《JAKSTAT信号通路》PPT课件.ppt

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1、 JAK-STAT信 号 通 路 vJAK-STAT信号通路中的组分vJAK-STAT信号转导途径vJAK-STAT信号通路与疾病vJAK-STAT信号通路和药物靶点 1. JAK-STAT信号通路中的组分v JAK-STAT信 号 通 路 是 近 年 发 现 的 一 条 由 细 胞 因 子刺 激 的 信 号 转 导 通 路 ， 参 与 细 胞 的 增 殖 、 分 化 、凋 亡 以 及 免 疫 调 节 等 许 多 重 要 的 生 物 学 过 程 。v 此 信 号 通 路 的 传 递 过 程 相 对 简 单 ， 它 主 要 由 三 个成 分 组 成 ， 即 酪 氨 酸 激 酶 相 关 受 体 、

2、 酪 氨 酸 激 酶JAK和 转 录 因 子 STAT。 1.1酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）v 许 多 细 胞 因 子 和 生 长 因 子 通 过 JAK-STAT信 号 通 路 来 传 导 信号 ， 这 包 括 白 介 素 2 7（ IL-2 7） 、 生 长 激 素 （ GH） 、 表皮 生 长 因 子 (EGF)、 血 小 板 衍 生 因 子 (PDGF)以 及 干 扰 素(IFN)等 等 。 这 些 细 胞 因 子 和 生 长 因 子 在 细 胞 膜 上 有 相 应的 受 体 。v 这 些 受 体 从 属 于 细 胞 因

3、子 受 体 超 家 族 ， 该 家 族 可 以 分 为 两类 ： 型 胞 外 部 分 含 有 4个 保 守 的 半 胱 氨 酸 和 一 个 位 于 C 端 的 WSXWS单 元 。 型 胞 外 部 分 N端 、 C端 各 有 数 对 半 胱 氨 酸 。 v 这 些 受 体 的 共 同 特 点 是 受 体 本 身 不 具 有 激 酶 活 性 ， 但胞 内 段 具 有 酪 氨 酸 激 酶 JAK的 结 合 位 点 ， 受 体 与 配 体结 合 后 ， 通 过 与 之 结 合 的 JAK的 活 化 ， 来 磷 酸 化 各 种靶 蛋 白 的 酪 氨 酸 残 基 以 实 现 信 号 从 胞 外 到 胞

4、内 的 传 递 。v 细 胞 因 子 受 体 的 结 构 和 功 能 研 究 结 果 表 明 受 体 之 间 无明 显 的 同 源 性 ， 只 在 胞 浆 近 膜 区 有 一 段 同 源 区 ， 该区 域 是 其 与 JAK激 酶 结 合 的 功 能 区 段 。 这 段 同 源 区 通常 包 括 两 个 在 各 种 细 胞 因 子 受 体 中 都 高 度 保 守 的 结 构 ，其 中 一 个 是 富 含 脯 氨 酸 的 “ box1” ,另 一 个 是 在 受 体靠 近 细 胞 膜 处 的 “ box2” ,它 们 是 决 定 细 胞 因 子 受 体与 JAK激 酶 之 间 相 互 偶 联 的

5、 最 重 要 结 构 。 v 受 体 的 二 聚 化 可 以 是 同 源 的 也 可 以 是 异 源 的 。在 发 生 同 源 受 体 二 聚 化 时 ， 只 有 JAK2被 激 活 ；相 反 ， 由 不 同 亚 基 组 成 的 异 源 受 体 二 聚 化 ， 却可 以 激 活 多 种 JAK。 一 旦 被 激 活 ， JAK便 磷 酸 化受 体 的 亚 基 以 及 其 他 底 物 。 1.2 酪氨酸激酶JAK(Janus kinase） 很 多 酪 氨 酸 激 酶 都 是 细 胞 膜 受 体 ， 他 们 统 称 为 酪 氨 酸激 酶 受 体 （ receptor tyrosine kinas

6、e, RTK） ， 而 JAK却是 一 类 非 跨 膜 型 的 酪 氨 酸 激 酶 ， 只 有 催 化 结 构 域 而 没 有SH2。 JAK既 能 磷 酸 化 与 其 相 结 合 的 细 胞 因 子 受 体 ， 又 能 磷酸 化 多 个 含 特 定 SH2结 构 域 的 信 号 分 子 。 JAK蛋 白 家 族 共 包 括 4个 成 员 ： JAK1、 JAK2、 JAK3以 及Tyk2,它 们 在 结 构 上 有 7个 同 源 结 构 域 （ JAK homology domain, JH） ， 其 中 JH1结 构 域 为 激 酶 区 、 JH2结 构 域 是“ 假 ” 激 酶 区 、

7、JH6和 JH7是 受 体 结 合 区 域 。 1.3转录因子STAT (signal transducer and activator of transcription) STAT被 称 为 “ 信 号 转 导 子 和 转 录 激 活 子 ” ， 它 在 信 号 转 导和 转 录 激 活 上 发 挥 了 关 键 性 的 作 用 。 自 1991年 第 一 个 STAT蛋白 Stat1被 纯 化 出 来 以 后 ， STAT蛋 白 家 族 的 其 他 成 员 也 相 继 被克 隆 出 来 ， 目 前 已 发 现 STAT家 族 有 6个 成 员 ， 即 STAT1-STAT6。 它 的 同 源

8、 类 似 物 在 其 他 低 等 生 物 中 也 被 鉴 定 出 来 ， 这 些STAT可 能 和 个 体 发 育 过 程 中 的 信 号 相 关 。 哺 乳 动 物 的 Stat1 6分 子 分 别 含 734 851个 氨 基 酸 不 等 ，他 们 在 结 构 上 都 有 共 同 的 特 征 ， 即 所 有 的 STAT蛋 白 分 子 都 是由 7个 不 同 的 功 能 结 构 域 所 组 成 ：氨基端结构域 螺旋 结构域 DNA 结合 结构域连接区SH3 SH2 转录 激活区Tyr Ser1、氨基端结构域： 包括1125位氨基酸残基，是STAT蛋白家族中最高度保守性的结构域之一，它协同D

9、NA的结合。STAT蛋白的二聚体通过氨基端结构域形成四聚体或高度有序的多聚体，以增强STAT蛋白和所调控基因的启动子的结合能 力。、螺旋结构域：位于135315位氨基酸残基之间，为一段由4个螺旋所组成的结构域，主要负责STAT蛋白与其它蛋白的相互作用。3、DNA结合结构域：位于320490位氨基酸残基之间，含有几个-折叠结构，它的主要功能是与靶基因的启动子结合，启动靶基因的转录。不同的STAT蛋白具有不同的DNA结合特异性。4、连接结构域：位于490580位氨基酸之间，连接DNA结合结构域和SH2结构域，其序列高度保守，可能与转录调节有关。5、SH2结构域：位于585685位氨基酸残基之间，是

10、STAT分子之间最保守的结构域。它是STAT分子上最重要的功能区段，首先 ，它决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性；其次，它介导了STAT和活化的JAK之间的相互作用；第三，它介导了STAT分子的二聚化，一个STAT蛋白中的SH2结构域与另一个STAT蛋白中磷酸化的酪氨酸相互作用形成二聚体，从而导致STAT蛋白的入核。、SH结构域：位于500600位氨基酸之间，序列保守性较SH2差，能结合富含脯氨酸的序列。目前尚未发现SH3结构域内有何重要的氨基酸。7.酪氨酸激活基序：这个酪氨酸和其C端的氨基酸序列对STAT的功能十分重要，它们不仅可以阻止与自身SH2结构域的结合，还决定了STAT

11、分子和其相应的受体相互作用的特异性，以及STAT分子之间二聚化的特异性。8.转录激活结构域（TAD）：它很可能受到翻译后调节，如丝氨酸磷酸化。在这个功能域中有一个保守的丝氨酸残基，该氨基酸的磷酸化与否直接影响到STAT蛋白的转录活性。 2、 JAK-STAT信号通路二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。配体与受体结合导致受体二聚化； v注意： 一 种 JAK激 酶 可 以 参 与 多 种 细 胞 因 子 的 信 号转 导 过 程 ， 一 种 细 胞 因 子 的 信 号 通 路 也 可 以 激 活多 个 JAK激 酶 ，

12、 但 细 胞 因 子 对 激 活 的 STAT分 子 却 具有 一 定 的 选 择 性 。 例 如 IL-4激 活 STAT6， 而 IL-12却 特 异 性 激 活 STAT4. 3、JAK-STAT信号通路与疾病v 到 目 前 为 止 ， 只 在 人 类 肿 瘤 中 发 现 了 STAT信 号 的 异 常 活化 ， 还 没 有 发 现 人 类 的 其 他 疾 病 和 STAT有 直 接 联 系 。 但是 通 过 对 基 因 敲 除 小 鼠 表 型 的 研 究 ， 可 以 判 断 出 STAT在某 些 疾 病 的 发 生 过 程 中 可 能 存 在 关 键 的 调 控 作 用 。 vSTAT

13、与肿瘤v STAT参 与 调 控 细 胞 的 生 长 、 分 化 和 凋 亡 。 在 正 常 生 理 状 态下 ， STAT的 激 活 是 短 暂 而 且 受 严 格 调 控 的 ， 然 而 在 许 多 人类 的 肿 瘤 中 都 发 现 STAT分 子 的 持 续 激 活 。 几 乎 在 所 有 的 头颈 部 肿 瘤 中 都 发 现 ， Stat3异 常 的 活 化 。 在 检 查 的 多 种 骨 髓瘤 中 ， Stat3也 持 续 处 于 激 活 状 态 。 到 目 前 为 止 ， 尚 未 发 现Stat3基 因 水 平 上 的 突 变 ， 而 一 般 都 是 信 号 分 子 的 调 节 失

14、 控或 者 负 调 控 分 子 的 突 变 或 缺 失 造 成 其 功 能 的 失 调 。 vSTAT与 心 血 管 疾 病v JAK-STAT信 号 通 路 介 导 心 肌 细 胞 的 生 长 、 存 活 和 凋 亡 ， 并参 与 血 管 生 成 的 调 节 ， 在 心 脏 疾 病 的 发 生 机 制 中 发 挥 重 要 作用 。 如 压 力 负 荷 导 致 的 心 肌 肥 大 、 心 力 衰 竭 、 缺 血 预 处 理 诱导 的 心 肌 保 护 ， 以 及 缺 血 一 再 灌 注 引 起 的 心 功 能 障 碍 ， 都 与这 一 信 号 通 路 密 切 相 关 。 近 年 来 的 研 究

15、显 示 ， JAK-STAT信号 通 路 在 缺 血 预 处 理 诱 发 的 心 肌 细 胞 保 护 机 制 中 也 发 挥 重 要作 用 。 心 肌 缺 血 预 处 理 快 速 诱 导 JAK2 和 Stat3 磷 酸 化 ， 预处 理 的 心 脏 缺 血 30min再 灌 注 2h后 仍 能 检 测 到 JAK2 和 Stat3的 激 活 。 另 有 研 究 表 明 ， 心 肌 特 异 性 大 量 表 达 Stat3基 因 的转 基 因 小 鼠 能 够 耐 受 阿 霉 素 引 起 的 心 肌 损 伤 ， 直 接 说 明Stat3信 号 通 路 介 导 了 心 肌 内 源 性 细 胞 保 护

16、 作 用 。 v STAT与 白 血 病v 白 血 病 是 造 血 组 织 的 恶 性 疾 病 ， 又 称 “ 血 癌 ” 。 在 白 血 病细 胞 中 普 遍 存 在 着 JAK-STAT信 号 通 路 的 持 续 激 活 ， 因 此 ，STAT蛋 白 也 就 成 为 重 要 检 测 的 指 标 之 一 。 STAT分 子 的 过 量表 达 往 往 出 现 在 很 多 恶 性 增 殖 性 疾 病 中 ， 而 造 血 系 统 的 肿瘤 中 STAT家 族 被 活 化 的 种 类 最 多 ， 例 如 STAT1、 STAT3和STAT5就 是 白 血 病 中 最 常 见 的 持 续 激 活 的

17、信 号 蛋 白 。 不 同 类型 的 白 血 病 细 胞 可 以 表 现 为 一 种 或 多 种 STAT蛋 白 的 异 常 激活 ， 例 如 在 淋 巴 细 胞 白 血 病 和 单 核 粒 细 胞 白 血 病 中 ， 常 见的 是 STAT5持 续 激 活 ； 而 骨 髓 系 白 血 病 细 胞 则 以 STAT3持 续激 活 为 主 。 激 酶 JAK对 整 个 信 号 通 路 激 活 起 着 关 键 作 用 。 迄 今 ，我 们 已 经 在 人 体 白 血 病 细 胞 中 发 现 了 很 多 JAK基 因 的 点 突变 ， 其 中 的 一 些 点 突 变 造 成 激 酶 JAK持 续 激

18、 活 STAT蛋 白 。最 经 典 的 例 子 就 是 JAK2 V617F突 变 （ 蛋 白 JAK2第 617位 的缬 氨 酸 突 变 成 苯 丙 氨 酸 ） ， 造 成 JAK-STAT信 号 通 路 的 异 常激 活 。 曾 有 一 份 针 对 白 血 病 患 者 的 统 计 结 果 显 示 ， 222例急 性 骨 髓 系 白 血 病 患 者 中 有 4例 出 现 JAK V617F突 变 ， 116例 慢 性 骨 髓 系 白 血 病 患 者 中 有 9例 出 现 JAK V617F突 变 。 此外 ， JAK蛋 白 的 其 它 突 变 形 式 也 与 很 多 白 血 病 类 型 紧

19、密 相关 。 4.JAK-STAT信号通路与药物靶点v 近 年 来 ， 人 们 开 始 尝 试 使 用 一 些 特 异 性 分 子 药 物 来 治 疗 癌症 。 相 对 于 化 疗 而 言 ， 这 种 新 方 法 能 够 很 好 地 区 分 正 常 细胞 和 肿 瘤 细 胞 ， 因 而 能 更 特 异 地 杀 死 肿 瘤 细 胞 ， 而 不 损 伤正 常 细 胞 。 在 这 些 试 验 中 ， 一 些 分 子 药 物 开 始 显 现 出 了 临床 应 用 的 前 景 。 这 也 表 明 ， 通 过 干 扰 肿 瘤 生 长 和 存 活 中 所依 赖 的 信 号 通 路 ， 可 以 起 到 治 疗

20、 癌 症 的 效 果 。 v c-src基 因 是 第 一 个 被 发 现 的 原 癌 基 因 ， 它 的 产 物 是 一个 60 kDa的 磷 酸 化 蛋 白 。 随 后 不 久 ， 另 外 2个 实 验 室 也证 明 了 Src蛋 白 是 一 种 激 酶 。 在 目 前 已 知 的 50多 种 癌 基因 中 ， 大 部 分 都 是 蛋 白 激 酶 。 在 细 胞 的 正 常 生 长 和 增 殖中 ， 癌 基 因 被 一 些 信 号 通 路 抑 制 。 但 当 癌 基 因 发 生 突 变或 者 被 异 常 激 活 后 ， 细 胞 的 异 常 增 殖 将 会 导 致 肿 瘤 发 生 。针 对

21、细 胞 信 号 通 路 中 的 关 键 蛋 白 作 为 药 物 靶 点 ， 我 们 可以 设 计 出 相 应 的 药 物 用 于 癌 症 治 疗 。 v 酪 氨 酸 激 酶 受 体 （ receptor tyrosine kinases, RTKs）是 最 早 一 批 被 发 现 与 肿 瘤 发 生 相 关 的 激 酶 。 通 过 与 生 长因 子 配 体 相 结 合 ， 酪 氨 酸 激 酶 通 过 形 成 同 源 二 聚 体 或 异源 二 聚 体 来 激 活 它 们 胞 内 的 激 酶 结 构 域 ， 随 后 激 活 下 游的 信 号 通 路 级 联 反 应 ， 刺 激 细 胞 增 殖 和

22、生 长 。 针 对 RTKs作 为 药 物 靶 点 ， 可 以 设 计 出 用 于 治 疗 癌 症 的 药 物 ， 这 些药 物 包 括 针 对 RTK配 体 或 者 受 体 本 身 的 抗 体 ， 或 是 针 对RTKs激 酶 胞 内 结 构 域 的 小 分 子 化 学 抑 制 剂 。 血 管 内 皮 生长 因 子 受 体 （ VEGFR） 家 族 是 目 前 研 究 最 多 的 酪 氨 酸 激 酶 。 v 根 据 蛋 白 激 酶 的 结 构 特 点 ， 我 们 可 以 设 计 出 抑 制 激 酶 活 性的 药 物 靶 点 。 蛋 白 激 酶 通 常 具 有 一 个 ATP结 合 活 性 位

23、 点 ，这 个 位 点 通 常 也 是 设 计 小 分 子 抑 制 剂 的 靶 位 点 。 很 多 激 酶抑 制 剂 就 是 通 过 与 细 胞 质 中 的 ATP竞 争 这 个 ATP结 合 位 点 ，以 达 到 抑 制 激 酶 活 性 的 效 果 。 大 多 数 激 酶 的 ATP结 合 位 点非 常 保 守 ， 筛 选 出 的 这 类 小 分 子 抑 制 剂 往 往 具 有 广 泛 的 激酶 抑 制 效 果 。 v 对 p38 MAPK的 研 究 结 果 证 明 ， 如 果 选 择 靠 近 ATP结 合 位 点 的氨 基 酸 残 基 作 为 药 物 靶 点 ， 就 能 够 实 现 很 高

24、 的 特 异 性 ， 同 时也 具 有 抑 制 ATP结 合 的 效 果 。 即 使 是 针 对 同 源 性 非 常 高 的 激酶 ， 通 过 这 种 策 略 筛 选 得 到 的 抑 制 剂 也 具 有 很 好 的 特 异 性 。随 着 越 来 越 多 激 酶 晶 体 结 构 的 获 得 ， 这 种 具 有 高 度 特 异 性 的小 分 子 抑 制 剂 也 被 广 泛 开 发 利 用 到 癌 症 治 疗 中 。 v 除 了 小 分 子 抑 制 剂 以 外 ， 针 对 单 一 靶 点 的 特 异 性 抗 体 ， 也 可作 为 癌 症 的 治 疗 药 物 。 第 一 个 获 得 美 国 FDA批

25、准 的 是 治 疗 乳腺 癌 的 特 效 药 物 Herceptin， 该 药 物 的 主 要 成 分 是 抗 HER2单克 隆 抗 体 ， 它 的 作 用 靶 点 是 乳 腺 癌 细 胞 膜 上 的 表 皮 生 长 因 子受 体 。 5、展望 尽 管 大 量 证 据 显 示 JAK-STAT信 号 通 路 的 持 续 激 活 与 疾病 之 间 有 着 密 切 的 关 系 ， 但 疾 病 的 产 生 是 多 个 基 因 异 常 的结 果 ， 发 病 过 程 涉 及 多 个 步 骤 。 因 此 ， 我 们 需 要 进 一 步 研究 以 探 究 JAK-STAT信 号 通 路 与 疾 病 形 成 中 的 详 细 机 制 。 另外 ， 既 然 疾 病 的 发 生 与 JAK-STAT的 活 化 联 系 密 切 ， 那 么 JAK和 STAT等 蛋 白 很 可 能 是 治 疗 这 些 疾 病 最 好 的 药 物 靶 点 ， 针对 这 些 蛋 白 设 计 特 异 性 抑 制 剂 无 疑 会 为 疾 病 的 治 疗 带 来 新的 希 望 。 我 们 相 信 ， 对 癌 症 信 号 通 路 和 药 物 靶 点 的 深 入 研究 ， 将 为 人 类 最 终 攻 克 癌 症 开 辟 了 广 阔 的 前 景 。 .