原发性免疫缺陷病

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1、1 临 床 医 学 八 年 制 课 程 Primary Immunodeficiency Diseases,PID 重庆医科大学儿科学院 儿科学 PEDIATRICS原发性免疫缺陷病 提 纲 原发性免疫缺陷病概述 免疫基础理论复习 小儿免疫系统发育和特点* 原发性免疫缺陷病病因 原发性免疫缺陷病分类* 共同临床表现* 介绍几种常见的免疫缺陷病* 原发性免疫缺陷病的实验室筛查*和诊断 治疗及预防 3 原发性免疫缺陷病概述 定义 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。 4 原发性免

2、疫缺陷病概述 PID发病率 已发现有100种 总发病率估计为1:10000 我国累计病例：3 6万例 5 免疫基础理论 6 免疫的本质：识别自身，排除异己 抗 感 染 清除衰老、死亡和损伤细胞维持自身稳定 识别、清除突变细胞免疫监视功能 免疫基础理论 免疫系统的组成 免疫器官和组织 中枢免疫器官：骨髓和胸腺 外周免疫器官：淋巴结、脾 7 免疫基础理论 免疫系统的组成 免疫细胞 T、B淋巴细胞和吞噬细胞等 免疫活性分子 免疫球蛋白、细胞因子和其他免疫分子等 8 免疫基础理论 免疫反应类型 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 T细胞：细胞免疫 B细胞：体液免疫 9 免疫基础理论 免疫反应类型 非特

3、异性免疫反应 吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与） 10 免疫系统的发育SLSC ProBCFU MPMNPletRBC PreBPT TB CD8+PlasmaCD4+ TH1TH2IgMB Plasma IgAIgAIgMB Plasma IgGIgGB Plasma IgEIgETHYMUS Epi .BM CD3+ IFN-.IL-2IL-4. 5 .10CTL 小儿免疫系统发育及特点 特异性细胞免疫（T细胞免疫） 胸腺：是T细胞分化成熟的场所 胚胎第6周，3、4 咽囊上皮细胞发育而来 出生时与体重之比最大 12 小儿免疫系统发育及特点 特异性细胞免疫（T细胞免疫）

4、T细胞 出生时数量已达成人水平，已具有免疫应答能力 CD4/CD8较高，2岁时达成人水平 细胞因子 调节免疫应答及免疫细胞与炎性细胞的相互反应 新生儿呈Th2偏移 13 小儿免疫系统发育及特点 特异性体液免疫（B细胞免疫） 骨髓：是B细胞分化成熟的场所 B细胞 在抗原刺激和细胞因子诱导分化为浆细胞 产生免疫球蛋白（Ig） 足月新生儿B细胞数量略高于成人 14 小儿免疫系统发育及特点 特异性体液免疫（B细胞免疫） 免疫球蛋白（Ig） 是B细胞分化为浆细胞的产物 分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类 15 小儿免疫系统发育及特点 特异性体液免疫免疫球蛋白 IgG： 唯一能通过胎盘的Ig，

5、分为4个亚类 脐血IgG大于或等于母体水平，早产儿较低 母亲所给的IgG在6个月时逐渐消失，婴儿自身 的3个月后渐增多 3 4个月最低，1岁时为成人的60%，6 7岁达 成人水平 16 14 12 10 8 6 4 2g / L 0.6 1 3 5 6ms 2 4 8 10 12 yrs Maternal IgG Total IgG Baby IgG 生后血清免疫球蛋白IgG的浓度变化 小儿免疫系统发育及特点 特异性体液免疫免疫球蛋白 IgM： 不能通过胎盘 胚胎第12周即能合成，个体发育最早的Ig 脐血含量极低，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染（ IgM 0.2 0.3g/L) 3 4月为成

6、人的50%，1岁时为75%，于6 8岁达成 人水平 IgM是抗G -杆菌的主要抗体 18 小儿免疫系统发育及特点 特异性体液免疫免疫球蛋白 IgA： 不能通过胎盘 个体发育最晚的Ig 新生儿含量极低，增高亦提示宫内感染 1岁时20%，12岁达成人水平 分泌型IgA具有黏膜局部抗感染作用，1岁时3% 19 小儿免疫系统发育及特点 特异性体液免疫免疫球蛋白 IgD、IgE： 不能通过胎盘，含量极低 IgE与型变态反应有关 IgD作用尚不清楚 20 g / L 14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgAImmunoglobul

7、in development in infants and children 小儿免疫系统发育及特点 非特异性免疫 吞噬系统 循环吞噬细胞（大单核细胞和PMN） 新生儿吞噬细胞功能暂时低下 22 小儿免疫系统发育及特点 非特异性免疫 补体系统 新生儿各补体成分和溶血活性低于成人 6 12月可达成人水平 23 原发性免疫缺陷病病因 PID病因不明，可能是多因素所致： 遗传因素 宫内因素 风疹病毒低Ig血症伴高IgM CMV严重联合免疫缺陷(SCID) 24 原发性免疫缺陷病分类 按免疫功能缺陷分类 特异性免疫功能缺陷 抗体缺陷病 细胞免疫缺陷 抗体和细胞免疫联合缺陷 非特异性免疫功能缺陷 吞噬细

8、胞缺陷 补体缺陷 25 原发性免疫缺陷病分类 疾 病 功能缺陷 可能病损环节一、抗体缺陷病（50%）X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病） 抗体 原B细胞常见变异型免疫缺陷病 抗体 B细胞,T细胞异常婴儿暂时性低丙球血症 IgG 未知选择性IgA缺陷 IgA B细胞，Th 2调控选择性IgM缺陷 IgM T辅助细胞选择性IgG亚类缺陷 IgG亚类 转换T细胞？B细胞？26 原发性免疫缺陷病分类 疾 病 功能缺陷 可能病损环节二、细胞免疫缺陷病（10%）DiGeorge综合征 T细胞；抗体 第3 4咽囊发育不良Nezelof 综合征 T细胞；抗体 未知，胸腺？三、抗体和细胞免疫联合缺陷

9、症（20%） 严重联合免疫缺陷病 （SCID） 抗体和T细胞 未知，代谢缺陷 湿疹，血小板减少伴免疫 缺陷综合征(WAS) 抗体、T细胞 未知共济失调-毛细血管扩张症 抗体、T细胞 T辅助细胞、B细胞 四、非特异性免疫缺陷病（20%） PID的构成比: 抗体和细胞免疫联合缺陷 补体缺陷吞噬细胞缺陷 细胞免疫缺陷 2% 50%20%10% 18% 抗体缺陷 原发性免疫缺陷病的临床表现 共同临床表现 反复感染 自身免疫疾病 易患肿瘤 29 原发性免疫缺陷病的临床表现 共同临床表现 反复感染：反复、严重、持久 部位：呼吸道最常见 病原体 抗体缺陷化脓性感染 T细胞缺陷病毒、霉菌和原虫 补体成分缺陷奈

10、瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 感染过程：反复、迁延、杀菌剂 30 原发性免疫缺陷病的临床表现 共同临床表现 自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、SLE、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、关节炎等 肿瘤 淋巴系统肿瘤，以B细胞淋巴瘤最常见 31 几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病 X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 最早发现的PID，见于男孩 (Xq12.3-22, Btk) 临床表现 6 12个月反复化脓性感染 易患自身免疫性疾病 扁桃体、浅表淋巴结和脾发育不良 实验室检查 外周血缺乏成熟B细胞和Ig 血清总IgG2g/L，缺乏同族血凝素 缺乏抗体应答 3

11、2 几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 自限性疾病（2 4岁），男女都可发病 临床表现 易发生细菌性皮肤、呼吸道、脑膜感染 实验室检查 产生Ig的功能延迟 血清Ig总量4g/L，IgG2.5g/L 低水平的血型物质抗体和抗毒素 可找到浆细胞 33 几种常见的免疫缺陷病抗体缺陷病 选择性IgA缺乏症： 最常见的PID，男女都可发生 发病率：白种人、日本、中国 临床表现 可无症状或患反复呼吸道感染 常伴自身免疫性疾病和过敏性疾病 大多预后较好 实验室检查 IgA （0.05g/L)和/或SIgA 34 几种常见的免疫缺陷病细胞免疫缺陷病 胸腺发育不全(DiGeorge综合征

12、) 多为散发，可呈AD遗传 (22q11-ter) 临床表现 低毒力、机会性病原体感染 低钙血症：顽固性低钙抽搐 易发生GVHR 多发畸形(CATCH22) 实验室检查 胸腺发育不全 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常 35 几种常见的免疫缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） AR或X连锁遗传的SCID 临床表现 早期反复严重的霉菌、细菌和病毒感染 可发生致死性疫苗病，处于GVH高危状态 淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查 外周血T、B细胞数量均显著降低 血清Ig低或无 几乎全无细胞免疫功能 36 几种常见的免疫缺陷病抗体和细胞免疫联合缺陷病 湿疹血小板减少

13、伴免疫缺陷（WAS） X-连锁隐性遗传（Xq11.22) 发病率：1/10万1/20万 临床表现 出血倾向、湿疹、感染 常伴自身免疫性疾病和肿瘤 实验室检查 IgM ,同族血凝素 ,IgA和IgE升高,IgG正常 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小 37 几种常见的免疫缺陷病非特异性免疫缺陷病 吞噬细胞缺陷 易患反复迁延的化脓性疾病 严重先天性中性粒细胞减少症（SCN） 慢性肉芽肿病（CGD） 39 几种常见的免疫缺陷病非特异性免疫缺陷病 补体缺陷： 临床表现 反复感染 易患风湿性疾病 C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎 40 原发性免疫缺陷病的诊断 诊断

14、步骤 - 是否存在免疫缺陷 - 原发(PID)或继发(SID) - 缺陷的类型和程度 病史及体检 实验室检查 41 原发性免疫缺陷病的诊断 病史 感染史 预防接种史：疫苗病 GVHR 其他异常 家族史 发病年龄 体检和X线 皮肤 淋巴结，扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺；咽部腺样体 42 43 原发性免疫缺陷病的诊断 实验室检查* T细胞检测 外周血象和淋巴细胞计数* 1.2X109/L提示T细胞缺陷 皮肤迟发超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测 T细胞功能检测 44 原发性免疫缺陷病的诊断 实验室检查* B细胞检测 血清Ig量测定

15、* 抗体检测* 天然抗体：血型抗体 ASO B细胞计数 45 原发性免疫缺陷病的诊断 实验室检查* 吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数* 1.0X109/L 四唑氮蓝还原试验(NBT) * 补体检测 总补体 CH50、C3测定* 46 原发性免疫缺陷病的治疗 一般治疗 预防和治疗感染 保护性隔离 用杀菌剂,疗程和剂量大 细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVHR 选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品 47 原发性免疫缺陷病的治疗 替代治疗 静脉注射丙种球蛋白(IVIG) 高效价免疫血清球蛋白(SIG) 用于严重感染及预防 血浆 细胞因子 酶 48 原发性免疫缺陷病的治疗 免疫重建 胸腺组织移植 胚胎

16、胸腺 胸腺上皮细胞 造血干细胞移植(HSCT) 骨髓干细胞移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎肝 基因治疗（ADA） 49 预 防 做好遗传咨询，检出致病基因携带者， 并给予遗传学指导 对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿者， 再次怀孕，应做产前检查 50 继发性免疫缺陷病 SID是最常见的免疫缺陷病 引起SID的常见原因 - 感染性疾病 - 恶性肿瘤 - 风湿性疾病 - 营养不良 - 激素或免疫抑制剂 51 提 纲 原发性免疫缺陷病概述 免疫基础理论复习 小儿免疫系统发育和特点* 原发性免疫缺陷病病因 原发性免疫缺陷病分类* 共同临床表现* 介绍几种常见的免疫缺陷病* 原发性免疫缺陷病的实验室筛查*和诊断 治疗及预防 52 主要参考书 诸福棠实用儿科学.第7版.胡亚美主编 医学免疫学.第三版.陈慰峰主编 儿童免疫学.杨锡强主编 儿科学.薛辛东主编（七年制教材） 53