聚维酮碘是目前新型的一种药物类型

目录 摘要II 关键词II AbstractII Key WordsIII 1绪论1 1.1复方聚维酮碘凝胶组成结构1 1.2杀菌机理2 1.3耐药性与影响分析2 1.4毒性3 1.5应用3 2试验材料与方法4 2．1药物4 2．2试验动物4 2．3子宫内膜炎诊断标准4 2．4分组与处理4 2．5试验投药方案5 2．6疗效判定5 2．7数据整理与统计分析6 3结果分析6 3．1奶牛子宫内膜炎患病程度对聚维酮碘疗效的影响6 3．2用药剂量和用药次数对聚维酮碘疗效的影响6 4讨论7 4．1聚维酮碘的治疗效果与作用机制7 4．2影响聚维酮碘凝胶临床应用效果的因素分析8 5结论9 参考文献9 致谢11 复方聚维酮碘凝胶对奶牛子宫内膜炎的疗效研究 摘要 奶牛不孕症是奶牛三大疾病之一，每年都会对世界奶牛养殖业造成重大经 济损失。本研究应用以前研制成功的两种治疗奶牛不孕症的药物——复方聚维 酮碘凝胶处理多少头牛？怎样处理？，得到什么结果？这才是摘要。 关键词 复方聚维酮碘凝胶；子宫内膜炎；处理方法 A Study of Povidone-idine Gel's effect in cow endometritis Abstract Cow infertility is one of the three major diseases of cow. It causes great economic losses every year to the world milk industry. Yang Liguo and Molly developed two cows infertility treatment drug - pound povidone-iodine gel and povidone-iodine effervescent tablets on the basis of cow reproductive and physiological characteristics, and applied for the two country's patents. Based on their achievements, this experiment analysis through different treatments and various doses to find out the best medication, which provides a basis for clinical use of povidone-iodine gel. Key Words Povidone-iodine gel; endometritis; treatment 1绪论 聚维酮碘〔PVP-I〕是由聚乙烯吡咯烷酮与碘结合形成的无定形可溶性复合 物，是一种高效、广谱的消毒杀菌剂，具有刺激性小，污染轻等优点。聚维酮 碘的杀菌活性是由表面活性剂PVP对菌膜的亲和力而将其所载碘与细胞膜和细 胞质结合，使巯基化合物、肽、蛋白质、酶、脂质等氧化，从而达到杀菌的目 的。目前已有溶液剂、贴剂、膜剂和凝胶剂等剂型。凝胶类药物可以直接对乳 头进展灌注，药物滞留性好，作用时间长，正逐渐引起关注。 1.1聚维酮碘组成结构 聚维酮碘是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物与碘相结合形成的一种无定形可 溶性复合物〔侯金城，1999〕。有机聚合物作为碘的载体，是通过其聚合分子 间形成的网状结构，以电子和空间的构象效应将碘“束缚〃于其中〔图1〕。 图1 PVP-I结构图 Fig-1 construction of PVP-I 1.2聚维酮碘杀菌机理 聚维酮碘属碘伏类消毒剂，其络合载体聚乙烯吡咯烷酮属于非离子外表活 性剂，有助于溶液对物体的润湿和穿透，从而加强碘的杀菌作用。碘伏类消毒 剂可破坏细菌胞壁通透性屏障，使巯基化合物、肽、蛋白质、酶、脂质等氧 化，核酸漏出，酶活性降低，从而杀灭微生物，达到杀菌的目的〔王玲等， 2007〕。 聚维酮碘对临床上常见的细菌几乎都能杀灭，对常见微生物的杀灭作用见 表1〔陈新谦等，1992〕 表1. PVP-I杀菌作用 Tab. 1 The antibiosis effect of the PVP-I 菌种 Bacteriumspecies 有效碘浓度 〔g/L〕 杀菌时间 〔min〕 金黄色葡萄球菌 2 1 金黄色葡萄球菌 1 6 白色念珠菌 2 3 白色念珠菌 1 6 大肠杆菌 1 1 乙肝病毒〔HBA〕 sg 0.15 10 细菌繁殖体 0.015 1 细菌芽孢 1 2h 真菌 0.015 1.5h 1.3耐药性与影响分析 一般细菌对碘类消毒剂均不易产生耐药性。但也有报道认为假单胞产碱杆 菌和粪产碱杆菌对碘有较强的抗性，在游泳池的碘化水中存在大量这种菌群 〔Pyle BH and Mefecters GA,1990; Pyle BH and Watters,1994〕。 聚维酮碘的杀菌作用主要是靠单质碘〔12〕起作用。而12易被空气中的氧 氧化，并且在碱性介质里发生歧化反响，生成I-和IO3-而失去杀菌作用〔X瑶 和闫小燕，2006〕； pH降低时，溶液中I2浓度增加pH值增高时H0I浓度增 加。在聚维酮碘溶液中适宜的pH有利于12的释出，一般认为中性和酸性较 好。pH值和温度的变化影响着聚维酮碘稀释液的有效碘浓度。在低温下具有良 好的杀菌作用。环境温度的升高可以使聚维酮碘中有效碘的浓度迅速降低〔 X 瑶，闫小燕，2006〕，当温度波动在10-30°C时，杀菌效果无明显变化，温度 超过40C时杀菌作用增强，但随之由于碘蒸气的产生，使游离浓度下降，杀菌 作用也减弱。有机物对其干扰的作用也很小。在体外试验中，碘与蛋白陈溶液 作用时，其与蛋白质的反响很弱，是氯元素的 1/3,嗅元素的1/4。在有机物、 营养物存在时，碘产生影响消毒效果的副反响很小〔 Best M and Kennedy ME,1990; Highsmith FA et al. ,1993; Highsmith FA et al. ,1994〕。 1.4毒性 动物毒性试验说明，聚维酮碘的毒性比碘制剂低，一般人使用 PVP-I 不易 产生过敏反响。小白鼠经口服国产固体PVP-I的LD5>2870mg/kg，属低毒类， 对皮肤、粘膜无刺激；精子畸形试验阴性；小白鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验 阴性；小白鼠经口蓄积毒性试验为弱蓄积性〔黄杰， 1991〕 。夏勇等〔 2005〕 研究指出，小鼠急性口服聚维酮碘消毒剂，无毒性反响，其原液对兔皮肤和眼 黏膜无明显刺激性,屡次接触对兔阴道黏膜有极轻微的刺激性。在5g/kg体重的 剂量下,无致微核作用。亚急性毒性试验未见其对肝、肾、肾上腺、脾、胃、 肠、睾丸〔卵巢〕、脑、心、肺等重要组织器官造成器质性损伤，血常规、血 生化、脏体比等各项指标也未见异常。聚维酮碘消毒剂属无毒类物质，对皮肤 黏膜无刺激性,无蓄积毒性和遗传毒性，属于比拟安全的消毒剂。眼内手术前， 用 PVP-I 进展结膜囊内滴眼消毒，不会引起角膜厚度和内皮细胞数目的变化 〔Ciulla TA and Starr MB, 2002〕。 聚维酮碘长期应用于正常皮肤，不会提高血清碘的浓度，不会产生甲状腺 机能障碍或中毒〔薛广波，1993〕，但在人烧伤创面上应用，可引起高碘血症 和代谢性酸中毒〔方之杨，1989〕。 1.5应用 维酮碘已经被制成多种剂型用于皮肤粘膜等的杀菌消毒，疗效明显。据报 道，聚维酮碘对霉菌性和滴虫性阴道炎、宫颈炎、宫颈糜烂等病症均有较好的 疗效〔胡兆勇和屈安,1998〕。 聚维酮碘在国外至少已开发出20余种剂型，用于临床治疗和日常生活用 品。2000年版《中国药典》收载PVP-I原料与软膏剂、栓剂、溶液剂、凝胶剂 等几种人用剂型。X秀珍〔1994〕研制出聚维酮碘栓剂、泡腾栓剂以与贴剂； 江洁〔1999〕开发出速崩片用于口腔疾病的治疗；贾陆〔2001〕研制出以枸橼 酸和碳酸氢钠为崩解剂的人用聚维酮碘泡腾片；李忠忠〔2003〕报道了聚维酮 碘泡腾栓的研制与临床疗效；Panyathip〔 2004〕研制出散剂治疗口腔疾病； 马玉坤〔2004〕，X京维〔2005丨也分别报道了喷雾剂以与乳膏剂的研制。我 们以前的研究说明，聚维酮碘凝胶对奶牛子宫内膜炎与预防治疗胎衣不下症的 临床治疗效果显著〔莫莉和杨利国，2005〕。 大量文献资料显示，聚维酮碘已被广泛用于人的临床，用于奶牛的临床还 处在一个探索的阶段。2004 年本实验室在杨利国教授的指导下，开始研究聚维 酮碘治疗奶牛子宫内膜炎的机制，研制出聚维酮碘凝胶剂型，并于2005年进展 了药理与临床试验，取得突破进展。本试验的主要目的，是应用实验室研制出 的聚维酮碘凝胶，分析其对奶牛子宫内膜炎的治疗效果。 2试验材料与方法 2．1药物 试验药物为华中农业大学动物科技学院繁殖实验室研制的聚维酮碘凝胶 〔避光保存，批号060406、060416、060423〕 2．2试验动物 从##各奶牛场饲养的中国荷斯坦牛群中，选取193头年龄3岁~4岁、胎次 1 胎~2 胎、经直肠检查、阴道视诊和分泌物性状确诊为子宫内膜炎的产后奶 牛。 2．3子宫内膜炎诊断标准 按病情分轻度、中度和重度三种类型： 轻度:阴道轻度充血、潮红，有白色小块状分泌物或粘性絮状物，子宫颈略 粗糙不平，子宫壁轻度增厚，无收缩反响或反响不明显。 中度:阴道中度充血、潮红，有少量絮状或脓性分泌物，子宫颈和子宫壁增 厚，触诊子宫可感觉宫阜肿胀并形成不规那么隆凸，子宫腔内蓄积液体。 重度:阴道严重充血、潮红，粘膜有损伤，有较多的脓性分泌物，子宫颈口 增大，子宫壁增厚，并有明显的纵沟和隆凸，子宫腔内蓄积液体，有恶露排 出。 2．4分组与处理 将患病奶牛按病情分为轻度〔n=54〕、中度〔n=28〕、重度〔n=20丨三小 组，各病情组又随机分成高〔100 mL〕、中〔75 mL〕、低〔50 mL〕三个剂量 组，每个剂量组又分一次和两次用药处理，详见表2。 表2.实验动物分组与给药剂量和次数表 Tab. 2Grouping and medicationof experimental animal. 子宫内膜炎分类 Endometritistyping 病例头数 剂量 处理 50 mL/次 轻度 54 75 mL/次 100 mL/次 50 mL/次 一次 两次 中度 28 75 mL/次 100 mL/次 50 mL/次 重度 20 75 mL/次 100 mL/次 2．5试验投药方案 采用子宫内灌注方法投药。一局部患牛只给药一次〔即一次处理组〕，另 一局部患牛在第一次给药后隔天，再次给药〔即两次处理组〕。 2．6疗效判定 用药后每天早、中、晚通过直肠检查生殖器官的状态变化和粘液量、色 泽、性质，以判断疗效，记录每次观察结果，并分别统计每次给药后三天内显 效、有效和无效牛的头数。 显效：用药后子宫炎症消失，子宫角或子宫体触诊无肿硬，患牛无痛感反 响，子宫收缩或努责后无异常分泌物排出或排出完全正常； 有效：用药后子宫炎症明显缓解，触诊痛感与肿胀明显减轻，子宫分泌物 接近正常； 无效：用药后子宫炎症未见轻缓，子宫触诊肿胀与痛感仍很明显，子宫分 泌物未见好转甚至恶化。 2．7数据整理与统计分析 采用SAS软件进展X2检验（徐端正，2004），分析治疗子宫内膜炎的治愈率 和有效率，比拟三种不同病情组与各剂量处理的疗效差异。 3结果分析 所有用聚维酮碘凝胶治疗的病例，均未观察到全身或局部过敏反响与局部 刺激等不良反响。 3．1奶牛子宫内膜炎患病程度对聚维酮碘疗效的影响 聚维酮碘凝胶在三个不同病情组中的治疗效果如表 3，三种病情程度的总 有效率达到 95%以上，对不同病情的子宫内膜炎都能达到较好的治愈效果。对 轻度、中度、重度三个病情组的显效率、有效率和无效率进展比拟，三者差异 不显著〔P > 0.05〕，说明患病程度对聚维酮碘凝胶的临床效果无明显影响。 表3. 聚维酮碘凝胶治疗三种程度子宫内膜炎患牛的效果比拟 Tab.3 parison of Povidone-idine Gel's effect among three types of endometritis 子宫内膜炎 患病程度 处理头 数 显效 〔％〕 有效 〔％〕 无效 〔％〕 轻度 54 100 100 0 中度 28 64.3 96.4 3.6 重度 20 80.0 95.0 5.0 3．2用药剂量和用药次数对聚维酮碘疗效的影响 聚维酮碘用于治疗子宫内膜炎的效果与聚维酮碘凝胶使用剂量和使用次数 有关〔表4〕。50 mL、75 mL和100 mL三个剂量水平间比拟，聚维酮碘凝胶治 愈率随着病情加重而下降，随着用药剂量加大和处理次数增多而上升。 在一样的用药次数处理组中，治愈率随着病情加重而下降，二次用药处理 的临床效果要明显优于一次用药处理。 在聚维酮碘凝胶治疗组内的不同病情中，三个不同投药剂量水平对治疗效 果不产生显著性的影响〔P >0.05〕，而投药次数对聚维酮碘凝胶治疗效果的影 响达到了显著水平〔P <0.05〕。 投药剂量因素分50 mL、75 mL和100 mL三个水平，投药次数因素分一次 投药和两次投药两个水平，所以每个病情组中有六个投药方式组合，即组合 一：50 mL 投药一次；组合二：75 mL 投药一次；组合三：100 mL 投药一次； 组合四：50 mL 投药两次；组合五： 7 5 mL 投药两次；组合六：100 mL 投药两 次。在每个病情组内，通过分析每个投药方式组合之间治愈率的差异性，在轻 度子宫内膜炎组内，组合四〔 100％ 〕 、组合五〔 100％ 〕和组合六〔 100％ 〕治 愈率最高；在中度子宫内膜炎组内，只有组合六〔 88. 9％ 〕治愈率最正确；在 重度子宫内膜炎组内，组合六〔100％〕治愈率较其他组合高。 表4聚维酮碘用药剂量和用药次数对子宫内膜炎治疗效果的影响与其与病 情的关系 Table-4 The dose and frequency of Povidone-idine Gel treatment effect on therapeutic efficacy of endometritis and its corelation with pathogenetic condition 病情分类 剂量 〔mL/ 次〕 头 数 一次处理 两次处理 治愈 头数 治愈率 〔％〕 治愈 头数 治愈率 〔％〕 轻度子宫 50 18 2 11.2 18 100 内膜炎 75 18 6 33.3 18 100 100 18 10 55.6 18 100 中度子宫 50 10 0 0 4 40 内膜炎 75 9 0 0 6 66.7 100 9 4 44.4 8 88.9 重度子宫 50 7 0 0 4 57.1 内膜炎 75 7 0 0 6 85.7 100 6 2 33.3 6 100 4讨论 4．1聚维酮碘的治疗效果与作用机制 用抗生素或消毒防腐药进展子宫灌注是几十年来治疗奶牛子宫内膜炎的主 导方法，此法一直被认为是治疗奶牛子宫内膜炎较好的方法，但由于抗生素耐 药性的出现，单一药物抗菌谱不够广，影响疗效，使得用药剂量增大，次数增 加。同时抗生素被吸收后在牛奶中有药物残留，使牛奶大量废弃〔 X 红梅等， 2005〕，而且抗生素还易引起其它副作用，如奶牛的肠道菌群失调，影响食 欲、肠胃功能以与生产性能等，使抗生素的应用受到了冲击。 聚维酮碘凝胶以碘为主要消毒杀菌成分，参加缩宫素。其载体聚乙烯吡咯 烷酮是一类血浆增溶剂，对碘起储库、缓释与助溶作用，具有高度亲水性，能 与水溶液混合并能吸收组织渗出液、有利于分泌物排出〔卢海儒， 1999〕。它 还对细胞有亲和力，可穿透细菌胞膜，在水中聚维酮能将所载的碘转运到细胞 膜上,释放出双原子游离碘，使细胞内硫氢化物、蛋白质、酶和维生素 C 等物质 氧化而瞬时杀灭细菌。本药剂克制了化学药物疗法易于产生耐药性和药物残留 的缺点，同时又克制了传统中药散剂灌服不便，用量大，疗效差的不足。前期 研究说明，聚维酮碘凝胶在临床上可有效治疗奶牛子宫内膜炎〔莫莉和杨利 国，2005〕。从临床用药情况来看，用聚维酮碘凝胶处理后患牛有举尾、拱腰 现象，但不久消失；1天〜2天内有大量炎性分泌物排出，说明病情好转，至分 泌物清亮、透明时治愈。对于助排子宫内炎性分泌物的效果，一般使用两次 后，子宫症状明显减轻，根本能够消除临床症状，无反弹现象。 4．2 影响聚维酮碘凝胶临床应用效果的因素分析 聚维酮碘凝胶组方的药源广泛， 易于采集，价格廉价；对环境无污染，在 实际应用中未发现毒副作用。 聚维酮碘制成凝胶类剂型，该剂型除了给药方便，阴道内滞留性好、药物 作用时间长、无异物感以外，凝胶的浓度可使子宫内形成高渗环境，抑制细菌 生长，刺激子宫粘膜感受器，反射性引起子宫收缩加强，促进恶露排出。 患牛子宫内都不同程度地有黏脓性分泌物，局部最常用的抗生素疗法由于 对子宫缺乏收缩作用，子宫内部炎性分泌物难以排出体外，达不到清宫的目 的，所以疗效不高。催产素直接兴奋子宫平滑肌，加强子宫收缩；大剂量那么 引起子宫 X 力继续增加，直至发生强直性收缩，有利于子宫内黏液和脓汁的排 出。催产素还具有溶解黄体，促进发情的作用〔杨利国， 2001〕。聚维酮碘配 合催产素，可使药物直接作用于病原体，促使子宫收缩，加快粘性脓汁吸收， 有效缩短空怀期。 聚维酮碘凝胶是一种具有抑菌、促进子宫收缩、增强局部抗病力作用的子 宫灌注剂，比一般单独使用的消毒液、抗菌药更有利于消除子宫炎症，促进子 宫结构和机能恢复。 莫莉等〔2005〕在对聚维酮碘凝胶临床效果与奶牛子宫内膜炎病情程 度的相关性分析中发现两者不存在显著性差异〔P >0.05〕，治疗组内疗效分析 说明聚维酮碘凝胶的临床效果与本实验设计的剂量和处理次数两因素之间相关 性极显著〔P <0.01〕：给药剂量的三个水平之间效果是相似的，无差异性，所 以临床用药可以根据实际情况选择给药剂量，但不能少于 50 mL ，以充满整个 子宫为佳；给药次数两个水平之间的效果差异性显著，二次用药的效果要优于 一次用药，所以聚维酮碘凝胶的临床应用以给药两次为一个疗程，根据病情严 重程度适当增加疗程。 5结论 聚维酮碘凝胶组方简单, 有效成分比拟稳定，且易控制, 本钱低，用药次 数较少，且见效快，疗效显著，不会引起抗药性、耐药性，不存在药物残留和 药物蓄积现象，具有较好的安全性。在临床上，可采用每次100 mL聚维酮碘凝 胶、隔天子宫灌注、两次投药方式，对于不同程度的子宫内膜炎都具有较好的 治疗效果。 参考文献 [1] Barlund CS, Carruthers TD, Waldner CL, Palmer CW. 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