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1、4 4 均匀试验设计举例。 例 9： 奥美拉唑（ Omeprazole， OPZ）合成工艺 研究。 5-甲氧基 -2-（ 4-甲氧基 - 3， 5 - 二甲基 - 2- 吡啶 基）甲基亚磺酰基 - 1H - 苯并咪唑，分子式为 C17H19N3O3S，分子质量为 345 .41。 OPZ 的合成方法通常是以 5 - 甲氧基 - 2 - 巯基 - 1H - 苯并咪唑（简称“苯并咪唑物”）和 2 - 氯甲基 - 3， 5- 二甲基 - 4 - 甲氧基吡啶（简称“氯甲基物”）为 原料，缩合成硫醚，再将硫醚氧化制得 OPZ，最后 重结晶提纯 。 这个工艺貌似很复杂的样子，如果考察全过程，的 确将很复杂
2、。但是有机合成通常都是分为好几个步 骤完成的，每一步都是相对独立的一个试验过程。 这里就 只对硫醚氧化制备 OPZ的工艺进行优化研究。 科研人员通过预试验，发现影响氧化反应的因素主 要有 5个，即反应物料配比、反应液 pH值、氧化剂 添加时间、反应温度、保温时间。 将上述 5个因素在其考察范围内，前四个均分为 5个 水平，而保温时间分为 10个水平 。 已知各因素的考察范围是： 反应物料配比（ X1）： n（硫醚） : n（间氯过氧苯 甲酸） = 1:0.8 1:1.2，分为 5水平 ； 反应液 pH 值（ X2）： 7.0 9.0，分为 5水平 ； 氧化剂添加时间（ X3）： 1.5 h 3
3、.5 h，分为 5水平 ； 反应温度（ X4）： -15 5 ，分为 5水平 ； 保温时间（ X5）： 0.5 5.0 h，分为 10水平 。 我们以产品的 收率为试验指标 ，请问如何以较少的试 验次数安排试验，以获得较好的合成工艺？ 学过的几种方法比较： 单因素试验： 不均衡且不整齐可比，在优化试验中效 率比较低 ； 因子设计法（完全设计法）： 需要多少次，大家可以 算一下； 正交设计法： 由于因素、水平数较多，试验次数也将 比较多 ，如 L25(56)的正交试验，而 10水平的只会比 他多，不会比他少，因为正交试验是就大不就小。 均匀设计法： 若采用 U11(1110)只需做 10次即可。
4、 （ 55试验次数 105， 实际应为 54 10次）； 第一步：试验目的和试验指标。 目的： 研究以较少的试验次数安排试验，以获得较 好的奥美拉唑合成工艺。 指标： 产品收率。 第二步：挑选因素及水平，建立因素水平表。 由于因素中最多的水平数为 10，为了采用合适的均 匀表，需要对其他因素拟水平。 因素水平表 水平 因素 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 X1 1:0. 8 1:0. 9 1:1. 0 1:1. 1 1:1. 2 1:0. 8 1:0. 9 1:1. 0 1:1. 1 1:1. 2 X2 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0
5、X3 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 X4 -15 -10 -5 0 5 -15 -10 -5 0 5 X5 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 第三步：选择合适的均匀表 由于因素中最多的水平数为 10，因此需要选择的 均匀表必须包含最多的因素和水平。 故此，选择 U11（ 1110）表 。 U11(1110)均匀表 因素 No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 2 4 6 8 10 1 3 5 7 9 3 3 6 9 1 4 7 10 2 5
6、8 4 4 8 1 5 9 2 6 10 3 7 5 5 10 4 9 3 8 2 7 1 6 6 6 1 7 2 8 3 9 4 10 5 7 7 3 10 6 2 9 5 1 8 4 8 8 5 2 10 7 4 1 9 6 3 9 9 7 5 3 1 10 8 6 4 2 10 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 根据前面说的，去掉第 11号试验行。另外由于因素 数只有 5个，还必须根据使用表安排列号。 U11(1110)均匀表的使用表 因素数 列号 2 1 7 3 1 5 7 4 1 2 5 7 5 1 2 3 5
7、 7 6 1 2 3 4 7 10 7 1 2 3 4 5 7 10 8 1 2 3 4 5 6 7 10 9 1 2 3 4 5 6 7 9 10 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 即 5个因素分别取 1、 2、 3、 5、 7列的排列法。另外， 由于 X1 X4都只有 5个水平，其他水平数不足的地 方采用拟水平法补齐。 这样，安排的均匀试验表如下： 5因素 10水平均匀试验排列表 试验号 X1(1) X2(2) X3(3) X4(5) X5(7) 1 1 2 3 5 7 2 2 4 6 10 3 3 3 6 9 4 10 4 4 8 1 9 6 5 5 10 4 3 2 6
8、6 1 7 8 9 7 7 3 10 2 5 8 8 5 2 7 1 9 9 7 5 2 8 10 10 9 8 6 4 如果将因素水平表中的数据代入上表中，则： 因 素 水平 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 X1 1:0.8 1:0.9 1:1.0 1:1.1 1:1.2 1:0.8 1:0.9 1:1.0 1:1.1 1:1.2 X2 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 7.0 8.0 9.0 7.5 8.5 X3 2.5 1.5 3.0 1.5 3.0 2.0 3.5 2.0 3.5 2.5 X4 5 5 0 0 -5 -5 -10 -10 -15 -15 X5 3.5 1
9、.5 5.0 3.0 1.0 4.5 2.5 0.5 4.0 2.0 摩尔 收率 （） 78. 11 86. 35 89. 02 84. 33 64. 96 83. 78 87. 96 90. 76 78. 75 62. 91 前已述及，均匀设计法的分析试验结果时不能用一 般的方差分析法进行分析。 这是因为，在均匀设计中采用的因素、水平都较多， 而试验次数较少。 一般的，均匀设计法中基本都采用 多元线性或非线 性回归法 对数据进行分析。这是采用最小二乘法处 理多变量 因素的一种很好的方法。 多元线性或非线性回归法将在最后一章专门介绍。 采用回归分析时，数据中必须指明自变量 （ independ
10、ent variables）和因变量（ dependent variable）。 在本例中，目的产物 OPZ 的 摩尔收率为因变量 ， 以物料配比 X1、反应液 pH 值 X2、氧化剂添加时间 X3、反应温度 X4、保温时间 X5等 5 个影响因素为 自变量 ，用 最小二乘法 对均匀设计的数据进行了非 线性回归。 那么，得到的均匀设计试验的定量相关模型为： Y = 4 .410271 4 .61706X1 0 .359047X2 0 .097319X3 0.009923X4 0 .339126X5 2 .180342 X12 0 .021456X22 0 .020631X32 0 .00104
11、7X42 0 .054192X52 回归系数： R = 0.9987。 其中： Y 为 OPZ摩尔收率。 求得了多元非线性回归模型后，如何求最佳试验条件 呢？ 请问一下：什么是最佳条件？ 是不是收率最大？ 那么如何求收率最大时的条件？ 就是如何求极值下的条件？ 高等数学里告诉我们：极值下的条件是不是要通过因 变量对每一个自变量求偏微分，然后使之等于 0得到 的自变量的值就是需要的条件？ 根据上述思想，通过对建立的非线性模型进行求偏微 分，得到的优化后的工艺条件为： n（硫醚） : n（间氯过氧苯甲酸） =1:1.0； (1.05) 反应液 pH 值为 8.5； (8.37) 氧化剂添加时间为 2.5 h； (2.36) 反应温度为 - 5 ； (-4.74) 保温时间为 3.0 h 。 (3.13) 将上述工艺条件用所得方程 计算，拟合得到预测收 率 Y = 92 . 63%。 以上述条件进行验证试验，试验结果为 92.07%(3次 平均 )。非常吻合。
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