《其它包合技术》PPT课件.ppt

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1、环糊精包合技术和 纳米混悬剂技术 包合技术 包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空 穴结构中，形成一类独特形式的络合物的技术。 形成的络合物即是包合物 。 包合物的组成 主分子 (host molecule) ：具有包合作用的外层 分子（包合材料） 客分子 (guest molecule)：被包合到主分子空间 中的小分子物质（药物） 主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳 在内，形成分子囊。 包合原理 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发 生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等 化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。 包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的 立体结构和

2、两者的极性。当主、客分子大小适合 时，主 客分子间隙小，产生足够强度的 vander waals力，则稳定的包合物形成。 包合材料 （一）环糊精 由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有 、 、 环糊精。其中 -CD分子的空穴与一般 药物分子大小相匹配，穴内侧具有疏水性，空穴 外侧及洞口具有亲水性。 （二）环糊精衍生物 CYD衍生物分子中引入的基团破坏了 -CYD分子内 的氢键 .改变了其理化性质，更有利于容纳客分子 第一类 : CD的各种甲基化 (methylated)与烷基化 (alkylated)物 2,6二甲基 CD 随机甲基化 CD 第二类 羟丙基 CD (hydroxypropyl

3、- -cyclodextrin) 羟乙基 -CD (hydroxyethyl- -cyclodextrin) 第三类 各类商品化的环糊精如 葡糖基 CD 二葡糖基 CD 第四类 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM CD (carboxymethyl CD)； 第五类 磺烷基醚环糊精 ， 特别是磺丁基醚 - -环糊精 (SBE CD)的衍生物 ， 如 Captisol(商品名 )是 SBE7 CD 增溶原理 能形成包合物的通常都是有机药物，环糊精及其 衍生物分子的空穴内部呈疏水性，药物分子可部 分或全部包合空穴中，药物与 CYD形成包合物后， 利用 CYD分子外部的羟基亲水

4、性而提高溶解度与溶 出速度。 环糊精包含物的制备 1.水溶液饱和法 2.研磨法 3.冷冻干燥法 4.喷雾干燥法 5.超声波法 6.溶液 搅拌法 水溶液饱和法 CYD 有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包合物仍溶解在溶液中， 可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。 水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶 解后再混入饱和水溶液中。 CYD饱和水溶液 + 药物 搅拌 混悬液 过滤、干燥 包合物 研磨法 CYD + 水 (1-5倍 )+ 药物 水难溶性的药物应先溶于少量有机溶剂中 操作简单，研磨程度难控制，重复性差 研匀至糊状 低温干燥 溶剂冲洗 干燥 包合物 冷冻干燥法、喷雾

5、干燥法 CYD 冷冻干燥法 需制得的包含物溶于水而且在干燥时容易分解或变色，所得成 品较为疏松，溶解好。 喷雾干燥法需制得的包合物易溶于水且遇热稳定。 饱和水溶液 CYD + 药物 搅拌、混合 30min以上 冷冻干燥 喷雾干燥 包合物 包合物 超声波法 CYD CYD饱和水溶液 + 药物 混合 超声 沉淀 过滤、干燥 包合物 溶液 搅拌法 未饱和 CYD溶液 + 药物 搅拌 混悬液 过滤、干燥 包合物 包合物的验证 1. 差示扫描量热 2. 扫描电子显微镜 3. 相溶解度法 4. 圆二色谱 5. 红外光谱 6. 核磁共振 用于验证包合物的新物相是否已形成和存在。 应用实例： -环糊精衍生物对

6、美洛昔康的增溶作用 美洛昔康是一种非甾体抗炎药，可以治疗风湿性 关节炎、骨关节炎和其他关节疾病。但美洛昔康 为难溶性弱酸化合物，在水中几乎不溶，从而影 响了其广泛使用。 仪器与试剂 KQ-250DE型数控超声波清洗器 (昆山超声有限公司 )， SHZ- D(A)型循环水真空泵， HY-3多功能振荡器。 美洛昔康 (北京药物生物制品稳定所 )。 -CD(中国医药集 团上海化学试剂公司）羟丙基 -环糊精 (HP- -CD)(取代 度为 6-7，山东新大精细化工有限公司 )磺丁基醚 - -环 糊精 (SBE- -CD)(取代度为 6-7，山东新大精细化工有限 公司 )，其他试剂均力分析醇。 制备工艺

7、 分别称取适量美洛昔康于 10ml容量瓶中，依次加入不同浓 度、不同体积的 -CD、 HP- -CD和 SBE- -CD溶液，以磷 酸 /磷酸盐缓冲溶液调节 pH为 4.0,6.86,10.0 。体系中环 糊精介于 0- 0.01mol/L 。 20 在超声波仪上超声 10min， 置于振荡器中 10h后放置 1周。待固液达到平衡后。经 G5型 沙芯漏斗过滤。 由增溶因子 S SO可得出 -CD衍生物的增溶作用较 母体 -CD强， SBE- -CD在酸性条件下对美洛昔康 的增溶作用尤为显著，接近 10倍 . 纳米混悬剂技术 纳米混悬剂（ Nanosuspensions）是以表面活 性剂为助悬剂

8、将药物颗粒分散在水中，通过 粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶 态分散体。 无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将 纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。 增溶原理 纳米混悬剂通过增加溶出表面积和减少粒 子大小增加饱和溶解度，从而提高药物的 吸收和生物利用度。 纳米混悬剂可以从两个方面入手制备： 1.将溶液中药物分子聚集形成纳米范围粒径的结 晶。 2.将大颗粒的药物结晶分散到纳米范围尺寸。 调节剂 表面活性剂： (1)离子型表面活性剂：十二烷基磺酸钠 (2)非离子型表面活性剂：聚山梨醇酯 -80 (Tween80),泊洛沙姆 407，泊洛沙姆 188. 高分子聚合物：羟丙甲纤

9、维素 (HPMC),聚乙烯吡咯 烷酮 (PVP). 缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂或抗冻剂等 附加剂 制备方法 1. 沉淀法 2.递质碾磨法 3.高压匀质法 ： 微流化 活塞 -裂隙匀质化法 超音速液体流法 4.乳化法和微乳法 沉淀法 药物 通过控制条件使晶核快速形成，结晶生长受到抑 制，最终可以得到纳米粒径的药物结晶。 良溶剂 良溶剂溶液 + 不良溶剂 析 出 结晶 递质碾磨法 药物粉末 分散 表面活性剂 分散液 + 碾磨递质 递 质 碾 磨 机 混合物 滤网分离 纳米粒子 直接取出 大颗粒 + 新一轮碾磨 高压匀质法 -微流化 微流化法是将含有大颗粒药物的混悬液用气流加 速后以高速通过特

10、别设计的管腔，如： Z 字型、 Y 字型，当混悬液通过这些管腔时流动方向多 次改变，导致微粒碰撞和剪切，使得粒径减小。 活塞 -裂隙匀质化法 活塞 -裂隙匀质化法需要专门的高压匀质机。大颗 粒药物的混悬液进入匀质机经过一定压力和周期 （通常是 500bar， 5周期）的预匀质，然后再经过 几个周期更高压力的匀质过程（通常是 1 500 bar， 15周期）可以得到纳米粒径药物的混悬剂 。 超音速液体流法 将难溶性药物分散在液体中，利用特定的设备将 液体加速，以超音速从喷嘴喷出，液体喷出的速 度为 1 000 4 000 kmh -1。此时喷嘴处液体压 力是 2 000 45 000 psi。高

11、速液体一旦通过喷嘴 压力突然降低，导致了在喷嘴处形成空泡，空泡 破裂致使大颗粒的药物晶体破裂为纳米粒径。 乳化法 乳化法制备纳米混悬剂包括两个步骤： （ 1）制备多相系统：先将药物溶解于不与水混溶 的有机溶剂中制成 0 W型乳剂，乳滴内相包裹难 溶性药物； （ 2）通过各种方式（如：减压蒸馏、超声破碎、 匀质化、微流化、对流匀质等）使有机溶剂挥发， 药物析出。 微乳法 微乳法选用与水部分互溶的有机溶剂（如：乳酸 丁酯、三醋酸甘油酯等）作为内相制备乳剂，然 后用水稀释，使内相的有机溶剂被水溶解而析出 药物，最后通过超速离心分离出药物的纳米粒子 或浓缩得到纳米混悬剂。 应用实例 -非洛贝特纳米混悬

12、剂的制备及其体外溶出性考察 非诺贝特（ Fenofibrate）是氯贝丁酯类降脂药， 具有疗效好、不良反应小等特点，但该药水溶性 差，导致其口服生物利用度低，成为其临床应用 的最大限制因素 仪器与试药 F6/10 高剪切乳化器 (上海弗鲁克流体机械制造有限公司） NS1001L2 型高压均质机 (意大利 Niro Soavi S.P.A 公司） 非洛贝特原料药（批号 20060511，含量： 98.6） ； 聚乙 烯吡咯烷酮（ PVP） K30、吐温 -80 均由中国医药集团上海 化学试剂公司提供；泊洛沙姆 188（ Poloxamer，南京威尔 化工有限公司）司）；聚乙烯醇（ PVA，广州市

13、新易化工有 限公司）；羧甲基纤维素钠（ CMC-Na，汕头市西陇化工 厂）；十二烷基硫酸钠（ SDS， 上海凌峰化学试剂有限公司） 上海凌峰化学试剂有限公司） 非诺贝特纳米混悬剂的制备 (1)将表面活性剂溶解于三蒸水中，加入非诺贝特原料药， 85 90 水浴下将药物加热至熔融态。 (2)在水浴条件下用高剪切乳化器预乳化。 (3)用热水将均质机机体循环预热，加入预乳化后的药物 进行高压均质循环，均质过程中保持温度在非诺贝特熔点 以上。 (4)样品冰浴冷却成纳米混悬剂。 纳米混悬剂的溶出速率较原料药和微粉化原料药均有显著提 高， 5 min 时溶出浓度可达到 20.10 mgL -1，而原料药和微 粉化原料药分别为 0.61 mgL -1和 1.75mgL -1， 4 h 时纳米 混悬剂溶出浓度达到 25.46 mgL -1，已接近完全溶出，溶出 效果明显优于原料药和微粉化原料药。因此证明将难溶药物 非诺贝特制成纳米混悬剂可以显著改善其溶出速率 . A B C