让医生更加相信你5-群英荟萃.pptx

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1、让 医 生 更 加 相 信 你群英荟萃的Meta分析Teddy Ye /2010-8-23 主 要 内 容证 据 金 字 塔荟 萃 分 析 的 定 义荟 萃 分 析 的 优 势荟 萃 分 析 的 流 程 证 据 金 字 塔Meta 分 析 是 循 证 医 学 证 据 中 最 高 级 别 的 证 据Evidence Based Medicine EBM 遵 循 科 学 依 据 的 医 学 循 证 医 学 是 有 意 识 地 、 明 确 地 、 审 慎 地 利 用 现 有 最 好 的 证 据制 定 病 人 的 诊 治 方 案 。 实 施 循 证 医 学 意 味 着 医 生 要 参 照 最 好 的研

2、 究 证 据 、 临 床 经 验 和 病 人 的 意 见 。 David L. Sackett 证 据 金 字 塔 Meta 分 析 是 循 证 医 学 证 据 中 最 高 级 别 的 证 据 1989年 一 项 震 惊 整 个 医 学 界 的 研 究 ： 在 产 科 使 用 的 226种 方 法 中 ,临 床 试 验 或 系 统 综 述 证 明 (Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth): 20%有 效 : 疗 效 大 于 副 作 用 (beneficial) 30%有 害 或 疗 效 可 疑 (harmful or of doubtful v

3、alue ) 50%缺 乏 随 机 试 验 证 据 (had no RCT evidence available ) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989 证 据 金 字 塔 Meta 分 析 是 循 证 医 学 证 据 中 最 高 级 别 的 证 据 1989年 一 项 震 惊 整 个 医 学 界 的 研 究 ： Experience is not reliable. Medical interventions, old or

4、new, should all be scientifically evaluated. 经 验 是 不 可 靠 的 . 医 学 干 预 , 不 管 新 旧 , 都 应 接 受 严格 的 科 学 评 估 . Ineffective therapies must be stopped and new ineffective innovations must not be allowed to start. 应 停 止 使 用 无 效 的 干 预 措 施 , 预 防 新 的 无 效 措 施 引 入 医学 实 践 . Medical practice should all be based on e

5、ffective interventions. 所 有 医 学 干 预都 应 基 于 严 格 的 研 究 证 据 之 上 . 证 据 金 字 塔Meta 分 析 是 循 证 医 学 证 据 中 最 高 级 别 的 证据Cochrane 考 克 兰享 誉 世 界 的 英 国 临 床 流 行 病 学 家 ， 循 证 医 学 的 奠 基 者 。 著 名 的 Cochrane系 统 评 价 、 Cochrane 协 作 网 、 Cochrane图 书 馆 均 以 其 命 名 。 证 据 金 字 塔Meta 世 界 考 可 兰 协 作 WORLD COCHRANE COLLABORATION1992世

6、界 第 一 个 考 可 兰 中 心 在 英 国 牛 津 成 立 世 界 考 可 兰 协 作 的 宗 旨 是 收 集 总 结 和 传 播 临 床 研 究 的证 据 .至 今 全 世 界 已 有 15个 国 家 和 地 区 建 立 了 考 可 兰 中 心 四 川 成 都 中 国 国 家 考 可 兰 及 循 证 医 学 中 心 证 据 金 字 塔Meta 分 析 是 循 证 医 学证 据 中 最 高 级 别 的 证 据样 本 量 大涵 盖 研 究 数 目 多采 用 科 学 的 量 化 分 析 Meta 分 析 的 六 个 基 本 步 骤系 统 性 的 文 献 搜 索 单 位 换 算同 质 性 检 验

7、数 据 运 算 与 合 并 荟 萃 结 果 的 呈 现 总 结 与 指 导 Meta 分 析 第 一 步 ： 系 统 性 文 献 搜 索构 建 一 个 清 晰 的 临 床 问 题 。 起 点 核 心 终 点 。 PICO原 则 ：临 床 问 题 -problem介 入 （ 治 疗 ） 方 法 -intervention对 照 分 析 -compare观 察 标 的 -outcome举 例 ： 以 *药 治 疗 *病 ， 相 对 于 *药 在 *结 果 （ 疗 效 /安 全 /经 济 ） 上 的 对 比 。大 范 围 的 搜 索 文 献纳 入 条 件 /排 出 条 件 随 机 对 照 /年 份

8、/语 言 /受 试 者 /动 物 /治 疗 方 式 /追 踪 长 短 /临床 终 点 指 标 。避 免 发 表 偏 差 （ Publication bias） 电 子 搜 索 （ 关 键 字 ） +手 工 搜 索 （ 未 发表 文 献 ） +原 始 数 据评 估 所 选 文 献两 个 以 上 的 专 家 评 选 专 家 之 间 的 一 致 性 还 要 被 评 估 -卡 帕 分 析一 般 选 上 的 文 献 是 设 计 完 善 的 对 照 实 验 随 机 + 双 盲 +退 出 人 数 多 的 文 献 ， 会 受 到 质 疑 ， 减 少 权 重 Meta 分 析 的 第 二 步 ： 单 位 的 换

9、 算各 种 研 究 测 量 数 据 单 位 不 同 必 须 合 并 转 换 共 同 单 位 common metric共 同 单 位 效 应 大 小 （ effect size ES） ,表 示 实 验 组 与 对 照 组 的 差 异性 ； interventions effect1、 连 续 性 的 指 标比 如 ： 降 压 药 使 用 后 的 血 压M D（ mean difference） 实 验 组 均 数 -对 照 组 均 数 ； 或 除 以 标 准 差 无 效 垂 线 值 为 02、 二 元 性 的 指 标比 如 ： ART的 成 功 率 （ 成 功 /失 败 ）R R（ rela

10、tive risk /risk ratio） 风 险 比 无 效 垂 线 值 为 1 R D（ risk difference） 风 险 差 无 效 垂 线 值 为 0O R（ odds ratio)优 势 比 无 效 垂 线 值 为 1 知 识 补 充 方 差 和 标 准 差 方 差 样 本 中 各 数 据 与 样 本 平 均 数 的 差 的 平 方 的 平 均数 叫 做 样 本 方 差 . 方 差 的 计 算 公 式 ： 标 准 差 样 本 方 差 的 算 术 平 方 根 叫 做 样 本 标 准 差 . 标 准 差 的 计 算 公 式 ： 样 本 方 差 和 样 本 标 准 差 都 是 衡

11、 量 一 个 样 本 波 动 大 小 的 量 ，样 本 方 差 或 样 本 标 准 差 越 大 ， 样 本 数 据 的 波 动 就 越 大 . 知 识 补 充 方 差 和 标 准 差 举 例 知 识 补 充 风 险 ， 暴 露 、 置 信 区 间1. 风 险 （ Risk） 某 一 特 定 危 险 情 况 发 生 的 可 能 性 和 后 果 的 组合 ， 强 调 了 结 果 的 不 确 定 性 。 在 临 床 研 究 中 ， 就 是 几 率 。2. 暴 露 （ Exposure） 是 指 研 究 对 象 接 触 过 某 种 待 研 究 的 物 质（ 如 重 金 属 ） 、 具 备 某 种 待

12、研 究 的 特 征 （ 年 龄 、 性 别 及 遗 传 等 ）或 行 为 （ 如 吸 烟 ） ， 这 些 待 研 究 的 共 同 特 征 称 之 为 暴 露 因 素3. 置 信 区 间 （ Confidence Interval） 达 到 某 一 置 信 度 (如 95 )时 ， 预 报 量 可 能 出 现 的 范 围 (如 E(y) 1.96， 这 里 是 标 准 差 )。如 某 研 究 结 局 数 据 95%置 信 区 间 在 a,b即 表 示 ： 如 以 同 样 条 件重 复 进 行 该 实 验 ， 我 有 95%的 把 握 保 证 实 验 结 局 数 据 将 落 在 a到 b的 范 围

13、 。 Meta 分 析 的 第 二 步 ： 单 位 的 换 算 （ 平 均 差 ）Meta 分 析 中 效 应 尺 度 指 标 的 选 择 对 其 结 果 的 解 释 和 应 用 非常 重 要 。1. 平 均 差 值 试 验 组 与 对 照 组 测 量 平 均 数 的 差 值(Difference between means, DBM)试 验 结 果 是 连 续 变量 ， 则 采 用 此 方 法 ， 一 般 直 接 以 试 验 组 平 均 数 减 去 对 照组 平 均 数 ； 有 时 为 减 少 背 景 影 响 会 再 除 以 标 准 差2. 平 均 差 值 就 是 前 面 所 述 的 ， 用

14、 来 统 一 那 些 以 连 续 性 指 标来 作 为 outcome的 共 同 单 位 （ 效 应 大 小 ） 平 均 数 之差 ， 如 试 验 组 的 平 均 寿 命 减 去 对 照 组 的 平 均 寿 命 。 Meta 分 析 的 第 二 步 ： 单 位 的 换 算 （ 风 险 差 ） 风 险 差 RD（ risk difference） 指 干 预 （ 暴 露 ） 组 与 对 照组 结 局 事 件 发 生 率 的 绝 对 差 值 。 反 映 了 ， 暴 露 组 中 净 由 暴 露 因 素 所 致 的 结 局 发 生 水 平 。风 险 差 =0表 示 没 有 差 异 。 例 如 治 疗

15、组 的 流 产 率 为 20%对 照 组 流 产 率 为 15%， 则 RD为 5%，亦 即 净 由 治 疗 活 动 所 导 致 的 流 产 发 生 几 率 思 考 ： 净 由 治 疗 活 动 导 致 的 流 产 是 否 会 受 到 病 人 年 龄 的 影 响 ，亦 即 不 同 年 龄 的 患 者 对 于 治 疗 的 反 应 性 不 一 ？ 如 果 荟 萃 分 析 中各 文 献 试 验 对 象 的 基 线 水 平 无 法 完 全 统 一 ， 是 否 RD这 一 指 标 的稳 定 性 受 到 影 响 ？ 从 而 作 为 共 同 单 位 是 否 有 其 局 限 性 ？ Meta 分 析 的 第 二

16、 步 ： 单 位 的 换 算 （ 风 险 比 ） 风 险 比 RR（ relative risk /risk ratio） 又 称为 相 对 风 险 指 数 ,表 示 两 组 的 事 件 率 之 比 ，是 反 映 暴 露 因 素 与 结 局 事 件 关 联 强 度 最 有用 的 指 标 ， 只 有 队 列 研 究 和 随 机 对 照 试 验的 结 果 可 以 直 接 获 得 相 对 风 险 指 数 。例 如 治 疗 组 的 妊 娠 率 为 12%对 照 组 妊 娠 率 为 10%，则 RR为 1.2 Meta 分 析 的 第 二 步 ： 单 位 的 换 算 （ 优 势 比 ）1. 优 势 比

17、OR（ odds ratio)又 称 比 值 比 或 交 叉 乘 积 比 ， 在 流行 病 学 中 是 分 析 疾 病 与 暴 露 因 素 联 系 程 度 的 指 标 。 在 病 例 -对 照研 究 中 OR指 病 例 组 暴 露 人 数 与 非 暴 露 组 人 数 的 比 值 (a/b)除 以对 照 组 暴 露 人 数 与 非 暴 露 人 数 的 比 值 (c/d),即 ad/bc。2. 例 如 ， 在 一 个 100 人 的 观 察 组 （ 长 期 服 用 Vc） 样 本 中 ， 20 人死 亡 ， 80 人 存 活 ， 如 果 观 察 死 亡 率 ， 则 此 时 的 暴 露 因 素 就

18、是“ 死 亡 ” ， 非 暴 露 因 素 就 是 “ 存 活 ” 则 这 个 样 本 中 发 生 死 亡 的优 势 为 20/80=1/4 或 0.25。 如 果 对 照 组 （ 不 服 用 Vc 120人 ） 为30人 死 亡 90人 存 活 ， 则 对 照 组 死 亡 的 优 势 为 1/3， 两 组 死 亡 率（ 暴 露 ） 的 比 值 比 为 1/4比 1/3， 为 3/4， 小 余 1， 说 明 观 察 组（ 长 期 服 用 Vc） 死 亡 率 更 低 Meta 分 析 的 第 二 步 ： 单 位 的 换 算 （ 优 势 比 ） Meta 分 析 的 第 二 步 ： 单 位 的 换

19、算 （ 风 险 比 ） 前 瞻 性 研 究 （ 队 列 研 究 /RCT） OR/RR病 例 对 照 研 究 暴 露 OR横 断 面 研 究 发 病 OR Meta 分 析 的 第 三 步 ： 同 质 性 检 验权 重 （ weighting） 是 衡 量 单 篇 文 献 品 质 以 决 定 其 在 荟 萃 中 贡献 度 的 标 准 。样 本 数 大 权 重 高分 散 度 （ 标 准 差 ） 大 权 重 低 ； 类 似 于 同 质 性 的 概 念公 式 ： W=N/S.D,权 重 =样 本 数 /标 准 差同 质 性 （ Homogeneity） 衡 量 各 篇 文 献 一 致 程 度 以 判

20、 断 荟 萃分 析 可 信 度 的 标 准文 献 彼 此 之 间 的 一 致 性 高 ， 综 合 数 据 可 信 度 才 强 。试 用 感 觉 此 两 组 数 据 的 同 质 性 （ 0、 2、 3、 2、 1、 -1） （ -2、 -4、 1、5、 4）考 克 兰 Q值 的 卡 方 检 验 I2检 验 Meta 分 析 的 第 三 步 ： 同 质 性 检 验考 克 兰 Q值 的 卡 方 检 验 weighting 2 5 1Data 4 3 6Y= WiYi / WiY i-YQ= Wi（ Yi-Y） 2 Y=（ 2*4+5*3+1*6）/（ 2+5+1） =3.64-3.6 = 0.43-

21、3.6 = -0.66-3.6 = 2.4Q=2 * 0.42 +5 *(-0.6)2 +1 * 2.42 =7.88根 据 自 由 度 ， 查 表检 查 95%置 信 区 间 Meta 分 析 的 第 三 步 是 同 质 性 检 验I2 检 验 （ 0-100%）I2 检 验 能 够 量 化 同 质 性程 度I2 =0， 完 全 一 致I2 25%,高 度 一 致 性25%I250%， 低 度 一 致 性 ，不 适 合 荟 萃 ， 或 者 需 要采 用 其 他 方 式 荟 萃 ， 并且 需 要 保 守 看 待 荟 萃 的结 果 。不能采用固定效用模型/需要采用随机效用模型把各篇文献的效应大小

22、与平均效应的差异作为权重，再次加权。 荟萃结果的可信度将要打折扣采用固定效应模型，只对文章本身品质进行加权，因文章间同质性高，无须进行再次处理 Meta 分 析 的 第 四 步 :数 据 运 算 与 合 并25 4 1 6 3文章品质结局指标年代平均效应 Meta 分 析 的 第 四 步 :数 据 运 算 与 合 并固 定 效 应 模 型 （ Fixed effect model）同 质 性 高 （ I225%） 时 ， 使 用 只 考 虑 组 内 差 异 ， 给 与 加 权 。随 机 效 应 模 型 （ Random effect model）同 质 性 低 时 ， 使 用 不 但 要 考

23、虑 组 内 差 异 ， 还 要 加 入 组 间 差 异 来 调 整 权重 ， 差 异 越 大 ， 权 重 （ 贡 献 度 ） 越 轻 。结 果 ： 总 体 效 应 值 和 95%置 信 区 间 固定效应模型随机效应模型 Meta 分 析 的 第 四 步 :数 据 运 算 与 合 并固 定 效 应 模 型 （ Fixed effect model）同 质 性 高 （ I225%） 时 ， 使 用 只 考 虑 组 内 差 异 ， 给 与 加 权 。随 机 效 应 模 型 （ Random effect model）同 质 性 低 时 ， 使 用 不 但 要 考 虑 组 内 差 异 ， 还 要 加

24、入 组 间 差 异 来 调 整 权重 ， 差 异 越 大 ， 权 重 （ 贡 献 度 ） 越 轻 。结 果 ： 总 体 效 应 值 和 95%置 信 区 间 固定效应模型随机效应模型 Meta 分 析 的 第 五 步 :荟 萃 结 果 的 呈 现森 林 图 Meta 分 析 的 第 五 步 :荟 萃 结 果 的 呈 现森 林 图 Meta 分 析 的 第 五 步 :荟 萃 结 果 的 呈 现敏 感 度 分 析将 各 种 可 能 的 变 因 值 各 进 行 一 次 meta分 析 ， 以观 察 变 因 对 分 析 结 果 的 影 响 度影 响 度 越 大 ， 荟 萃 结 果 越 不 可 信 。变

25、 换 一 下 统 计 方 法 （ 随 机 固 定 ） ， 以 观 察结 果 的 稳 定 性 。 Meta 吹 尽 狂 沙 始 到 金Meta 分 析 的 最 后 需 要 做 出 总 结 提 供 临 床 指 导谨 慎 原 则 当 同 质 性 不 高 时分 析 各 个 文 献 之 间 的 差 异 性Meta分 析 的 品 质 取 决 于 原 始 文 献 的 品 质坏 的 材 料 比 缺 乏 材 料 更 糟 糕 发 表 偏 倚 分 析 漏 斗 图 以 样 本 含 量 （ 或 效 应 量 方 差 倒 数 ） 与 效 应量 作 图若 无 发 表 性 偏 倚 ， 则 形 状 类 似 漏 斗一 般 要 求

26、研 究 在 五 个 以 上理 论 上 ， 不 同 研 究 真 实 效 应 量 与 样 本 含 量 无 关 ，小 样 本 研 究 因 为 随 机 误 差 较 大 而 分 散 在 底 部 ，随 着 样 本 含 量 的 增 加 ， 顶 部 的 变 异 程 度 降 低 。 发 表 偏 倚 分 析 漏 斗 图 （ 举 例 ） 好 好 学 习好 好 学 习好 好 学 习 天 天 向 上天 天 向 上天 天 向 上 这 些 关 于 “ 证 据 ” 的 俗 语 偏 听 则 暗 ； 兼 听 则 明如 果 没 有 了 解 各 个 文 献 的 品 质 ， 并 做 出 权 衡 就 会 “ 偏 听 则 暗 ， 兼 听

27、则 乱 ”一 犬 吠 声 ； 二 犬 吠 形越 多 的 证 据 积 累 ， 可 信 度 越 高仁 者 见 仁 ； 智 者 见 智不 通 过 换 算 统 一 单 位 ， 则 无 法 在 一 个 评 价 体 系 里 解 读 与 荟 萃 。当 局 者 迷 ； 旁 观 者 清有 时 不 直 接 参 与 试 验 的 荟 萃 分 析 ， 反 而 更 接 近 真 相假 作 真 时 真 亦 假 ； 无 为 有 处 有 还 无 。品 质 低 的 文 献 纳 入 荟 萃 ， 分 析 的 越 好 ， 离 真 相 越 远 。 三 人 成 虎同 质 性 高 的 “ 谎 言 ” 也 能 具 有 很 高 可 信 度人 微

28、言 轻 ； 位 高 权 重高 品 质 的 文 献 就 应 该 赋 予 更 高 的 权 重 ， 以 增 加 其 影 响 力 。三 个 臭 皮 匠 ； 顶 个 诸 葛 亮品 质 不 好 的 文 献 ， 越 少 越 好谎 言 重 复 千 遍 就 是 真 理一 份 研 究 发 表 成 多 次 文 献 ， 数 据 也 只 能 被 采 纳 一 次 。 Charmers量 表 评 价 临 床 试 验 /临 床 研 究 科 研 设 计 的 质 量 ， 是 指 按 照该 临 床 研 究 科 研 设 计 方 案 （ 是 否 为 随 机 对 照 研 究 、是 否 采 用 双 盲 等 ） 、 执 行 （ 测 量 指

29、标 的 标 准 化 、 主观 测 量 指 标 的 观 察 一 致 性 、 病 人 的 依 从 性 等 ） 、 分析 （ 统 计 分 析 的 方 法 是 否 正 确 ） 、 结 论 推 导 在 多 大程 度 上 能 够 保 证 研 究 结 果 的 真 实 性 和 可 靠 性 Moher 等 的 研 究 发 现 ， 低 质 量 RCT 与 高 质 量 RCT 相 比 ， 其 治 疗 组 的 受 益 平 均 高 估 了 34%， 从 而 证 明临 床 试 验 的 方 法 学 质 量 直 接 影 响 了 对 干 预 措 施 效 应值 的 评 估 Charmers量 表 共 分 一 般 情 况 记 录

30、、 研 究 方 案 、 统 计学 分 析 、 结 果 陈 述 四 个 部 分 (36 个 条 目 。 Cohens效 应 值 Cohens d Cohens d is defined as the difference between two means divided by a standard deviation for the data 荟 萃 分 析 的 特 殊 类 型 基 线 水 平 正 确 的 随 机 分 配 虽 可 防 止 选 择 性 偏 倚 ,但 却不 能 保 证 各 组 基 线 完 全 一 致 。 基 线 水 平 差 异 是 指 各 个 研 究 对 象 组 在 干 预措 施 启 动 前 的 可 能 影 响 干 预 结 局 偏 差 的 各种 因 素 。 比 如 年 龄 、 体 重 等 。