meta分析和系统评价.ppt

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1、Meta分析和系统评价 （ Meta analysis and systematic review） 流行病学教研室 窦贵旺 叙述性文献综述 文献综述 系统评价 性质 是由作者根据特定的目的和兴趣，围绕某一 题目收集相关的医学文献，采用定性分析的方 法，对论文的研究目的、方法、结果、结论和 观点等进行分析和评价，结合自己的观点和临 床经验进行阐述和评论，总结成文。 叙述性文献综述（ narrative review） 基本步骤 确定综述目的 收集相关的原始文献资料 阅读和评价文献 撰写文献综述 叙述性文献综述（ narrative review） 局限性 综合结果依赖于综述者的主观分析 是对每

2、项研究结果的逐一描述 综合结果时采用定性分析方法（不论文献质量 好坏、样本含量大小均一视同仁） 选择文章有倾向性（感兴趣、观点一致） 未对文献质量进行科学评价 不同作者对同一问题的结论可能不一致 叙述性文献综述（ narrative review） 全世界每年 -200多万篇 -2万余种生物医学杂志 内科医师每天 -19篇本专业文献 Sackett的调查 内科医师每周阅读时间 90min； 住院医师以上的高年医师中 15% 40%过去一周内 未阅读过任何文献。 产生背景 1：信息时代的挑战 产生背景 2：研究成果的及时转化和应用 临床治疗方法的评估需要大样本临床试验 现阶段评估能力和质量较低的

3、小样本研究多 研究成果的转化和应用花费太长时间 产生背景 3：合并研究的统计质量 大量结果不一的同质性研究 大量设计和实施不一致的同质性研究 叙述性文献综述的局限性 含义 是近年来发展起来的一种全新的文献综述形式。 指针对某一具体临床问题，全面、系统地收集全世界 已发表或未发表的 临床研究结果 ，采用 临床流行病学 严格评价文献的原则和方法 ，逐个进行严格评价和分 析，筛选出符合质量标准的文献，进行 定性或定量合 成 ，得出综合可靠的结论。同时，随着新的临床研究 的出现进行 及时更新 ，随时提供最新的知识和信息作 为决策依据。 目的： 是为医疗实践和卫生决策提供科学依据， 系统评价（ syst

4、ematic review） 特 征 叙述性文献综述 系统评价 研究的问题 涉及的范畴常较广泛 常集中于某一临床问题 原始文献来源 常未说明、不全面 明确，常为多渠道 检索方法 常未说明 有明确的检索策略 原始文献的选择 常未说明、有潜在偏倚 有明确的选择标准 原始文献的评价 评价方法不统一 有严格的评价方法 结果的合成 多采用定性方法 多采用定量方法 结论的推断 有时遵循研究依据 多遵循研究依据 结果的更新 未定期更新 定期根据新试验进行更新 表 1 叙述性文献综述与系统评价的区别 分类 根据研究的临床问题不同分类 根据纳入的原始研究类型不同分类 根据纳入原始研究的方式不同分类 根据资料分析

5、时是否采用统计学方法分类 系统评价（ systematic review） 系统评价选题的“三有一无”原 则 有意义：所选题目要具有临床意义。 有争议：对所选题目目前普遍认识上尚有争 议或疑虑 有研究：已经有大量的原始研究可供评价 无重复：尚无这方面的系统评价，避免重复 劳动。 基本步骤 与一项原始研究过程类似。 明确研究目的 、制订系统评价计划书 题目确定后，需要制订计划书（题目、背景、目 的、收集文献的方法与策略、选择合格文献的标准、 评价文献质量的方法、收集和分析数据的方法、结果 的分析和报告等。） 选择文献的依据：需要明确四个要素（研究对象 的类型、研究的干预措施或暴露因素、研究的设计

6、方 案、主要结局指标） 系统评价（ systematic review） 检索和收集文献 系统、全面地收集所有相关的文献资料是系统评 价区别于叙述性文献综述的重要特点。 要按照计划书中的检索策略，采用多渠道检索。 除发表的文献外，还应收集其他尚未发表的内部资料 以及多语种的相关资料。 资料来源：计算机检索；人工检索；从临 床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅；查 阅学术会议论文集；请国内外的临床试验资料库提 供资料；请药厂提供资料；从其他研究人员处获 得资料。 系统评价（ systematic review） 选择文献 根据事先制订的纳入标准与排除标准对每一篇 文献进行分析与评价（四要素）

7、，以确定是否能够 入选。 一般采用三步曲进行选择 为避免评价者的偏倚，可以进行多人评价。 系统评价（ systematic review） 例如： 例如：静脉硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期 死亡率？围绕这一临床问题，如果确定研究对象为急 性心肌梗死患者，不考虑梗死的部位、患者性别、年 龄，干预措施为静脉使用硫酸镁与安慰剂比较，主要 研究结果为 35天内的死亡率，设计方案为 RCT，则所 选临床研究必须符合上述条件，而口服硫酸镁或静脉 硫酸镁与其它药物进行比较，结果为梗死后 12个月的 死亡率或者非 RCT的文献资料均不能纳入。 评价文献 对入选的文献，应用临床流行病学 /循证医学评 价文

8、献质量的原则和方法，进一步进行质量评估。 这是区别于一般综述的又一重要特点。 评价的主要内容： 文献的真实性 影响结果解释的因素（研究因素施加情况） 结果的实用性 系统评价（ systematic review） 偏倚类型 选择性偏倚 实施偏倚 随访偏倚 测量偏倚 资料抽提 对按照计划书的要求，从入选的合格文献中摘 取需要的数据信息。包括下面三方面的资料 （ 1）一般资料 （ 2）研究特征 （ 3）结果测量 系统评价（ systematic review） 分析资料和报告结果 可采用定性或定量的方法进行分析。 其中定量分析包括三个方面：同质性检 验、 meta-分析以及敏感性分析 失安全数 如

9、结果有统计学意义时，为排除发表 偏倚的可能，需要多少个阴性试验的结 果才能使结论逆转。 系统评价（ systematic review） 结果解释 1.系统评价的论证强度； 2.推广应用性； 3.对干预措施 的利弊和费用进行卫生经济学分析； 4.对医疗和研究的 意义。 结论 主要说明：是否能够得出某一疗法有效或无效的 结论，是否可以在临床实践中推广？如果现有资料尚 不足以下结论，那么对今后研究工作的指导价值如何？ 是否需要进一步进行临床试验？ 更新 系统评价（ systematic review） 系统评价的原则 真实性 重要性 实用性 系统评价的应用 临床医疗的需要 科研工作的需要 反映学科

10、新动态 医学教育的需要 卫生决策的需要 第二节 Meta分析 （ Meta-analysis） 一、 Meta分析概念 Meta分析（ meta-analysis）又叫荟萃分析，是 系统 评价 的一种，通过综合多个相同目的研究的结果，用定 量合成的方法提供一个量化的平均效果或联系强度，从 而来回答所研究问题。 Meta-分析不是一个简单的统计方法，它是集数据收集 和相关信息处理为一体的一系列分析和统计过程。它包括提 出研究问题、制定纳入排除标准、检索相关文献、汇总基本 信息、综合分析并报告结果等系统性研究过程。 Meta-分析最大的优点是通过综合各原始文献的研究结 果，增大了研究的样本量，从而

11、增加了研究结果的把握度， 并可解决各单项研究结果不一致的问题。 二、 Meta分析的基本步骤 1、提出问题，确定研究目的 2、检索相关文献 3、选择文献并进行严格评价 4、收集数据 5、对每个研究的特点等情况进行汇总描述 6、确定综合分析效应值的种类及统计分析计划 7、描述纳入研究的结果及其特征 8、异质性检验（ heterogeneity test） 9、计算合并效应量 10、敏感性分析 三、 Meta-分析的异质性检验 针对相同问题进行的多项单个研究，其研究结果间 肯定存在差异，这种差异的来源为两方面： 抽样误差； 研究间存在异质性：设计类型、试验条件、测量 方法等方面不同导致研究结果的不

12、一致。 进行异质性 检验的目的 就是要 确定 “ 差异 ” 的原因。 （一）异质性检验的方法 1、 Q统计量检验法 （ 1）建立无效假设 H0:1=2=3= k（ 即纳入研究的效应量均相同 ） （ 2）计算统计量 Q值 2)( iii TTwQ i ii W TW T i ii i W TW TWQ i 2 2 )( 式中： Wi为第 i个研究的权重值； Ti为第 i个研究的效应量； 为所有研究的平均效应量； T （ 3） Q服从于自由度为 df = k 1的 2分布，根据 df查 表求得 P值。若 P0.05则接受 H0；若 P0.05则接受 H1。 Q检验法的检验效能较低。当纳入研究的数目

13、较 少时， Q检验出现假阴性错误的机会较大；当纳入研 究的数目过多，则可能出现假阳性错误，使本不具 异质性的资料出现 Q检验 P0.05，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量是 同质的。 2、 Mantel-Haenszel法及其计算过程 （ 1）编制计算过程表 项目 观察 理论 方差 ad / T bc / T OR 阳性数 频数 每个研究 ai Eai Vi aidi/ti bici/ti aidi/ bici 所有研究 汇总（ ） ai Eai Vi aidi/ti bici/ti aidi/ bici 其中， Eai与 Vi的计算方法与 Peto法相同。 （ 2）计算合并效应值 a

14、idi/ti 122.97 ORMH = = =0.76 bici/ti 161.01 （ 3）计算 ORMH 95%可信区间 计算 ORMH的对数方差 PiRi (PiSi+QiRi) QiSi Var( ORMH)= + + 2(Ri)2 2(Ri)(Si) 2(Si)2 其中： Ri= aidi/ti; Si= bici/ti; Pi=(ai+di/ti); Qi=(bi+ci)/ti 计算 ORMH 95%可信区间 ORMH 95%CI: exp( OR 1.96 Var) （ 4）合并效应值 ORM-H的显著性检验 H0: ORM-H =1; H1: ORM-H 1 计算 2： 2=

15、 2服从 df=1的 2分布 ,查表，求 P值，作出判断。 ( ORM-H )2 Var( ORM-H ) （ 5）异质性检验 H0:OR1= OR2= OR3= = OR i H1:OR1 OR2 OR3 Or i Q= Q服从 df =k-1的 2分布，查表，求 P值，判断。 m i=1 Wi ORi- ORM-H 2 研究 观察阳性数 理论频数 方差 Ad/T bc/t ORi 1 49 57.58 26.30 22.03 30.61 0.72 2 44 53.54 25.11 20.35 29.89 0.68 3 27 29.88 13.38 11.95 14.82 0.81 4 10

16、2 112.78 49.30 43.90 54.68 0.80 5 85 91.26 27.06 24.75 31.00 0.79 合计 307 345.03 141.15 122.97 161.01 0.76 表 3 Mantel-Haenszel 法计算过程 ORMH=0.76， 95%可信区间为（ 0.67， 0.86） ; 异质性检验结果 Q=0.63， p0.05，无统计学意义。 Peto法是 M-H法的改良方法。它的特点（与 M-H 法比 较）： （ 1）解决了有时 M-H卡方与 ORMH结果不一致的问题； （ 2）主要用于固定效应中 OR值的估计； （ 3）表达上较 M-H法简洁

17、，但对于观察性研究 Peto法 的统计效能较 M-H法低； （ 4）系统评价数据库软件 (RevMan)进行 Meta分析时推 荐采用 Peto法。 方差倒数权重法，其实质与 M-H法一样（略）。 3、对连续变量的统计分析 （ 1）计算各研究的标准均数差值 di 相当于试验组（ t） 与对照组（ c）均数差值的标化处理过程。 个研究的标准差为第 is sd i i c i t i * */)( 2 )(1()(1( 22* c i t i c i c i t i t i i nn snsns iw d 196.1%95 合并的可信区间为 i ii i w dw dwQ i 2 2 )( i i

18、 w dw d 合并 )/( citicitiii nnnn：ww 为权重其中 实例：某研究者为了分析某降血脂药物的疗效，纳入 分析了 5个临床随机对照研究，具体结果如下表： 合并标准化均数差值为 0.355，其 95%可信区间为（ 0.095， 0.615）； 异质性检验 Q=3.96， p0.05，无统计学意义。 （二）随机效应模型（ random effect model） 1、分类变量的随机效应模型（ D-L法） 该统计方法又叫“ Der Simionian and Laird方法”，简称 D-L法。 该方法的特点是允许有一定程度的异质性，因为它考 虑进了各研究间可能存在的变异。在计算

19、各研究的权重时，同 时纳入了组内变异（组内方差）与组间变异（组间方差）， 它 适用于各研究效应值存在异质性的资料。 利用该方法进行分析时，一般要求收集 9篇以上 的研究结 果，才能得到较稳定的结果。 具体计算过程： （ 1）将资料整理为四格表 （ 2）计算各 ORi ORi=aidi / bici （ 3）计算方差 (Var ORi) 若资料直接给出 Var ORi ，则可省去这一步；否则需 根据四格表数据进行计算。 计算的 Ei方差 (Vi) Vi= m1im0in1in0i Ti2(Ti-1) 计算 Var ORi Var ORi= 2 (ORi)- (ORL) 1.96 表 4 四格表资

20、料的计算过程 OR 方差 权重 权重 ln(OR) 异质性 每个研究 研究汇总 iOR 合计OR iV ii VW /1 ii ORW ln ii ORW ln 2ln( l n ）ORORWQ iii 合计 iQ 。，kxk Q W ORW OR i W OR i ii i 为研究数目分布的服从于自由度为 异质性检验统计量为 可信区间为 合并 2 96.1 ln * * 1 , e x p %95 ln e x p * 表 5 黑素瘤与日照关系的 7个病例对照研究的 meta分析 研 究 OR 95%CI 方差 权重 权重 ln(OR) 异质性 1 1.30 0.90,1.80 0.03 3

21、2.86 8.36 4.39 2 1.20 0.60,2.30 0.12 8.50 1.55 1.73 3 3.70 2.30,6.10 0.06 16.14 21.12 7.35 4 2.40 0.80,7.30 0.32 3.14 2.75 0.18 5 6.50 3.40,12.30 0.11 9.29 17.40 14.25 6 1.49 0.97,2.32 0.05 20.20 8.06 1.11 7 1.60 1.00,2.60 0.06 16.83 7.91 0.45 合计 1.88 1.56,2.28 105.97 67.14 29.47 121* 2 2 * * )( 27.

22、0 )97.105/26.2 1 3 5(97.105 )17(47.29 )/( )1( ,0 0 0 1.047.29 28.2,56.1%95 88.1) 97.105 14.67 e x p ( ln e x p ii iii i i ii ww WWW kQ 。 ，PQ W ORW OR 采用异质校正因子 表明结果不一致 可信区间为其 合计 合并 表 6 黑素瘤与日照关系的 7个病例对照研究的随机效应模型 研 究 OR 95%CI 方差 调整权重 权重 ln(OR) 1 1.30 0.90,1.80 0.03 0.27 3.33 0.847 2 1.20 0.60,2.30 0.12

23、 0.27 2.56 0.467 3 3.70 2.30,6.10 0.06 0.27 3.03 3.964 4 2.40 0.80,7.30 0.32 0.27 1.69 1.480 5 6.50 3.40,12.30 0.11 0.27 2.63 4.923 6 1.49 0.97,2.32 0.05 0.27 3.13 1.248 7 1.60 1.00,2.60 0.06 0.27 3.03 1.424 合计 1.88 1.56,2.28 19.4 14.353 2 20.2,99.1%95 09.2) 4.19 353.14 e x p ( ln e x p * * 可信区间为其 合

24、并 i ii W ORW OR 注意： 当异质性不明显时， Peto与 D-L两种方法的结果类似； 若异质性明显时，则应选择 D-L法。 2/1 21 2 22 2 11 12 )1/()1()1 ( / nnsnsns sxxd i iiii iii i ii nnw， w dwd 12 其中 )8/1)(/4( / 22 222 dwKs ： dwdws ： ie iiid 异质校正因子 加权平均方差 1,/ 96.1 %95 222 ksksx ： sd ： ed d 异质性检验 可信区间为合并效应量 2、计量资料的随机效应模型 合并标准化均数差值为 0.368，其 95%的可信区间为

25、0.133， 0.603。 （三） Meta回归及混合效应模型 1. Meta回归模型 当研究者能准确地收集并测量所有影响合成效应的异质性来源时， 可用回归模型去排除这些变异因素的影响，从而估计到校正合并效应量。 其中 为影响变异的混杂因素， 为常数项， 为偏回归系数。 如果能完全控制异质性来源，则 .p =0,回归模型就等于固 定效应模型。 2.混合效应模型 Ui 当纳入模型中的混杂因素不能完全解释研究间的变异，需要在模 型中加入随机效应项时，模型就成为混合效应模型。 当资料不齐或纳入模型中的研究数目较少时，不能进行 Meta回 归及混合效应模型分析。 WMD：加权均数差值 五、 Meta-

26、分析的结果评价 1、统计分析是否包括了与题目相关的所有文献数据 2、纳入研究的数据质量如何，是否完整 ? 3、发表性偏倚是否存在，并影响了统计分析结果 4、是否报告了异质性检验结果 5、统计分析方法的选用是否合适 6、合并效应量有无统计学意义，临床意义及外部真实性如何 纳入研究质量评价 （ 1）设计方案的评价 设计方案的论证强度如何？是否随机，样本含量 是否足够？有无盲法及是否采取隐藏措施，病人的依 从性如何，有无混杂和偏倚，有无失访，在数据录八、 资料整理过程中有无质量控制措施，统计方法是否合 适，结果解释是否合理等方面。 （ 2）数据信息来源的评价 主要有个体病人资料 (individua

27、l patient data， IPD)、公开发表数据、 及图表等，其中 IPD资料最佳。数 据的表述格式有时会不一致，如对于连续性变量资料，有 的研究统计描述用均数（标准差），而有的研究用均数 (标准误 )；有时数据不完整，如只报告了均数，没有报告 例数 (样本含量 )和标准差等，应尽量与作者联系，并收集 详细资料。 （ 3）结果终点观察指标的评价 可以为长效观察指标 (如病死率，脑血管意外发生率 等 )，也可以是短效观察指标 (如血压、血脂改变情况等 )， 均可对每一个终点观察指标进行 Meta-分析、因此在一个 系统评价中，可以包含多个 Meta统计分析。 发表性偏倚的识别与控制 （ 1

28、）概念 并非所有进行的研究都可以发表，往往那些认 为干预措施与传统治疗有明显差别的研究（阳性结 果的研究）很容易发表，而阴性结果的研究论文， 通常会被忽略，这种由研究结果的方向性和强度来 决定研究论文是否被发表，就会导致发表性偏倚。 （ 2）发表性偏倚产生原因 杂志编辑偏倚 有统计学意义的结果比无统计学意义 的结果更容易发表。 某些地区的研究者或编辑从不报道阴性结 果的研究。 作者偏倚 这是产生发表性偏倚的主要因素。多数情 况下，愿意将阳性结果向国际知名的医学杂志用英文发表，而 对阴性结果的研究多投于那些非英语性、不被数据库收录、不 知名的地方性杂志。 研究资金来源偏倚 制药公司资助的研究绝对

29、不可能接 受阴性结果的研究项目。 一稿多投 或 作为多中心研究的参研单位，分别报告同 一研究的各自结果。 阳性研究与阴性研究被引用频率差别过高 （ 3）发表性偏倚的识别： 第一、图像法（ 绘制漏斗图 funnel graph） 第二、分析法 1、计算“失安全数”（ 失败 -安全数 ） 2、敏感性分析 WMD：加权均数差值 修剪 填充法 漏斗图（ Funnel Plot） 以每个研究的效应值为横坐标，以每 个研究的样本量或效应值方差的倒数为纵坐标做成的散点图。 失安全数”的计算 量化发表性偏倚 “ 失安全数 ” 代表可能需要用来使 Meta-分析结果发生 改变的 ,未被发现的阴性研究的数量 ,如

30、果此值小 ,意味着只 需要较少数量的阴性研究便可以改变此 Meta-分析结果。提 示 Meta-分析的结果受到发表性偏倚的影响较大。 设： m 为 “ 失安全数 ” . k 为纳入分析的研究个数 . w 为纳入分析的研究的平均权数 . m = w -k 1.96 k lnOR 2 敏感性分析 敏感性分析 是指在排除异常结果的研究 (比如低质 量、小样本、或样本含量过大的研究）后，重新进行 Meta-分析的结果并与未排除异常结果研究的结果进行 比较，探讨异常结果研究对合并效应量的影响程度。 若敏感性分析的前后结果没有本质上改变，说明 Meta-分析结果较为可信；若敏感性分析得到不同结果， 提示存在与干预措施效果有关的、潜在的重要因素， 在解释结果和下结论时应非常慎重。 临床意义 若结果仅有统计学意义，但合并效应量小于最小 的有临床意义的差值时，结果不可取；若合并效应量 有临床意义，但无统计学意义时，不能定论，需进一 步收集资料。不能推荐没有 Meta-分析证据支持的建 议。在无肯定性结论时，应注意区别两种情况，是证 据不充分而不能定论，还是有证据表明确实无效。