达珂分层治疗MDS.ppt

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1、地西他滨分层治疗 MDS 宿州市立医院 血液科 马圣宇 The International Prognostic Score System for MDS (IPSS) Score - 0 0.5 1.0 1.5 2.0 _ Percentage of 5 5-10 - 11-20 21-30 blasts (%) Karyotype good intermediate poor Lineages of Cytopenia 0/1 2/3 Cytopenia: (Neutrophils1500/ul, Hgb10g/dl, Plt100K/ul) Good:-Y, del(5q), del(2

2、0q), +8, Poor: complicate abnormalities， -7 Intermediate： between the two Based on 816 untreated de novo MDS from large intitutional and national trial. 中国 PAC试验中期数据 研究简介 研究目的 评价地西他滨治疗 FAB分类系统中所有亚组， IPSS评分为中危 -1, 中危 -2和高危的 MDS患者的疗效、安全性及测定地西他滨的药代动力学。 疗效评价 主要疗效指标 ： 总体缓解率 : CR+PR+mCR（ IWG2006疗效评估标准） 次要

3、疗效指标 ：总体生存率、 血液学改善情况 、细胞遗传学缓解率、进 展为急性髓性白血病或死亡的时间、输血需求情况等。 安全性评价 不良事件、 实验室检查、生命体征等。 药代动力学评价 研究简介 研究设计 开放治疗期 所有受试者至少接受 4个疗程的治疗 （最长 2年） 筛选期 14 -1天 随访期 半年 MDS (FAB分类系统中所有亚型 , IPSS评分 int-1, int-2, 高危 ) N=132 3天方案组： 34例 5天方案组： 98例 研究设计图 本试验是一项随机、开放、多中心 IIIb期临床研究。 基线特征分析 疗效评价：缓解率 ORR： CR+PR+mCR=37.9%。 3天方案

4、组 ORR(38.2%) 与 5天方案组 ORR(37.7%) 无明显差异 指标 TOTAL 3天方案 5天方案 总疗程数 593 161 432 患者数 132 34 98 CR(%) PR(%) mCR(%) 14 (10.6%) 3(8.8%) 11 (11.1%) 1 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (1.1%) 35 (26.5%) 10 (29.4%) 25 (25.5%) 平均疗程数 4.5 4.7 4.4 ORR(%) 60 (37.9%) 13 (38.2%) 37 (37.7%) 疗效评价：单纯血液学改善 HI为 12.1%， 3天组 HI(11.8%)与 5天组 HI

5、(12.2%) 无明显差异 指标 TOTAL 3天方案 5天方案 患者数 132 34 98 血液学改善（ %） 二系改善（ %） 红系改善和血小板改善（ %） 红系改善和粒系改善（ %） 血小板改善和粒系改善（ %） 一系改善（ %） 红系改善（ %） 血小板改善（ %） 粒系改善（ %） 16（ 12.1%） 4（ 11.8%） 12（ 12.2%） 4（ 3.0%） 1（ 2.9%） 3（ 3.1%） 3（ 2.3%） 1（ 2.9%） 2（ 2.0%） 0（ 0.0%） 0（ 0.0%） 0（ 0.0%） 1（ 0.8%） 0（ 0.0%） 1（ 1.0%） 12（ 9.1%） 3（

6、8.8%） 9（ 9.2%） 9（ 6.8%） 0（ 0.0%） 3（ 8.8%） 6（ 6.1%） 3（ 2.3%） 3（ 3.1%） 0（ 0.0%） 0（ 0.0%） 0（ 0.0%） 平均疗程数 4.5 4.7 . 4.4 CR+PR+mCR+HI=50%，与 ADOPT研究相似 (51%) 疗 效 分 析 132个患者中， 66个治疗有效，其中有血液学改 善的患者数为 54，占总患者数的 40.0%和治疗有 效 的患者 81.8 。 另外， mCR患者中有 69.2 的患者同时伴有 HI 患者总 数 CR mCR+HI 单纯 HI 单纯 mCR PR 132 100% 14 10.6

7、% 16 12.1% 11 8.3% 1 0.8% 24 18.1% 安全性分析 III级以上血液系统不良事件发生率 不良事件 TOTAL 疗程数 发生率（ %） 疗程数 疗程数 发生率（ %） 发生率（ %） 3天方案组 5天方案组 III级及以上的发热 伴中性粒细胞减少 III级及以上的血红 蛋白减少 III级及以上的血小板减少 III级及以上的中性 粒细胞减少（单独 ） III级及以上的中性 粒细胞减少（所有） 8 14.8 5 3.1 3 0.7 51 8.6 22 13.7 29 6.7 106 17.9 42 26.1 64 14.8 102 110 17.2 18.37 38 4

8、3 23.6 26.7 64 67 1.35 15.5 PAC中期数据分析小结 疗效 ： 总有效率（ 50%）与欧美数据（ 51%）一致， 5天方 案（ 37.7%）和 3天方案（ 38.2%）疗效相当； 高血液学改善率（ 40%， 81.8%），以及达到 mCR患者 中多数伴有 HI（ 69.2%），提示患者在原始细胞比例 下降的同时伴随临床症状的缓解。 安全性 ： 5天方案组优于 3天方案组， III级以上中性粒细胞减少 （ 15.5%, 26.7%）、血小板减少（ 14.8%, 26.1%）、和 血红蛋白减少（ 6.7%, 13.7%）的发生率明显较低。 地西他滨治疗 MDS国外研究进展

9、 低危 /中危 -1 MDS治疗 中危 -2/高危 MDS治疗 MDS输血依赖：对生存的影响 一项 467例 MDS患者的回顾性分析 (1992-2002年）提示， 输血依赖患者 相对非输血依赖患者有着更差的生存 期（ P 0.001 ) ； 一项 902例 MDS患者的多参数分析提 示， 伴输血依赖、铁负荷的 MDS患者 有更差的生存期（ P值均 0.0001）， 更高的 AML转化风险（ P值分别为 0.003、 =3级血液学 AE 40% 46% 8周死亡率 0 0 死亡 1（ ANC减少性败血症） 2（贫血， MDS) 不良反应 AE: 地西他滨治疗 MDS国外研究进展 低危 /中度

10、-1 MDS治疗 中危 -2/高危 MDS治疗 Park MJ, et al EJH, 2008 p0.0001 p0.0001 IPSS评分 vs WPSS评分：生存期 IPSS评分 WPSS评分 *Kaplan-Meier 分析 两类评分系统均提示 MDS危险程度越高，患者生存期越短！ *Kaplan-Meier 分析 Jang JH EJH 2008 IPSS评分 vs WPSS评分： AML转化率 p0.0001 p0.0001 IPSS评分 WPSS评分 两类评分系统均提示 MDS危险程度越高， AML转化风险越大！ MDS细胞遗传学异常的发生率和生存期 德国 -奥地利工作组根据细胞

11、遗传学预后分层绘制的 Kaplan Meier生存曲线 对数秩和检验 : p 0.0001 (三自由度 ) 2072例 MDS患者中成功检出的染色体异常发生率 Haase D. Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2008;87:515526. Median OS 55 mo Median OS 29 mo Median OS 15 mo Median OS 8 mo From German-Austrian Dataset HaaseD,etc(2006)New and comprehensive cy

12、togenetic prognostication and categorization in MDS.Blood 108:252(Abstract) 地西他滨可以作为等待移植 时的桥接治疗 中危 -2和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾 病自然病程的改变，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。 地西他滨临床试验：缓解率（中危 -2） 3 天方案 (15 mg/m2 IV每 8h/次 x 9次， 6 weeks) 地西他滨 5 天方案 (20 mg/m2 IV 1h x 5d q ， 4 weeks) 临床试验 D-0007 III期 三臂研究 II期 ADOPT

13、 II期 DIVA，韩国 病例数，例 DACOGEN N = 89 支持治疗 N = 81 93例 99 101 疗程数，程 3（ 0-9） - 5+ (1-18) 5 (1-17) 5 (1 - 18+) ORR CR mCR PR HI 27 (30%) 8 (9%) - 15 (17%) 12 (13%) 6 (7%) 0 (0%) - 0 (0%) 6 (7%) 81% 39% - - - 51% 17% 15% 0% 18% 55.4% 11.9% 22.8% 1.0% 19.8% 按 IPSS 评分亚组 ORR 比率，例（ %） 中危 -1 4/28 (14%) 0/24 (0%)

14、 71% 26(50%) 26 (50.0%) 中危 -2 8/38 (21%) 0/36 (0%) 70% 14(61%) 29 (60.5%) 高危 3/23 (13%) 0/21 (0%) 62% 10(43%) 中位 OS 14月 14.9月 20m 19.4m 1-年 OS， 74.8% 中位达 AML 或死亡 12.1 月 7.8 月 15月 - 1-年无 AML存活 83.2% 地西他滨 VS 强化疗：显著生存优势 MDACC 地西他滨 vs 强化疗治疗 MDS的回顾性配对研究 (2007 Cancer) 疗效及生存 地西他滨 （ 115例） 强化疗 A组 （ 115例） P值

15、CR 43% 46% P=0.69 6周死亡率 3% 13% P=0.006 3月死亡率 7% 23% P=0.001 中位生存时间 22个月 12个月 P 0.001 2年生存率 所有患者 47% 24% P 0.001 60岁 63% 32% P=0.02 60岁 40% 20% P=0.001 去甲基化药物 vs强化疗 vs支持治疗的韩国回顾性研究 （ 2010ASH) 生存 去甲基化组 (92例） 强化疗 （ 15例） 支持治疗 （ 278例） P值 中位 OS，月 中位 PFS，月 62.5 37.7 16.7 13.8 21.0 17.8 0.001 0.002 地西他滨临床研究：

16、细胞遗传学缓解 David P. Steensma, J Clin Oncol 27. 2009 by American Society of Clinical Oncology 参数 D-0007 三臂研究 ADOPT研究 细胞遗传学缓解率 .例 (%) 32(35%) 36(52%) 17(52%) 细胞遗传学缓解伴随形态 学缓解率 .例 (%) 8(25%) 33(92%) 13(76%) 细胞遗传学缓解者 OS 细胞遗传学无缓解者 OS P值 - 87%# 37% (18月 OS) p=0.017 627天 318天 (中位 OS) - 达细胞遗传学缓解中位时 间，月 - 2.1 2.

17、3 地西他滨的疗效通常和细胞遗传学缓解并存，提示地西他滨 的治疗能改变 疾病进程，最终引起 MDS克隆消失。 地西他滨治疗后伴随伴细胞遗传学缓解者，与长期预后改善显著相关。 #细胞遗传学完全缓解 2011ASH： 移植前去甲基化治疗获得缓解 可预测 MDS患者的移植转归 患者： 56例 MDS，中位年龄 49岁 移植前情况： 19/56患者有效（ CR 2例， mCR伴或不伴 HI 15例， HI 2例） 21/56例 SD， 16/56例 DP 随访： 中位随访 18.3个月 评估 2年时的总体生存率（ OS）、无疾病生存率（ DFS）、累积 复发率（ CIR）和治疗相关的死亡率（ CITR

18、M） 评估方法： 疗效评估使用 IWG 2006的标准 疾病进展（ DP）使用以下 2个标准： 将开始接受 HMT时的原始细胞计数作为对照原始细胞水平（ BL-start） 将接受 HMT时获得最大疗效时的原始细胞计数作为对照原始细胞水 平（ BL-max） Seung-Ah Yahng, et al. ASH 2011. Abstract 2034. 移植前去甲基化治疗获得缓解可预测 MDS患者的移植转归 -HMT疗效可显著预测 MDS患者异基因 SCT预后 将 BL-start或者 BL-max作为参考均显示出生存差异显著，但是 BL-max的预测性更好 Seung-Ah Yahng, e

19、t al. ASH 2011. Abstract 2034. 月 无病生存比例 P0.0001 无病生存比例 P0.0001 移植前去甲基化治疗获得缓解可预测 MDS患者的移植转归 中高危亚组， HMT疗效也可显著预测 MDS患者异基因 SCT预后 在 IPSS分型中危 -2及高危患者中，与 SD-max， LOR（丧失反应），或者 PD-start 相比， COR（持续缓解）的 DFS显著更高 Seung-Ah Yahng, et al. ASH 2011. Abstract 2034. 月 无病生存比例 P=0.001 移植前去甲基化治疗获得缓解可预测 MDS患者的移植转归 结论 移植前，

20、去甲基化治疗的疗效（包括疾病稳定）是异 基因 SCT治疗良好预后的显著预测因子 MDS患者的 SCT治疗应在 LOR和 PD之前进行 HMT治疗效果对移植结果具有意义，值得进一步研究 Seung-Ah Yahng, et al. ASH 2011. Abstract 2034. 地西他滨治疗 MDS小结 地西他滨用于低危 /中危 -1 MDS： 具明确疗效及生存获益 显著摆脱输血，提高生活质量 地西他滨用于中危 -2/高危 MDS ： 疗效和生存优势显著（对比强化疗和支持治疗）； 延缓 AML转化 地西他滨治疗 MDS可取得细胞遗传学缓解并伴有生存获益，提示地 西他滨可从本质上清除恶性克隆，改

21、变疾病进程。 移植前，去甲基化治疗的疗效是异基因 SCT治疗预后的显著预测因 子， MDS患者的 SCT治疗应在 LOR和 PD之前进行 苏大附一院 地西他滨治疗 MDS/AML资料 IPSS分期 病例数 (34例） 低危 3 中危 -1 14 中危 -2 12 高危 5 苏州大学附属第一医院 地西他滨分层治疗 MDS病例资料 WPSS分期 病例数（ 34例） 低危组 7 中危组 5 高危组 14 极高危组 8 MDS： 34例 MPN: 1例 WHO分型： RA（ 2例）； RT（ 3例）； RAS（ 2例） RCMD（ 12例）； RAEB-1（ 7例）； RAEB-2（ 8例） 男 24

22、例，女 11例 中位年龄 45岁（ 19-79岁） ,平均年龄 48岁 低剂量（ 3天）方案 治疗中低危 MDS疗效 ORR 80% 12/15 IPSS分期 病例数 (16例） 比例 低危 3 18.75% 中危 -1 10 62.5% 中危 -2 3 18.75% WPSS分期 病例数（ 16例） 比例 低危组 5 31.25% 中危组 4 25% 高危组 7 43.75% 疗效 N=18 CR 4 PR 2 mCR 2 HI 4 SD 4 NR 2 CR+PR为 33.3%,HI以上疗效为 66.7% 中位起效疗程数： 1 疗程（ 1-2疗程） 中位治疗疗程数： 2 疗程（ 1-8疗程）

23、 平均治疗疗程数： 2.37疗程 ORR 66.7% 12/18 达珂 5天方案治疗中高危 MDS疗效 IPSS分期 病例数 (18例） 比例 中危 -1 4 22.2% 中危 -2 9 50% 高危 5 27.8% WPSS分期 病例数（ 18例） 比例 低危组 2 11.1% 中危组 1 5.6% 高危组 7 38.9% 极高危 8 44.4% ORR 80% 4/5 ORR 61.5% 8/13 达珂 5天方案 治疗中高危 MDS疗效 按不同危险度 MDS统计分析 IPSS 分期 病例数 (32例可评估） CR PR mCR HI 脱离 输注 ORR 低危 1 / / / 1（ 100%

24、） / 100% 中危 -1 14 4(28.6%) / / 4(28.6%) 3(21.4%) 78.6% 中危 -2 12 2(18%) 2(18%) 1(9%) 2(16.7%) 4*(33.3%) 75% 高危 5 1(25%) / 1(12.5%) / / 40% WPSS 分期 病例数 (32例可评估） CR PR mCR HI 脱离 输注 ORR 低危 5 2(40%) / / 2（ 40%） 2*（ 40%） 100% 中危 5 1(25%) / / 1(20%) 1(20%) 60% 高危 14 3(21.4%) 2(14.3%) / 2(14.3%) 5 # (35.7%)

25、 78.6% 极高危 8 1(12.5%) / 2(25%) 1(12.5%) 1 (12.5% ) 50% * ： 4例中 2例 HI同时脱离输注 * ： 2例中 1例 HI同时脱离输注 # ： 5例中 1例 HI同时脱离输注 ： 1例 HI同时脱离输注 按不同分型 MDS统计分析 WHO2008 分型 病例数 (32例可评估） CR PR mCR HI ORR RA 2 1 / / 1 76.5% RT 2 / / / 2 RAS 1 / / / 1 RCMD 12 4 / / 4 RAEB-1 7 1 / 1 3 60% RAEB-2 8 1 1 1 1 地西他滨分层治疗 MDS小结 低剂量地西他滨 3天方案在可评估的 15例患者中获得 80%的反 应率，提示该方案可改善输血依赖 地西他滨 5天方案在可评估的 18例患者中获得 66.7%的总反应 率，中位疗程为 2个疗程 地西他滨 5天方案亚组分析中，对于 RCMD和 RAS的反应率 80%，与 3天方案 相当，可见对于 中低危的以骨髓衰竭表现的 MDS， 3天或者 5天的地西他滨 治疗都可以给患者带来临床获益 地西他滨 5天方案亚组分析中，对于以疾病快速进展表现的 MDS（ RAEB1和 RAEB2），可能 地西他滨单药的 5天方案还存在剂量的不足，有待更好的剂 量递增方案或联合方案以提高反应率 谢 谢！