金属药物的设计与应用

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1、金属药物的设计与应用重庆大学药物发现简史 八组撰写者：刘德政 20141876摘要随着科学技术及理论的不断发展，单一学科方向的发展已经很难满足人们的 各种需求，尤其是对人们所关注的健康问题。现在，医学、生物以及化学在这方 面得到了很好的融合与应用。比如无机化学在药物设计上已经有很久的历史了， 尤其是金属在药物中的应用也有很多。近代对金属药物的研究与实践充分证明 了，金属药物的探索与发展对各类疾病的治疗有着重大意义。作为一种备受瞩目 的药剂，金属药物促进了无机化学与生物卫生的融合，在我们的医疗乃至日常生 活中都起到了较大的作用。本文通过严谨的分析，概述了金属药物的设计，并进一步阐明了金属药物的

2、几个应用，展现了金属药物在几个重点领域的研究成果。金属药物从无到有，设 计技术不断创新，应用范围逐渐扩大，我们相信它在未来有更加巨大的作用。关键词：金属药物 设计 应用 抗癌目录摘要 I关键词 I引言 - 1 -一、 金属药物的设计 - 1 -（一）以蛋白质为靶点 - 1 -（二）以核酸为靶点 - 2 -二、 金属药物的应用 - 2 -（一） 作为抗癌剂 - 2 -1、第一代铂族抗癌药物顺铂 - 2 -2、第二代铂族抗癌药物卡铂 - 3 -3、第三代铂族抗癌药物奥沙利铂 - 3 -4、新型铂类抗癌金属配合物 - 3 -（二） 作为抗药剂 - 3 -1、银抗感染 - 3 -2、锑抗寄生虫 - 3

3、 -3、铋抗溃疡 - 4 -（三）作为诊断剂 - 4 -结论 - 4 -参考文献与注释 - 5 -金属药物的设计与应用引言在科研届，金属药物的应用与相关研究是一个重要的领域。自从人类合成金属药 物以来，金属药物发挥了巨大的作用，广大的科研工作者也致力于“让金属药物 更好地服务于人们的生活”。事实也确实如此。尽管在上世纪中期，金属药物乃至于整个无机药物的使用都处于低谷，但到 了上世纪 70 年代，铂类抗癌药物的研究与开发为金属药物带来了复兴。金属药 物也不仅仅用于抗癌，它也可以用作诊断剂和抗药剂。金属药物的加入，让多种 疾病的治疗方法更加多元化，让癌症这样的疾病有了更好的治疗前景。科研界成 果不

4、断，不断创新，本文也系统地阐述了一些先进的科研成果。一、金属药物的设计在 20 世纪 60 年代美国 Rosenberg 等发现广谱的抗癌活性，这一工作为无机金属 配合物进入生物无机药物化学奠定了基础。后来人们渐渐认识到，金属配合物， 特别是多元金属配合物在生命过程中起着十分重要的作用。这些配合物的药理及 理化性质已经引起药物研究者极大的兴趣。 金属配合物对人体产生作用主要是通过有机药物分子进入人体后，与人体内的微 量元素、细菌、病毒或者癌细胞中的金属蛋白、金属酶与核酸之间相互作用，促 进机体正常代谢的恢复或破坏病原体的正常代谢，所以金属药物在设计时主要以 蛋白质和核酸为靶点。（一）以蛋白质为

5、靶点以蛋白质为作用靶点的金属药物主要有：钒化合物的抗糖尿病作用、砷化合 物治疗白血病、锑化合物治疗利什曼虫寄生病、铋化合物治疗胃溃疡（幽门螺旋 杆菌）、硒蛋白的抗氧化作用、治疗动脉粥样硬化。主要是利用这些金属合成一 些相应的配合物，能够与病原体选择性的结合，从而起到抑制病原体增加以及灭 杀病原体的作用。如阿尔海滋默病，其发病的一个主要原因有 tau 蛋白的聚集导致神经纤维缠 结，以及细胞外的淀粉样多肽沉积。而CU2+过量则会促进tau蛋白和A0多肽的 聚集。利用这一点就可以设计相应的金属配合物，使之于CU2+结合。氯碘羟喹 （clioquinol , CQ）是一种可以顺利通过血脑屏障并对Cu2

6、+和其他金属离子都有 较强亲合力的双齿配体。CQ在体外可以使A0聚集体快速解聚,一般认为因为CQ 与Ap聚集体中的金属（Cu2+或Zn2+等）结合,从而使Ap聚集体解聚。CQ还能显 著减少转基因小鼠脑内Ap的聚集。在临床上曾被广泛使用，但实验发现CQ减缓 机体功能的衰退不明显,其对机体有不可忽视的副作用, 故在一些国家被禁用。(二) 以核酸为靶点 目前以核酸为靶点的金属药物主要有顺铂、卡铂以及钌配合物等。以顺铂为例， 其作用机制为：使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂进入体内后，Cisplatin 可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定进入细胞后，由 于细胞Cl-浓度低，

7、药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物。但其 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短。有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及 神经毒性，长期使用会产生耐药性。故需要寻找高效低毒的药物、研究构效关系 和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制。用不同的胺类(乙二胺、环己二胺等) 和各种酸根(无机酸、有机酸)与铂(II)络合，合成一系列铂配合物改善其性能。现在国际上已经普遍认为，钌配合物将成为最有前途的抗癌药物之一。 欧 盟自1997年就成立了钉抗癌药物的研究和发展工作组(COSTD8),加强相应的研 究。钉(III)配合物抗癌活性的重要的假设一一“还原活化” (Activation by reduct

8、ion)，即钉(III)配合物可能只是前体药物，在体内通过还原活化后与生 物分子发生作用。目前已有多种钉的配合物被应用在抗癌一线。二、金属药物的应用金属离子在生物学和医药学中起着非常重要的作用。金属化合物不仅作为生物大 分子的结构和功能探针被引人生物系统中，而且也用作新型诊断和治疗药物。正 因为这样，世界各国投入大量入力、物力来研究金属元素在生命过程、医药学甚 至环境中的作用。目前金属配合物在医学和药学研究中已经得到广泛应用。(一) 作为抗癌剂顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂 (Oxalipla tin)、舒铂(Sunpla)

9、和乐铂(Lobapla ti n)是目前已进入临床的6种铂 类抗癌药物。据最新统计，在癌症的临床联合化疗方案中，约有85%的方案以顺 铂和卡铂为主药或有它们参与，其他的药物正在被医生和患者所认识，将逐步成 为治疗癌症的重要药物。第一代铂族抗癌药物顺铂(Cisp lat in)于1978年上市。第二代铂族抗癌药物 卡铂(Carboplatin)于1986年上市。第三代铂族抗癌药物奥沙利铂 (Oxaliplatin) 于 1996 年在法国上市。随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的 进一步研究和了解, 铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领 域之一。1、第一代铂族抗癌药物顺铂顺铂为顺式

10、2 二氯二氨合铂 的俗称。其抗癌作用是美国生理学家 Rosenberg B 于 1965 年偶然发现的。顺铂为平面四边形结构的配合物。其抗癌作用机制和传 统的有机药物有所不同。通过大量的研究, 人们初步认为其机理大致为: 跨膜运 转, 水合离解, 靶向迁移和作用于 DNA。2、第二代铂族抗癌药物卡铂顺铂虽然已经应用于临床 , 有较好的疗效, 但由于它水溶性小, 使肿瘤细胞产 生获得性耐药性, 有很强的毒副作用, 包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒 性, 易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题。为了减少它的毒性, 人 们尝试对它作结构上的修饰。卡铂便是其中之一。卡铂化学名为 1, 12

11、环丁二羧酸二氨合铂 （配合物 2）。结构式中引入了亲水性 的1, 12环丁二羧酸作为配体, 因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂, 其作 用机理与顺铂相同, 虽然其化学稳定性好 , 毒性小, 但是它与顺铂有交叉耐药 性（交度达 90% ）。3、第三代铂族抗癌药物奥沙利铂奥沙利铂的化学名为（1R , 2R ） 21, 22二氨环己烷草酸根合铂。（配合物3）作 为第一个上市的二氨基环己烷（dach）作为载铂配体的一类铂配合物，它不仅改 善了顺铂及卡铂的毒副作用 , 而且扩大了它们的活性谱, 对许多耐顺铂或卡铂 的细胞株或瘤株具有活性。该药是对结、直肠转移癌, 尤其是对耐 52FU 的结、 直肠癌有

12、较好的疗效的第一个铂类药物。研究证明, 奥沙利铂的主要靶分子亦为 DNA , 也是与 DNA 形成加合物。与顺铂相似, 奥沙利铂与 DNA 的加合物也主要 是P 12GG和P t2A G链内交联体，而且较顺铂有更强的DNA合成抑制作用。4、新型铂类抗癌金属配合物人们最初认为只有顺式铂配合物和中性的铂配合物才具有抗癌作用 , 但是研究 表明, 违背传统的构效关系的铂的配合物不仅也有抗癌作用 , 有时甚至显示出 更好的抗癌疗效。另外单核铂的配合物、四价铂类配合物、双、多核铂类抗癌药 物和对新型的烃基锡衍生物配合物、 有机锗化合物、茂钛衍生物、稀土配合物 的研究都发现其具有特殊的抗癌活性。金属配合物

13、作为抗癌药物虽有的已经应用 于临床, 并且显示出了较好的临床效果 , 但是大多数仍处于实验阶段, 人们对 它们的抗癌机理仍不是十分清楚。随着人们对金属配合物的抗癌机理以及其构效 关系的进一步认识, 人们必将合成出更多的高效低毒的金属配合物 , 金属配合 物的抗癌前景将更为广阔。（二）作为抗药剂1、银抗感染银及其化合物用于医学抗菌已有很长时间，比如婴儿出生后立即向其眼睛滴 注 1%的 AgN03 溶液在很多国家普遍用于新生儿结膜炎的预防。 Ag 的磺胺嘧啶化 合物 10 作为一种抗菌剂已应用于临床，并作为一种冰冷剂用于严重烧伤时引起 的细菌感染。银杀菌的主要原理在于高氧化态银的还原势极高，使其周

14、围空间产 生可以灭菌的强氧化性原子氧，Ag+则强烈地吸引细菌体中蛋白酶上的巯基（一 SH） 迅速与其结合在一起，使蛋白酶丧失活性，导致细菌死亡。2、锑抗寄生虫锑化合物用于医学有几百年的历史。N 甲基葡萄糖胺锑酸酯和葡萄糖酸锑 钠对由细胞内寄生虫所引起的利什曼原虫有很强的杀伤作用，这些药物中的糖类 可把Sb(v)传递给巨噬细胞，在反应部位或附近生成毒性更强的Sb(III),从而将 寄生虫杀死。但此类药物毒性很大,可引起心肌炎和肾炎。3、铋抗溃疡铋化合物用于治疗胃肠疾病已有 200 多年。这类药物主要包括铋的碳酸氢 盐、硝酸盐、水杨酸盐和胶体次构橼酸盐。次水杨酸铋(BBS)临床用于治疗腹泻 和消化

15、不良，胶体枸橼酸铋(CBS)被广泛用作胃溃疡和十二指肠溃疡。枸橼酸铋 雷尼替丁 (RBC，11)是一种新药。由Glaxo公司开发并予1995年首先在英国上市, 1996年获得美国FDA的批准，1999年国产RBC在中国独家上市。目前RBC已在 世界20 多个国家被使用。(三) 作为诊断剂 一些金属配合物已用作临床药物或诊断试剂，如根据癌变相关的早期因子可随尿 液排出体外，并且可与某些离子发生络合反应，形成蓝色配合物这一原理，已经 开发成早期肿瘤检测试纸。还可以用作 MRI 造影剂：大多数 MRI 造影剂中都含有 较多未成对电子的Gd(III)、Mn(II)或Fe(III)离子，它们的电子自旋弛

16、豫比较长, 所以很容易检测到疾病；作为放射性药物：放射性药物是指起示踪或治疗作用的 放射性核素，分放 射性诊断 与放射性 治疗药物两 类，均 可作显像剂 。如 99mTc(d1-hm-pao)用于大脑中风灌注显像，被大脑吸收，转化成亲水性更强的物 质留在大脑里，有趣的是含d1. hm. Pao的异构体在大脑里的存留时间比含中间 配体的配合物长得多。结论通过我们的研究可以发现，金属药物的应用主要在三个方面：一是抗癌；二 是抗药；三是诊断。金属离子与人的生命活动密不可分，而金属药物叉越来越广泛地应用予人类 疾病的诊断和治疗。随着分子生物学和生物化学等方面知识的发展，设计金属药 物时，了解金属离子与

17、细胞膜、蛋自质、酶和DNA的作用，从分子和细胞水平上 探索金属离子抗病毒以及抗癌视理，对研究金属离子在生命体系中的作用至关重 要。而科学技术在不断进步，机械设备等硬件设施的升级为探索人体内的微观世 界创造了良好的条件。同时也为金属药物的作用机制的研究、模拟提供了很好的 外部环境，为金属药物的临床应用提供了保障。金属药物的应用极大的提高了医 疗水平，尤其抗癌类的金属药物的研究不断取得一些成果，为癌症患者带来了新 的希望。希望在不远的将来，金属药物能更好地造福人类。参考文献与注释1、柴晓华，王飞利，黄洁，等.金属药物研究新进展J.化学试剂，2008, 30 (2)： 9 1042、徐刚，崔玉波，崔

18、凯，等非铂类金属抗肿瘤药物的研究进J 化学进展，2006，18 ( 1 )： 107 1133、尹富玲，申佳，邹佳嘉，等.2, 2联吡啶和去甲基斑螯酸根桥联双核铜(II)配合物 的合成、结构表征及抗癌活性的研究J.化学学报，2003, 61 (4)： 556 5614、姜小平.铂族金属离子生化作用机理J.青海大学学报.2004, 4. 60-625、 甘强，刘霞，冯长根.多金属氧酸盐抗肿瘤研究J.科技导报.2011, 29(31): 75-776、 王飞利，常艳玲，安丽荣.非铂类金属抗癌化合物的研究进展J化学研究与应用7、褰晓华，王飞绷，黄溶，张君金.金属药物研究新进展J.化学试剂，2008, 30(2), 99-104