浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂

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1、浅析 GLP-1受体激动剂与 DPP-4抑制剂 GLP-1与 2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 葡萄糖 -细胞 数 量减少 -细胞 肥大 胰 岛素缺乏 高 胰高糖素血症 + 葡萄糖 摄取 肝 葡萄糖 输出 + -细胞 功能失调 -细胞 功能失调 Unger RH. Metabolism. 1974;23:581. 2型糖尿病患者胰岛功能失调 既往各种治疗 2型糖尿病的药物 葡萄糖吸收 肝糖过度生成 细胞功能失调 胰岛素抵抗 DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303. Buse JB et al

2、. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:14271483. 胰腺 葡萄糖 肌肉和脂肪组织 肝脏 二甲双胍 噻唑烷二酮类 二甲双胍 磺脲类 格列奈类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂 胃肠道 二甲双胍 胰岛素 胰岛素 胰岛素 6.2% 正常值上限 HbA 1c 中位数 (% ) 常规治疗 * 时间 (年 ) 罗格列酮 格列苯脲 二甲双胍 胰岛素 UKPDS 6 7 8 9 随机化后时间（年） 2 4 6 8 10 0 7.5 8.5 6.5 推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类 ,胰岛素和 /或二甲双胍 美国糖尿病学会

3、临床实践指南 . UKPDS, n=1704 以往的治疗增加体重和低血糖风险 体重（ kg ） 低血糖发生率 * （ % ） 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲 p15 mmol/L则加用磺脲类 ,胰岛素和 /或二甲双胍 胰岛素 格列本脲 二甲双胍 12年中体重增加最高达 8kg 胰高糖素样肽 -1(GLP-1)是重要的肠促胰素 一种由 31个氨基酸组成的肽链 1 由 胃肠道 L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而 成 1 由进食刺激分泌 (直接腔内刺激和间接神 经刺激 )2 肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另 一种肠促胰素 2 1. Drucker et

4、al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker 368:16961705 胰腺 胃 心脏 大脑 肝 Adapted from Baggio 132;213157 肠 心血管保护功能 饱腹感 学习能力和保护神 经系统 (动物实验 ) 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌 GLP-1具有多种重要生理作用 GLP-1 L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解 GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性 安慰剂 (PBO) 人 GLP-1 Nauck et al. Diabetologia 1993

5、;36:7414 300 200 100 0 胰岛素 (pm ol/L) 时间 (分 ) -30 0 60 120 180 240 * * * * * * * * 输注 胰高糖素 (pmo l/L ) -30 0 60 120 180 240 20 10 0 时间 (分 ) * * * * 输注 血糖 (mmol /L) 15 10 5 0 -30 0 60 120 180 240 * * * * * * * 时间 (分 ) 输注 270 180 90 0 血糖 (mg/dL) Mean (SE); n=10; *p0.05; type 2 diabetes patients (n=10) 时

6、间 (分 ) 胰岛素反应（胰岛素， mU /L ） nm ol/L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0 2型糖尿病患者肠促胰素效应降低 对照组 (n=8) 2型糖尿病患者 (n=14) 时间 (分 ) 胰岛素反应（胰岛素， mU /L ） nm ol / L 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 80 60 40 20 0 180 60 120 0 口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖 肠促胰素效应 2型糖尿病患者肠促胰素效应 降低 Adapted with permission from Nauck M et al.

7、Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. 药理浓度的 GLP-1可更好的恢复降糖作用 生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹 ) 药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹 ) 0 0 30 60 90 120 时间 (分 ) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 胰岛素 (pm ol/ L) GLP-1 输注时间 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0 30 60 90 120 时间 (分 ) 胰岛素 (pm ol/ L) 5000 60

8、00 GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min) 血浆 GLP-1: 46 pM 健康人 血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者 血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者 Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810 由于 2型糖尿病患者 GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的 GLP-1 GLP-1与 2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 2型糖尿病患者 (n=6) 正常人 (n=6) 静脉推注 G

9、LP-1 (15 nmol/L) Int act GLP -1 (pmol /L) 时间 (分钟 ) 5 5 15 35 45 0 500 1000 25 被 DPP-4降解失活 7 37 9 Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg 酶切 高清除率 (49 L/min) T=1.52.1 分钟 (IV bolus 2.525.0 nmol/L) Adapted from Bjerre Kn

10、udsen. J Med Chem 2004;47:412834; Vilsbll. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204 人 GLP-1半衰期短，临床应用受限 在多个位点酰化 GLP-1可实现一天一次注射 类似物 酰化位点 取代物 药性 (pM) 半衰期 (小时 ), 猪 GLP-1(7-37) 55 19 1.2 K18R26,34-GLP-1 K18 -Glu-C16 35.2 6.2 - K23R26,34-GLP-1 K23 -Glu-C16 30.1 3.3 20 2 R34-GLP-1 liraglutide K 26 -Glu-C16 61.

11、0 7.1 14 2 K27R26,34-GLP-1 K27 -Glu-C16 36.3 0.3 - R26-GLP-1 K34 -Glu-C16 121 26 13 K36R26,34 -GLP-1 K36 -Glu-C16 36.4 2.1 12 1 K38R26,34-GLP-1 K38 -Glu-C16 53.0 2.8 3 Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649 利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关 Madsen et al. J Med Chem 2007;50(24):612632 C11 脂肪酸 C16脂肪酸 (利拉鲁

12、肽 ) C12脂肪酸 C18脂肪酸 0 12 24 36 48 60 72 10 100 1000 10000 时间 (小时 ) 血药浓度 (pM) 利拉鲁肽是每日注射一次的人 GLP-1类似物 Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 天然人 GLP-1 被 DPP-4降解 利拉鲁肽 C-16棕榈酰脂肪酸 与人 GLP-1氨基酸同源性高达 97%； 通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型 皮下吸收缓慢 不易被 DPP-4降解 半衰期达 13小时 利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟 血液中的单体

13、与白蛋白结合 避免被肾脏快速清除 肽链 脂肪酸 药物制剂和皮下组织中的七聚体 Steensgaard et al. Diabetes 2008; 57 (suppl. 1):A164 (abstract 552-P) 其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构 利拉鲁肽 可达到稳定的高药理学浓度 Agers et al. Diabetologia 2002;45:195202 单变量模式：给药 3次后达到稳态 血浆利拉鲁肽 (pmol /L ) 时间 (天 ) 2 12 6 8 10 4 6000 4000 2000 8000 9 11 7 3 1 5 13 30个基准点制成的曲线模型 每日一次利拉鲁

14、肽可 24h控制血糖 安慰剂 利拉鲁肽 (6 g/kg 每日一次，皮下注射 ) 血糖 (mm ol/ L) 注射 (08:00) 注射后时间 (h) 血糖 (m g/ dL ) 0 0 4 8 12 16 20 24 6 8 10 12 14 100 180 220 260 140 Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 利拉鲁肽药代动力学特点 类似于天然 GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢 DPP-4切断自 N端的 Ala8 Glu9间位点 中性肽链内切酶（ NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物 体内代谢完全 仅 6和 5的代谢产物经尿液和粪便排出 泌尿

15、系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽 Malm-Erjefalt M. Drug metabolism and disposition 2010; 38(1944-53). 肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学 1. Jacobsen L et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A137 2. Flint A et al. Diabetes 2007;56(Suppl. 1):A145 7000 5000 4000 3000 6000 2000 0 0 10 20 30 40 50 60 70 1000 注射后时间 (小时 ) 10000 8000 6000 4000

16、 2000 0 0 10 20 30 40 50 60 70 注射后时间 (小时 ) 终末期 利拉鲁肽 浓度 ( pm ol/ L) 正常 轻度 中度 重度 肾组 肾脏受损 1 正常 轻度 中度 重度 肝脏组 肝脏受损 2 肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加 Early use of liraglutide 利拉鲁肽 3期临床试验涵盖了 T2DM治疗的各个阶段 饮食 /运动 开始一种口服药 增加第二种口服药 增加第三种口服药 或开始胰岛素 Liraglutide monotherapy vs. SU LEAD-3 Liraglutide + met vs. SU + met LEAD

17、-2 Liraglutide + SU vs. TZD + SU LEAD-1 Liraglutide + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4 Liraglutide + met + SU vs. glargine + met + SU LEAD-5 Liraglutide + met and/or SU vs. exenatide + met and/or SU LEAD-6 Liraglutide + met vs. sitagliptin + met Lira vs. DPP-4i Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;2

18、6878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD- 5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;1

19、44756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file. LEAD, Liraglutide Effect and Action in Diabetes; TZD, thiazolidinedione; met, metformin Liraglutide + met vs. SU + met 1796 (China) 与对照药物相比，利拉鲁肽可降低 HbA1c 1.21.6% LEAD-1 联合 SU LEAD-2 联合 MET LEAD-4 联合 MET+TZD LEAD-5 联合 MET + SU LEAD-3 单药

20、治疗 * * * * * Hb A 1c 下降 (% ) Change in HbA1c for overall population (LEAD-4,-5,-6, Lira vs Sita); add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous OAD monotherapy (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator. Data from core trials LEAD-6 联合 MET SU * Lira vs. sita 联合 MET * *

21、 Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Sitagliptin 8.3 8.2 8.6 8.5 8.4 8.5 8.5 8.4 8.4 8.3 8.4 8.4 8.4 8.3 8.2 8.1 8.4 8.4 8.5 8.3 8.4 8.3 基线 HbA1c (%) LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1)

22、; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs.

23、 sita) * * 利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低 利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制 利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲 (p0.0001) HbA1C 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加 Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P) 低血糖事件 /患者年 26 周 HbA1c (LOCF) 6 5 4 3 2 1 0 6 6.5 7 7.5 8 磺 脲类 (格列美 脲 ) 利拉 鲁肽 1.2 mg 利拉 鲁肽 1.8 mg LEAD研究荟萃分析 : 仅利拉鲁肽可改善 细胞功能的两个指标 *p0.

24、0001 和 *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和 p0.001 vs. 利拉鲁肽 1.2 mg BID, 每日两次 ; HOMA-B, -细胞功能评价稳态模型； OD, 每日一次 ; P/IR, 胰岛素原：胰岛素比值 : -细胞压力测定 Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P) 早期使用利拉鲁肽可以显著改善 2型糖尿病的 细胞功能 治疗 利拉鲁肽 利拉鲁肽 罗格列酮 格列美脲 艾塞那肽 安慰剂 与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达 3.4 kg LEAD-1 联合 SU LEAD-2 联合

25、MET LEAD-4 联合 MET + TZD LEAD-5 联合 MET + SU LEAD-3 单药治疗 * * * * * * * 体重的变化 (k g) LEAD-6 联合 MET SU * Lira vs. Sita 联合 MET * * * * *p0.01, *p0.0001 vs. active comparator; p0.01, p0.0001 vs. placebo. Active comparators vs. placebo not shown. Data from core trials Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg G

26、limepiride Rosiglitazone Glargine Placebo Exenatide Sitagliptin LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430

27、(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) 利拉鲁肽降低收缩压可达 6.7mmHg Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et

28、 al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5) SBP 变化 (m m Hg) 与 SU合用 LEAD-1 与 Met合用 LEAD-2 与 Met+TZD合用 LEAD-4 与 Met+SU合用 LEAD-5 单药治疗 LEAD-3 1 5 6 7

29、 4 3 2 1 0 2.8 2.6 2.8 6.7 利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽 1.2 mg 5.6 4.0 2.3 2.1 3.6 * * * * * * 与 Met SU合用 LEAD-6 2.5 2.0 0.7 0.4 0.5 0.9 1.1 * vs. 对 照 药 有 显 著差异 格 列 美 脲 格 列 美 脲 艾 塞 那 肽 甘 精 胰 岛 素 安 慰 剂 罗 格 列 酮 复合终点 (HbA1c7.0%, 无体重增加和低血糖 )达标率高 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 达标比率 (%) 利拉鲁肽 1.8 mg (n=1363) 利拉鲁肽 1.2 mg

30、(n=896) 8%*, 格列美脲 (n=490) 6%*, 罗格列酮 (n=231) 15%* 甘精胰岛素 (n=232) 艾塞那肽 (n=231) 8%*, 安慰剂 (n=524) 利拉鲁肽 1.8 mg (n=214) 利拉鲁肽 1.2 mg (n=210) 14%*, 西格列汀 (n=210) LEAD 研究 利拉鲁肽 vs. 西格列汀 Liraglutide 1.8 mg is superior (*p0.01; * p0.0001); Liraglutide 1.2 mg is superior ( p0.0001) Percentages are from logistic re

31、gression model adjusted for trial, previous treatment and with baseline HbA1c and weight Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292; Pratley et al. Lancet 2010;375:1447-56 50 39% 32%* 24%* 46% 35%* GLP-1与 2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 肠促胰素的两种治疗机制 Drucker. Expert Opin Invest Drugs

32、 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572 GLP-1 释放 食物摄入 活性的 GLP-1(7-36) DPP-4 抑制剂 DPP-4 GLP-1 受体激动剂 无活性的 GLP-1 (9-36) Slide No 31 目前肠促胰素治疗的基本药物分类 人 GLP-1类似物 如：利拉鲁肽 基于 exendin-4治疗 如：艾塞那肽 GLP-1受体 激动剂 DPP-IV抑制剂 如：西格列汀等 基于肠促胰素的 治疗 利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽 利拉鲁肽 艾塞那肽 用法 QD BID 同源性 高 (97%) 低 (53%) 抗体是否影响降糖疗效

33、无影响 高滴度影响降糖 恶心持续时间 短 长 HbA1C降幅 大 较小 Buse JB et al. Lancet 2009;374:39-47 利拉鲁肽疗效强于西格列汀 利拉鲁肽 西格列汀 用法 注射 口服 HbA1C降幅 大 较小 降低体重幅度 大 中性 恶心持续时间 稍长 短 低血糖发生率 低 低 Pratley R, et al. The International Journal of Clinical Practice 2011,6,4,397-407 GLP-1与 2型糖尿病 利拉鲁肽的研发和优势 肠促胰素类药物的比较 利拉鲁肽的储存和使用 主要内容 利拉鲁肽使用简单方便 规格 3ml： 18mg/支（预填充注射笔） 每日应用一次，治疗剂量固定 可在任意时间注射，与进餐无关 根据诺和力 (利拉鲁肽 )中文说明书 本品应冷藏于 2 8 冰箱中（勿进冰箱冷冻室），不可 冷冻 首次使用后，应在 30 以下储藏或冷藏在 2 8 冰箱 中，不可冷冻 首次使用后的效期为一个月 盖上笔帽避光储存 利拉鲁肽注射液储存条件 总结 利拉鲁肽是人 GLP-1类似物，半衰期长，与人 GLP-1作 用类似 葡萄糖浓度依赖性降糖，高效降糖同时低血糖发生率低 直接保护 细胞 降低体重达 3.4kg 持续降低收缩压可达 6.7mmHg 临床使用灵活方便 Thanks