第六节 立体效应

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1、第六节立体效应6.1旋光异构体不少药物有很高立体特异性，只有一种光学异构体有生物活性，对映体没有活性，或只有很低活性。对映体中作用较强异构体称强效体(eutomer)，较弱者称弱效体(distomer)。两者作用效能之比称对映体效应比(eudismic ratio)，简称ER，其对数称对映体效应指数 (eudismic index, EI)。a. 药物的手性中心是与受体结合的部位：在所带某一原子或基团在空间指向不同，只有一种异构体可与受体吻合，其对映体不能完全吻合，于是与受体亲和力不强，活性便较弱。在去甲肾上腺素分子中，侧链所带羟基的碳原子是手性中心。D-(-)-异构体兴奋交感神 经的作用比L

2、-(+)-异构体的作用强得多。同样，在肾上腺素或异丙肾上腺素，在旋体的活 性比右旋体高出50倍以上。右旋体的拟交感作用只与不带羟基的多巴胺或伊平宁(epinine) 的作用相似。这些例子说明在前述化合物中，D-(-)-异构体的羟基可能以氢键的方式与受体结合，而在右旋体，羟基的取向不同，不能与受体有效地结合，从而减弱了活性。OHHOH _ CCH2NHR OHOHHOCH2CH2NHRR=H 去甲肾上腺素R=H多巴胺r=ch3肾上腺素r=ch3伊巴宁r=ch(ch3)2异丙肾上腺素普萘洛尔等芳基丙醇胺型肾上腺素神经B受体阻断剂中，左旋体比右旋体的作用强30 - 300倍。这类药物虽以消旋体服用，

3、产生降压等作用实际上由于左旋体。这类药物的左旋体多为 S 构型。b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体：乙酰胆碱没有手性中心，如在碳链上引进一个甲 基取代，成为乙酰B-甲胆碱，就有旋光异构产生。在两异构体中，s-(+)-异构体的作用较 强，而R-(-)-异构体的作用仅为前者1/250。可是，强效体的作用仅与乙酰胆碱相仿，说明 取代甲基的引入，并未增强作用，因而甲基并不参与和受体结合。在弱效体中，甲基反而 阻挡药物分子靠近受体，因而使活性剧降。在S-(+)-异构体中，甲基向受体相反方向伸展， 不致阻挡与受体结合。3,4-二羟基诺米芬辛(normifensine)是多巴胺D-1受体激动剂。在其S

4、-异构体分子 中，庞大的四氢异喹啉环背向受体部位，不影响药物与受体结合，因而有松弛肾血管活性， 但在R-异构体中，杂环向受体方向伸展，阻挡与受体靠近，因而没有活性。CH COO-C-CH N+(CH ) OH3233CH33，4-二羟 诺 米 芳辛S+(+)-乙酰-B-甲胆碱c. 旋光异构体作用相反：有些药物的两旋光异构体都与相应受体作用，但一种异构 体产生激动作用，而另一异构体产生拮抗作用，两异构体间还可互相拮抗。在阿朴啡(aporphine)的对映体间R-(-)-异构体对多巴胺D1和D2受体都有激动作用，S-(+)-异构体有拮抗作用。HOH CH3H CH3S-(+)-阿朴啡(拮抗)R-(

5、-)-阿朴啡(激动)R-(-)-11-羟基-10-甲基阿朴啡是5-羟色胺5-HT1A受体激动剂，而S-(+)-异构体是5-HT1A拮抗剂。在消旋体中，两对映体的作用互相抵消，因而不呈活性。CH3OHH CH3R-(-)-11-羟基- 10 -甲基阿朴啡S-(+)-11-羟基-10 -甲基阿朴啉(拮抗)(激动)在巴比妥类药物中，1 -甲基-5 -苯基-5 -丙基巴比妥酸的S-(+)-异构体产生致惊 厥作用，可诱发癫痫，而R-(-)-异构体产生抗惊厥作用，抑制癫痫的发生。CH3C6H co-n、C3HZ co-d. 旋光异构体作用在不同受体；由于两者作用在不同受体，便产生不同效应。在吗啡烷化合物的

6、对映体中，左吗南(dromora n)有强效镇痛作用，也有吗啡样副作用；而其甲醚即右 甲吗南(romilar)为右旋体，没有镇痛作用，却有镇咳作用。左吗南右甲吗南在下列间氟苯甲酰胺化合物中，3S,4R -构型化合物有明显扩张血管与降低血压作用， 但3R,4S-异构体却有抗惊厥作用。NHFCONHI/CH37。七、IlL-CH3ch3(3R,4S)-构型(3S,4R)-构型氯胺酮(ketami ne)麻醉药，也可用于催眠，其特色为起效快，持效短。产生麻醉与催眠作用主要在右旋体，而左旋体无此作用，却有副作用。分去左旋体可避免副作用。3e. 有些立体异构体作用在受体的不同亚型：拉贝洛尔(labeta

7、lol)初问世时，报告对肾上腺 素神经a受体和B受体都有拮抗作用，可用于治疗重症高血压和高血压危象。其分子中有两 个手性中心，因而有4个立体异构体，各异构体对a和B受体的作用互有差异。SR -异构 体主要拮抗a受体，有短暂的降压作用；RR -异构体拮抗B受体，降压作用的持效较长； RS -异构体的作用介于前述两异构体间；而SS -异构体对a受体和B受体的作用都微弱。 临床应用的是拉贝洛尔4种异构体的混合物，是各异构体共同作用的结果。H2NCOHOSS 拉贝洛尔(AH19502)CH3C _ CH2CH2 c h6 5HOC ch2nhRR-拉贝洛尔(AH19501)NCOHOCCH3CH2NH

8、_C _CH2CH2C6H5HNCOHOHC_OHH_CHNHC- CCHlCH3RS-拉贝洛尔(AH19503)SR-拉贝洛尔(AH19504)多巴酚丁胺(dobutamine)增强心肌收缩力，而很少影响心率或血压，故可用于治疗心 力衰竭。在其旋光异构体间，左旋体对肾上腺素神经al受体有强大激动作用，对口与B2 受体只有微弱的激动作用右旋体对炉与B2受体有强大激动作用对a受体没有激动作用。ch2ch2nhCH3多巴酚丁胺增强心肌收缩力正是由于兴奋B1受体的结果。HOf. 手性中心不是与受体结合的部位如果手性中心不与受体直接结合，很可能两异构体有相仿药理作用。氯喹的左旋体和 右旋体抗疟活性无大

9、区别。其他抗疟药如甲氟喹(mefloquine)、卤泛群(halofantrine)、思 哌罗林(e npiroli ne)在体外抗疟试验均不显现立体特异性。cH3H CH(CH2)3N(C2H5)2氯喹g. 对映体有着不同代谢性质伯氨喹(Primaqui ne)的对映体的抗疟活性虽无差异，但人的线粒体内的酶将左旋伯氨喹优先代谢为无活性的左旋羧基伯氨喹，因而左旋体的毒性较低。ch33N- CH (CH2)3NH2ch3o沙利度胺(thalidomide)俗称反应停，本有良好的镇静作用，但有致畸作用，曾造成数 千例畸胎，在药物发展史上是沉痛的教训。其后研究造成畸胎的机理时，发现S-(-)异构体

10、的二酰亚胺环因酶促水解而生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗透胎盘，干扰胎儿的谷氨酸 类物质转变为叶酸的生化反应，从而致畸。可是，R-异构体不易与酶结合，因而并不致 畸。两对映体都有镇静作用，最初该药生产时如将旋光异构体分开，本可避免产生畸胎惨祸。OX)H+ H2OHOOCCH2CH2CHNCOOH沙利度胺邻苯二甲酰谷氨酸黄曲霉毒素可诱发肝癌。它在体内还原为黄曲霉醇(alfatoxicol)后者比黄曲霉毒素有更 强效致变与致癌活性，黄曲霉毒素在哺乳动物体内还原时，产生1S和1R两种醇异构体。 寄生体内的大多数细菌与真菌或肝脏的线粒体产生1S醇，但某些微生物可产生1R醇。1R醇的致癌作用远比1S醇强。

11、黄曲霉毒素B i6.2 几何异构体几何异构体间不但理化性质不同，药理作用也有差异。反式乙烯雌酚有雌激素样作用，而顺式体则无雌激素样作用，因而在己烯雌酚中顺式体只被视作杂质。OH反式己烯雌酚顺式己烯雌酚硫霉素的四员环上两氢原子分处环的两侧，是反式构型具有抑菌作用，相应的顺式异构休，其两氢原子在环的同侧便没有抗菌作用。消炎止痛药舒林酸(solindac)的Z -几何异构体有抗炎作用其芳环与并环在双键的同 侧，但E-异构体不具抗炎活性，两环系在双键的异侧。Z -舒林酸(抗炎)E -舒林酸(无抗炎活性)顺铂(cisplati n)是二价铂离子的配位化合物，对睾丸、卵巢、宫颈、膀胱、头与颈等多种癌瘤有治

12、疗效用。对与铂相连结的氨与氯说来是顺式异构体，其反式异构体没有抗癌作用。NH/C1NHC1PtNH3C1C1PtNH3癌细胞核酸的两条双螺旋链的碱基以氢键相结合，因而其碱基对在同一平面上。顺式铂配位化合物在氯离子离去后，可与碱基对形成稳定的交联化合物，从而干扰癌细胞核酸复制，因而有抗癌活性。反式化合物不能与这平面构型的碱基对形成稳定的交联化合物， 因而缺乏抗癌活性。甾体化合物分子中有4个环。在多数化合物中，C/D环都是反式，A./B环的顺、反式 随化合物各异。胆固醇及其同型化合物中，A/B环呈反式，称5a结构，其分子的骨架显得 平展。粪甾醇及其同型化合物的A/B环呈顺式，称5B结构，A环与B环

13、处较厚。分子形 象的不同，必然反映在与其契合的受体结构不同。5pA/B顺式5aA/B 反式6.3药效基团作用在同一受体的不同药物，不论是激动剂还是拮抗剂，往往有着相似的结构部分，可能正是与受体结合的相同部位。这部分称药效基团(pharmacophore)。青霉素与头孢菌素类抗生素都因抑制细菌细胞壁的合成，而有抗菌作用。近年发现一类单环内酰胺类抗生素(mo nobactams)如氨曲南(aztre on am)，也能抑制细菌合成细胞壁。从这三类抗生素的结构看来，带有酰胺侧链的环丁内酰胺为共同的结构。青霉素类O头孢菌素类OIIR-CNH -s、RCOOHO单环内酰胺类IIR-C_NH _N、OSO

14、3H培高利特(pergolide)是一个麦角生物碱，对多巴胺神经D1和D2受体有激动作用，因而对震颤麻痹症有缓解症状的效用，这意味着培高利特与多巴胺作用在同一受体。多巴胺培高利特己烯雌酚(diethylstibestril, DES)是雌激素作用样药物；4 -羟基他莫昔芬 (4-hydroxytamoxifen)是雌激素受体拮抗药；R5020是孕激素类药，Ru486是抗孕激素类 药，因而可用于计划生育。在激动剂与拮抗剂间，都有着共同的结构成分。在己烯雌酚和 4羟基他莫昔芬分子是反式几何构型，顺式异构体的结构与药效结构不同，因而没有活 性。HO己烯雌酚4羟基他莫昔芬RU486R5020西咪替丁(

15、Cimetidine)是组胺H2受体拮抗剂，有抑制胃酸分泌作用，用以治疗消化道 溃疡，另一H2受体拮抗剂氨基三氮唑化合物从外表看与西咪替丁并无相似之处，但从三 维结构看其药效基团颇为明显。西咪替丁” CHNH2NH:-C-NH2氨基三氮唑化合物6.4构象去甲肾上腺素分子的侧链上两碳原子旋转在各种不同角度时，氨基与芳基成对位交叉式的能量最低，麻黄碱的结构符合这构象。在去甲肾上腺素，0与N相距2.86埃，在麻 黄碱为 2.95 埃；反之，假性麻黄碱为邻位交叉式，构象不同，意味着与同一受体的契合不利，因此拟交感作用很弱。对位交叉式邻位交叉式3多巴胺与去甲肾上腺素的化学结构十分相象，只在侧链上少去一个

16、羟基，但计算结果 以邻位交叉式能量最低，因为侧链上无OH基就不会与氨基产生引力。多巴胺与去甲肾上 腺素构象既不一，相适应的受体自不同。由于侧链上 CC 链的旋转，多巴胺既可以延伸式构象，也可以折叠式构象存在。N延伸式应用 X 射线衍射或核磁共振等方法测定，及用量子化学方法计算都预示两种构象都有可 能存在。为了探索受体与哪种构象结合，采用结构上刚性的环丁烷化合物作为模型。药理 试验比较这二异构的多巴胺拟似作用，结果反式化合物比顺式化合物作用更强。反式(模拟延伸式)顺式(模拟折叠式)CH3(-)-阿朴吗啡(+)布他拉莫(+)异布他拉莫(+)OctoclothepineX射线衍射试验表明，多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphi ne)和拮抗剂布他拉莫 (butaclamol)、异布他拉莫和octoclothepin等分子内，都有延伸式多巴胺结构存在。这些 化合物都是环状结构，具有刚性。多巴胺侧链旋转时，环上的羟基与侧链上氨基间距离可随着旋转在不同角度而变异。 下列a与B旋转体代表旋转在不同角度时的构象。HONH2a旋转体以5,6-二羟基-2-氨基四氢萘模拟a-旋转体的构象，6,7-二羟基-2-氨基四氢萘模拟B旋转体。HOHO比较一系列氨基上带有各种不同取代基的两类位置异构体抑制大鼠自发性运动活力，都是5,6-二羟基化合物的作用远强，表多巴胺旋转在a旋转体的位置与受体结合。