原发性硬化性胆管炎的诊断和治疗

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1、原发性硬化性胆管炎的诊断和治疗发表者：舒慧君原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC)是一种 以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤 积性肝病。其病因及发病机制尚未明确，可能与遗传及免疫机制有关。PSC 的病变范围可累及肝内和肝外胆管，部分患者具备典型的胆汁淤积表现和 PSC的组织学特征，但胆管造影正常，目前认为其为PSC的变异型，称 为小胆管PSC。部分患者同时具备PSC和其他免疫介导的肝脏疾病的特 征表现，如自身免疫性肝炎，称为重叠综合征o PSC的病程多呈慢性进行 性，大部分患者逐渐出现胆汁淤积、胆管炎，并最终演

2、变为终末期肝病。 60%-80%的 PSC 患者可并发炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)，约20%的患者还可并发胆管癌。目前针对PSC的治疗，除肝移植 外尚无确切有效的治疗方法。1 psc的流行病学特征由于PSC的临床表现变异性大，且无统一诊断标准，目前尚无确切的发 病率和患病率统计。现有的资料主要来源于美国、挪威等西方国家，其研 究显示PSC的发病率为0.91.3/10万，患病率为8.613.6/10万。约70% 的PSC患者为男性，多于2545岁发病，平均发病年龄约为39岁。我国 尚缺乏PSC的流行病学资料。2 PSC的诊断对于PSC的诊断尚缺乏统

3、一的诊断标准。目前PSC的诊断主要包括三方 面：1.典型胆汁淤积的生化表现；2.胆管影像学检查(包括核磁共振胆 管成像、内镜下逆行性胆管造影或经皮经肝胆管造影)显示多灶性狭窄和 节段性扩张等PSC特征性表现；3.除外可引起硬化性胆管炎的继发因素, 包括长期胆管梗阻、感染、IgG4相关性硬化性胆管炎等。当患者临床表现、 生化指标及组织病理学特点均符合PSC，但胆管造影正常时，可诊断为小 胆管PSCo2.1临床表现PSC患者临床表现多样，常见症状包括：乏力、皮肤瘙痒、 黄疸、腹部不适、消瘦等，其中间歇性皮肤瘙痒、黄疸伴右上腹痛及发热 是最典型的表现，与微结石或胆泥排出过程引起的一过性胆管梗阻有关。

4、 1555%的患者诊断时无症状，仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶(ALP) 升高而诊断，或因IBD进行肝功能筛查时诊断。PSC患者无特异性体征， 黄疸和肝脾肿大是最常见的体征。2.2实验室检查PSC患者最常见亦是最典型的生化异常是血清ALP升 高,通常为正常水平的35倍，但仍有约6%的患者ALP正常，因此ALP 正常并不能除外PSC。大部分患者可伴有血清转氨酶23倍升高。胆红素 水平通常呈波动性，大部分患者诊断时胆红素正常。约60%的患者血清IgG 水平呈中度升高。PSC患者血清中可检测出多种自身抗体，包括抗中性粒 细胞胞浆抗体、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗内皮细胞抗体、 抗心

5、磷脂抗体等，但一般为低滴度阳性，对PSC均无诊断价值。2.3影像学检查 传统认为，内镜下逆行性胆管造影术(ERC)是诊断PSC 的金标准。但ERC为侵入性检查，有可能导致严重并发症的发生，如注 射性胰腺炎、细菌性胆管炎等，反复多次操作还可能导致细菌在胆管系统 内的定植，从而使疾病进行性恶化。文献报道接受ERC检查的PSC患者 中约10%因操作相关并发症住院治疗。但ERC亦有其优势所在，其可同 时做胆管癌筛查，如胆管细胞刷检或活检，还可同时进行胆管扩张或支架 置入治疗。文献报道，PSC患者和其他原因引起的胆管狭窄患者在治疗性 ERC术后并发症发生率相似。相比之下，核磁共振胆管造影术(MRC)因属

6、于非侵入性检查，且诊断 PSC的准确性与ERC相当，目前已成为诊断PSC的首选影像学检查方法, 其对PSC的诊断敏感性80%，特异性87%o但仍有部分MRC无法诊断 的早期PSC患者，需要ERC确诊。PSC典型的影像学表现为胆管“串珠样”改变，即胆管多发性、短节段性、 环状狭窄伴其间胆管正常或轻度扩张表现。进展期患者可显示长段狭窄和 胆管囊状或憩室样扩张。当肝内胆管广泛受累时可表现为“枯树枝样”改变， 此时与任何原因肝硬化所导致的弥漫性肝内胆管减少不易鉴别。约75%的 PSC患者同时有肝内和肝外胆管受累，1520%患者仅有肝内胆管病变， 只有极少数患者病变局限于肝外胆管。部分患者还可伴有胆囊、

7、胆囊管和 胰管病变。腹部CT对PSC的诊断缺乏特异性，但其可显示胆管壁增厚强化、肝内胆 管囊性扩张、脾大、腹水、淋巴结肿大、静脉曲张、肝内及胆管占位性病 变等表现，有助于疾病的分期和鉴别诊断。新近出现的CT胆管成像技术 对PSC的诊断价值目前尚未见文献报道。2.4组织学检查PSC患者典型的肝脏病理学表现为洋葱皮样胆管纤维 化，但经皮肝穿刺活检的获取率仅10%左右，且这些表现亦可见于继发性 硬化性胆管炎。一项包括138例PSC患者的回顾性研究结果显示，当PSC 患者经胆管造影检查确诊后，肝穿刺活检并不能提供更多的诊断信息。因 此，对于胆管影像学检查有异常发现的患者，并不需要进一步行肝穿刺活 检。

8、但当临床特点高度疑诊为小胆管PSC或重叠综合征时，肝活检有助 于诊断和鉴别诊断。2.5 PSC的重叠综合征 涉及PSC的重叠综合征主要为AIH-PSC重叠。 该病兼有AIH和PSC的临床表现、血清学和组织学特征。与单纯PSC相 比，其ANA和/或SMA阳性率及ALT、AST和IgG水平相对较高。该病 好发于儿童和青少年。Floreani等提出AIH-PSC的诊断标准为：在确诊 PSC的基础上，符合以下条件：国际AIH小组修订评分系统治疗前计分 15分；ANA或SMA滴度1:40肝组织学表现为界面性肝炎、淋 巴细胞浸润及中-重度汇管区周围或间隔周围炎症。据此评价PSC患者中 AIH-PSC重叠的

9、发生率为1.417%。此外，自身免疫性胰腺炎（AIP ）常常合并肝内和肝外胆管狭窄，影像学 表现酷似PSC。但目前多数学者认为此胆管病变并非AIP和PSC的重叠， 而是一种独立的疾病，称之为IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-Related Sclerosing Cholangitis， IgG4-SC）。与 PSC 相比，IgG4-SC 的特点为： 多见于65岁以上的老年男性；很少伴发IBD或胆管癌；血清IgG4 水平明显升高；胆管影像学表现为胆管节段性、长段狭窄伴狭窄近段扩 张及低位胆总管狭窄；病理特点为胆管透壁性纤维化和大量淋巴浆细胞 浸润，并可见大量IgG4阳性浆细胞浸润胆管壁和门脉

10、区；激素治疗有 效。鉴于二者治疗反应和预后的显著差别，建议对所有疑诊PSC的患者 进行血清IgG4水平筛查，以除外lgG4-SC。2.6 PSC与IBD PSC与IBD密切相关，约6080%的PSC患者合并IBD， 其中约4886%为溃疡性结肠炎（UC），13%为克罗恩病（CD），且大 部分为以结肠受累为主的CD，尚有部分患者为未定型结肠炎（IC）。相 反，UC中合并PSC者占2.47.5%，而CD中合并PSC者占3.4%。PSC 合并IBD时，IBD可在PSC病程中的任何阶段被诊断，甚至在因PSC行 肝移植术后，因此建议对任何初次诊断PSC且既往无IBD病史的患者行 全结肠镜检及活检进行全面

11、评价；同样，PSC亦可在IBD病程中的任何阶 段被诊断，甚至在因IBD行全结肠切除术后。PSC-IBD的特点为：临床表现轻微；全结肠广泛受累，但以右半结肠 炎症活动更明显，多有直肠豁免和倒灌性回肠炎；全结肠切除术后贮袋 炎发生率升高；全结肠切除、回肠造痿术后痿口静脉曲张发生率升高； 结直肠肿瘤发生率明显升高。国外综合11项研究的荟萃分析结果显示, PSC-UC患者结直肠癌和非典型增生的发生率较单纯UC患者明显升高（OR 4.79）。因此，建议PSC-IBD患者每12年筛查一次结肠镜和活检 以除外结直肠癌。3 PSC的治疗除肝移植外，目前尚无针对PSC的特效治疗方法，现有的治疗主要针对 PSC的

12、并发症，如反复发作的细菌性胆管炎、黄疸、胆管癌、肝功能衰竭 等，治疗方法包括药物治疗、内镜介入治疗、外科手术治疗和对症支持治 疗等。目前最常用的药物是熊去氧胆酸（UDCA），但研究显示其虽然可以改善 血清肝功能检测指标，但无法改善症状，更不能改善PSC的预后。大剂 量应用时（28-30mg/kg/d）还可增加死亡和肝移植的风险。因此，在2010 年美国肝病研究协会制定的PSC诊治指南中，不建议将UDCA应用于 PSC的治疗中。至于糖皮质激素和免疫抑制剂，目前无任何证据显示其对 PSC有明确的治疗作用。但当PSC-AIH重叠或PSC合并AIP时，可考虑 使用。内镜介入治疗的主要目的是缓解PSC患

13、者的胆管梗阻症状。常用方法包 括Oddi氏括约肌切开、探条或球囊扩张、支架置入等。虽然目前仍缺乏 临床随机对照研究评估内镜介入治疗的有效性，但多项回顾性研究已表明 内镜介入治疗可改善PSC患者的临床症状并延长生存期。因此，建议对 位于胆总管或肝管的严重狭窄，首先考虑内镜介入治疗，同时建议在操作 过程中行胆管细胞刷检或活检以除外胆管癌；但对位于肝内胆管的弥漫性 狭窄性病变，内镜介入治疗不但无法获益，还可能导致ERCP相关性胆管 炎等严重并发症。肝移植是目前治疗PSC最有效的方法，也是PSC终末阶段唯一可行的治 疗方法。术后患者的临床症状如皮肤瘙痒等可迅速缓解。肝移植后PSC 患者的5年生存率可达到8388%，但仍有2025%的患者术后510年 内复发。已经明确的复发危险因素包括：男性、伴活动期IBD、移植前并 发胆管癌、移植后曾发生急性排斥反应等PSC患者肝移植的适应征，除 慢性肝病终末期外，还包括顽固性皮肤瘙痒、复发性细菌性胆管炎和胆管 癌。但由于移植肝源有限、费用昂贵，其在临床上的应用受到限制。4小结PSC患者的10年生存率仅为65%。由于其病因及发病机制不清，除肝移 植外，尚无有效的针对病因和发病机制的特效治疗方法。目前的治疗目的 以减轻症状、早期发现并发症及延长生存期为主。（作者：舒慧君朱峰，转载自2011年临床肝胆病杂志）