hypertension. 2 0 0 6 ; 2 0 : 4 5 -5 0 科 素 亚 100mg强 效 降 蛋 白 尿 科 素 亚 100mg强 效 降 蛋 白 尿 尿 白 蛋 白 排 出 量 增 加 是 肾 脏 损 害 的 标 志 微 量 白 蛋 白 尿 证 实 是 心 血 管 事 件 的 独 立 预测 因 素 科 素 亚 100mg强 效 降 蛋 白 尿RENNAL研 究 亚 洲 人 群 亚 组 显 示 ：氯 沙 坦 显 著 降 低 亚 洲 糖 尿 病 肾 病 患 者 的 蛋 白 尿 1 2 . Chan JCN et al. Diabetes Care 2 0 0

12、4 ; 2 7 :8 7 4 8 7 9 . 科 素 亚 100mg强 效 降 尿 酸 尿 酸 是 多 种 心 血 管 相 关 死 亡 的 危 险 因 素 高 血 压 、 CVD、 CKD的 危 险 因 素 新 近 研 究 认 为 其 可 能 是 代 谢 综 合 征 与 该 类 患 者 肾 脏 病变 之 间 的 纽 带 血 尿 酸 水 平 的 降 低 可 逆 转 成 人 新 发 高 血 压 的 发 生 率 ，并 延 缓 已 确 诊 伴 CKD高 血 压 患 者 的 肾 功 能 不 全 进 展 尿 酸 增 高 是 新 发 糖 尿 病 的 独 立 危 险 因 素 尿 酸 增 加 与 卒 中 独 立

13、 相 关科 素 亚 100mg强 效 降 尿 酸 1 3 . Adel E. Berbari. ESH Update on Hypertension Management. 2 0 1 0 . 科 素 亚 100mg强 效 降 尿 酸一 项 在 高 血 压 伴 高 尿 酸 血 症 患 者 中 展 开 的 为 期 2个 月 的 研 究 显 示 ：氯 沙 坦 较 厄 贝 沙 坦 显 著 降 低 高 血 压 伴 高 尿 酸 血 症 患 者 的 血尿 酸 水 平 依 那 普 利20m g 氯 沙 坦50m g 氯 沙 坦100m g 厄 贝 沙 坦150m g 厄 贝 沙 坦300m g P 0.05

14、 P 0.05血尿酸水平较基线改变均值 （mol/L）1 4 . Gregoire Wurzner et al. Journal of hypertension. 2 0 0 1 ; 1 9 : 1 8 5 5 -1 8 6 0 科 素 亚 100mg强 效 降 尿 酸一 项 在 轻 中 度 高 血 压 的 患 者 中 展 开 的 为 期 12周 的 研 究 显 示 ： 氯 沙 坦 较 缬 沙 坦 显 著 降 低 轻 中 度 高 血 压 患 者 的 血 尿 酸 水 平氯 沙 坦 缬 沙 坦P=0.01 1 5 . Rush et al. CLINICAL THERAPEUTICS. 2 0 0

15、 1 ; 2 3 (8 ): 1 1 6 6 -1 1 7 912周后血尿酸水平较基 线改变均值 （mg/dl） 科 素 亚 100mg强 效 靶 器 官 保 护 作 用 LIFE研 究 ：氯 沙 坦 显 著 降 低 心 血 管 复 合 终 点 风 险 风 险 降 低13.0%p=0.021 风 险 人 数氯 沙 坦 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901阿 替 洛 尔 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 阿 替 洛 尔氯 沙 坦 6

16、12 18 24 30 36 42 48 54 60 66024681012 ARR: 13.0%, p=0.021URR: 14.6%, p=0.00914 16百分率（%）LIFE研 究 显 示 ：氯 沙 坦 较 阿 替 洛 尔 显 著 降 低 心 血 管 死 亡 、 卒 中 和 心 梗 复 合终 点 发 生 的 风 险 达 13% 1 6 . Dahlof. B, et al., Lancet,2 0 0 2 ,3 5 9 :9 9 5 -1 0 0 3 . LIFE研 究 中 有 50%的 患 者 使 用 氯 沙 坦 100mg药 物 剂 量 氯 沙 坦 阿 替 洛 尔50mg 434

17、 (9%) 436 (10%)50 mg 含 氢 氯 噻 嗪 在 内 的 其 它治 疗 * 844 (18%) 930 (20%)100 mg 含 或 不 含 氢 氯 噻 嗪 在 内的 其 它 治 疗 * 2284 (50%) 1979 (43%)中 断 研 究 药 物 1043 (23%) 1243 (22%)平 均 剂 量 82mg 79mg *排 除 ACEI， ARB， -受 体 阻 滞 剂1 6 . Dahlof. B, et al., Lancet,2 0 0 2 ,3 5 9 :9 9 5 -1 0 0 3 . RENNAL研 究 ： 氯 沙 坦 显 著 降 低 糖 尿 病 肾

18、病患 者 终 末 期 肾 病 (ESRD)风 险RENNAL研 究 显 示 ：氯 沙 坦 较 氯 安 慰 剂 显 著 降 低 糖 尿 病 肾 病 患 者 终 末 期 肾 病(ESRD)风 险 达 28% 月ESRD发生率（%） 0 12 24 36 480102030安 慰 剂 762 715 610 347 42 氯 沙 坦 751 714 625 375 69风 险 降 低 28%P=0.0021 7 . Brenner BM et al N Engl J Med 2 0 0 1 ;3 4 5 (1 2 ):8 6 1 8 6 9 . RENNAL研 究 中 有 7 1 %的 患 者 使

19、用 氯 沙 坦 1 0 0 mg 与 其 他 ARB相 比 ，氯 沙 坦 100mg降 压 和 保 护 剂 量 一 致高 血 压 降 低 左 心 室 肥 大患 者 卒 中 风 险 2型 糖 尿 病 肾病 患 者氯 沙 坦 50-100mg 50-100mg 50-100mg缬 沙 坦 80-320mg/d 没 有 适 应 症 没 有 适 应 症坎 地 沙 坦 8mg 没 有 适 应 症 没 有 适 应 症厄 贝 沙 坦 150-300mg 没 有 适 应 症 300mg 替 米 沙 坦 40-80mg 没 有 适 应 症 没 有 适 应 症根 据 美 国 说 明 书1 9 . Adv Ther

20、 2 0 1 0 ;2 7 :2 5 7 -8 4 科 素 亚 100mg安 全 性 如 何 ？ 科 素 亚 100mg起 始 治 疗 耐 受 性 良 好一 项 在 伴 有 心 血 管 风 险 的 原 发 性 高 血 压 患 者 中 展 开 的 为 期 10-14周 的 研 究 显 示 ： 氯 沙 坦 100mg起 始 治 疗 整 体 耐 受 性 良 好 ， 无 严 重 不 良 反 应 发生 8 . Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2 0 0 9 ; 2 5 (4 ): 9 8 1 9 9 0 大 剂 量 氯 沙 坦 耐 受 性 良 好HEAAL研 究

21、显 示 ：氯 沙 坦 150mg总 体 临 床 相 关 不 良 事 件 发 生 率 很 低氯 沙 坦 150 mg 氯 沙 坦 50 mg 平 均 随 访 时 间 (年 )* 4.7 4.7 脱 落 率 (%) 28.3 27.3因 不 良 事 件 脱 落 率 (%) 7.7 7.0 平 均 剂 量 (mg/天 )* 128.9 45.6* 随 访 时 间 =从 分 组 到 研 究 结 束 或 首 要 终 点 出 现* 包 括 脱 落 药 物2 0 . Konstam MA et al, Lancet 2 0 0 9 ; 3 7 4 : 1 8 4 0 4 8 科 素 亚 100mg适 用 于

22、 哪 些 患 者 ？ 2010版 中 国 高 血 压 防 治 指 南 推 荐 ARB适 应 症 ARB可 降 低 高 血 压 患 者 心 血 管 事 件 危 险 ； 降 低 糖 尿 病 或 肾病 患 者 的 蛋 白 尿 及 微 量 白 蛋 白 尿 。 尤 其 适 用 于 伴 左 室 肥 厚 心 力 衰 竭 心 房 颤 动 预 防 糖 尿 病 肾 病 冠 心 病 代 谢 综 合 征 微 量 白 蛋 白 尿 或 蛋 白 尿 患 者 不 能 耐 受 ACEI的 患 者 氯 沙 坦 是 高 血 压 合 并 糖 尿 病 患 者 的 首 选 氯 沙 坦 可 同 时 抑 制 RAS系 统 和 交 感 神 经

23、 系 统 的 过度 激 活 ， 降 低 血 压 氯 沙 坦 对 糖 脂 代 谢 的 作 用 ， 使 高 血 压 合 并 糖 尿 病的 患 者 获 益 更 多 RASI对 糖 代 谢 的 有 利 影 响 已 经 得 到 证 实 ， 可 改 善 胰 岛素 抵 抗 ， 具 有 减 少 新 发 糖 尿 病 的 作 用 氯 沙 坦 代 谢 产 物 EXP3179 可 激 活 PPAR-， 促 进 脂 联素 分 泌 ， 进 一 步 改 善 胰 岛 素 抵 抗 一 项 纳 入 1 4 3 ,1 5 3 例 入 组 时 无 糖 尿 病 的 患 者 的 的 荟 萃 分 析 显 示 ：ARB降 压 治 疗 最 大

24、 幅 度 减 低 新 发 糖 尿 病 的 发 生ARB最大程度降低糖尿病发生 2 1 . Lancet 2 0 0 7 ; 3 6 9 : 2 0 1 0 7 氯 沙 坦 是 高 血 压 合 并 糖 尿 病 患 者 的 首 选 长 期 使 用 氯 沙 坦 100mg促 进 PPAR-活 性显 著 增 加 PPAR-下 游 基 因 表 达一 项 纳 入 15名 使 用 氯 沙 坦 100m g至 少 2月 患 者 的 前 瞻 性 临 床 试 验 显 示 ：长 期 使 用 氯 沙 坦 1 0 0 mg促 进 PPAR-活 性 ， 显 著 增 加 PPAR-下游 基 因 表 达 CD36基因/18s

25、 mRNA比值 ABCG1基因/18s mRNA比值氯 沙 坦 治 疗 组 与 空 白 组 CD3 6 水 平 比 值 氯 沙 坦 治 疗 组 与 空 白 组 ABCG1 水 平 比 值*3 .7 5 0 .9 5 倍 , 与 空 白 对 照 组 比 p=0 .0 4 3 ; *2 5 2 .0 2 4 6 .8 6 倍 , 与 空 白 对 照 组 比 p=0 .0 0 4 5 ;2 2 . Hypertension.2 0 0 9 ;5 4 :7 3 8 -7 4 3 氯 沙 坦 是 高 血 压 伴 慢 性 肾 病 患 者 的 首 选 改 善 肾 脏 血 流 动 力 学 降 低 血 压 ，

26、减 轻 肾 血 管 阻 力 ， 增 加 肾 血 流 量 和 肾 小 球 滤 过 率 抑 制 肾 小 球 硬 化 ARB通 过 阻 断 ANGII的 致 肾 小 球 硬 化 作 用 ， 延 缓 肾 脏 病 进 展 减 少 蛋 白 尿 降 低 肾 小 球 跨 膜 压 力 ； 降 低 肾 小 球 基 底 膜 对 大 分 子 的 通 透 性 ； 减少 足 细 胞 血 管 内 皮 生 长 因 子 表 达 改 善 内 环 境 和 循 环 功 能 通 过 抑 制 ANGII提 高 机 体 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 ， 改 善 糖 尿 病 患 者 代 谢紊 乱 ， 同 时 降 低 血 脂 和 血 尿 酸 ， 改 善 心 功 能 。 总 结 科 素 亚 100mg的 优 势 体 现 在 哪 里 ?强 效 降 压强 效 降 蛋 白 尿 和 尿 酸强 效 心 、 肾 保 护 作 用 科 素 亚 100mg的 安 全 性 如 何 ?安 全 耐 受 哪 些 患 者 可 以 使 用 科 素 亚 100mg?合 并 冠 心 病 、 糖 尿 病 的 高 危 患 者合 并 慢 性 肾 病 的 患 者 谢 谢 !