GLP的基本介绍

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1、 1 GLP 的基本介绍 一,GLP 的基本概念 GLP(Good Laboratory Practice,即良好实验室操作规范),广义上是指严格实验室管理(包括实验室建设,设备和人员条件,各种管理制度和操作规程,以及实验室及其出证资格的认可等)的一整套规章制度.包括对实验设计,操作,记录,报告,监督等整个环节和实验室的规范要求.GLP 的概念 GLP 最早起源于药品研究.与 GCP(药品临床试验规范)和 GMP(药品良好生产过程)相对应,药品 GLP 是指药品非临床(或临床前)研究的质量管理规范.药品的非临床(临床前)研究主要指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理,药效学评价(包括药代动力学

2、和毒代动力学研究),故此 GLP 即指从事药品非临床研究的实验室管理规范.其后,GLP 的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质(如农药,环境和食品污染物,工业毒物,射线等)的实验室安全性评价,以及各类健康相关产品(食品和保健食品,化妆品,涉水产品,消毒产品等)的实验室评价(包括安全性和功效学评价),甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理.因此,可以说目前 GLP 的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作,并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势.二,国内外 GLP 的发展历史和现状 发达国家在二十世纪六,七十年代即开始正式发展和实施 GLP.如美国 FDA 在 1

3、979 年即制定并发布了第一部药品 GLP.日本于 1982 年由厚生省药物局发布第一部药品 GLP,经修订后于1997 年 3 月 26 日以厚生省令正式颁布.目前已实施 GLP 制度的有美,日,英,德,荷兰,瑞典和瑞士等国家.2 我国于二十世纪八十年代末和九十年代初相继开展了药品和其他相关产品,毒物的 GLP 研究和实施工作.1993 年 12 月以国家科委主任令形式发布药品非临床研究管理规定(试行),经几年试用和修订后于 1999 年 10 月由国家药品监督管理局第 14 号令发布药品非临床研究质量管理规范(试行).近期将颁布GLP实施指南,并已开展对全国GLP实验室的认证工作.卫生部十

4、分重视健康相关产品检验和化学物毒性评价的 GLP 管理工作.1999 年 3 月发布了卫生部健康相关产品检验机构工作制度和卫生部健康相关产品检验机构认定与管理办法;2000 年 1 月发布 卫生部健康相关产品检验机构认定与管理规范.2000 年 11 月卫生部发布化学品毒性鉴定管理规范(包括化学品毒性鉴定实验室条件及工作准则,即 GLP);2001 年 6 月发布化学品毒性鉴定机构资质认证工作程序和化学品毒性鉴定机构资质认证标准.三,GLP 的基本内容 对于承担不同产品或化学物检验的实验室的GLP,其内容和要求亦不完全相同,但GLP的基本原则,要求与内容是相似的.实施 GLP 的主要目的是提高

5、实验室研究与检验工作的质量,确保实验数据和结果的真实性和可靠性.一般而言,GLP 通常包括以下几个主要部分 1.对组织机构和人员的要求 2.对实验设施,仪器设备和实验材料的要求 3.标准操作规程(SOP)4.对研究工作实施过程的要求 5.对档案及其管理工作的要求 6.实验室资格认证及监督检查 四,GLP 的若干要点详述 3(一)标准操作规程(SOPStandard Operating Procedures)编写和使用 SOP 的主要目的是保证操作的重现性和保证结果数据的可信性.接受过教育和培训的人员按 SOP 进行试验时,其试验操作及操作结果的重现性较好.亦即在同一研究机构或实验室内,由不同的

6、人按 SOP 进行操作和试验,可保证能够达到较一致的结果.编写和建立一套合乎 GLP 要求且合乎本研究机构实际情况的标准操作规程(SOP)是 GLP 软件建设的主要内容.在 SOP 的建设方面,人的作用是主要的,而经费是次要的.因此,在进行 GLP实验室建设时,先从制定 SOP 开始是通常的做法.SOP 需在实践中不断加以完善和修订.必须注意的是,SOP 应有良好的可操作性,而不能将其视为一种形式.一套合格的,可操作性强的 SOP,必须经过实践修订再实践再修订的长期反复过程才能逐渐形成.另外还应强调,SOP 的编写,修订和管理过程本身也应有相应的 SOP 来加以规范.一般而言,下列工作都需要制

7、定相应的 SOP 1.SOP 的编写,修订和管理.2.动物房及实验室的准备及环境因素的调控;实验设施及仪器设备的维护,保养,校正,使用和管理;计算机系统的操作和管理.3.受试物和对照物的接收,标识,保存,处理,配制,领用及取样分析.4.实验动物的运输,检疫,编号,分配,搬运及饲养管理;实验动物的观察记录及实验操作;动物的尸检以及组织病理学检查;濒死或已死亡动物的检查处理.5.各种实验和分析样品,标本的采集,编号;指标的检查,测定和检验等操作技术.6.各种实验数据的统计处理与计算.7.质量保证工作制度与措施.8.实验操作人员的防护和保护措施;废弃物处理和防止污染环境的措施;实验室工作人员的健康检

8、查制度等.4 除上述各类工作外,研究机构或实验室认为有必要制定SOP的其它工作也应制定相应的SOP.SOP必须经质量保证部门签字确认并经机构负责人批准方为有效.失效的SOP应留一份存档,其余应及时销毁.SOP 的制定,修改,生效日期及分发,销毁情况应记入档案并妥善保存.SOP 的存放应以方便使用为原则.研究或检验过程中任何偏离或违反 SOP 的操作,不论问题大小,都应及时向项目负责人报告或经项目负责人批准,并在原始资料中加以清楚的记录.SOP 原则上不能复印.SOP 的重大改动,应经质量保证部门确认,并经研究机构或实验室负责人书面批准 二)质量保证部门(QAUQuality Assurance

9、 Unit)QAU 指检验机构内负责保证其各项工作符合 GLP 规范要求的部门或组织.QAU 是 GLP 建设的关键.有了良好的实验方案和各种具体操作的 SOP,并不一定能保证有高质量的试验结果.在试验方案的制定和试验进行的各个环节中,由于人为的疏忽,或由于个人的习惯或惰性等因素,难免会发生一些错误,遗漏或执行不当之处.例如,所制定的试验方案不一定完全符合 GLP 的要求,某些实验操作不一定完全能够准确地执行相应的 SOP,以及原始记录,统计计算的错误和检验报告的书写或打印错误等.如果没有一套行之有效的质量保证体系,则无法保证试验结果的真实可靠性.为了能够保证各种试验工作的质量和客观性,可靠性

10、,并使其能够严格地达到 GLP 的有关要求,各国的 GLP 中都明确规定,检验机构必须建立独立的 QAU,对试验的全过程进行审察和检查,以确保试验设施,设备,人员,各种实验操作和业务管理等符合 GLP 的规定.因此,建立 QAU 和培养 QA 人员,是贯彻执行 GLP 和确保试验质量的关键环节.5 QAU 的主要职责如下 1.对各种试验和检验过程的核查:包括对实验操作现场(实验条件,实验方案和主要操作环节)的核查,以及对原始记录,数据,报告书和档案的审核等.对每项研究或检验实施检查和监督时,应根据其内容和持续时间制定检查和审核计划,并详细记录检查的内容,存在的问题,采取的措施等.同时应在记录上

11、签名并妥善保存以备查.2.一般性检查及报告:包括对实验室和动物饲养设施,设备,仪器和试剂管理状态的检查;对原始数据,资料档案管理情况的检查;对检验人员的检查及考核;对有关组织和系统的运行情况及其记录的检查等.此类检查应包括定期检查及不定期抽查.检查后应及时向机构负责人和项目负责人报告检查发现的问题,提出解决问题的建议,并写出检查报告.3.保存本机构的各类工作计划表,实验方案和总结报告的副本;4.参与 SOP 的制定,并保存 SOP 的副本.5.参与机构认证,评估和上级有关部门检查的准备工作.QAU 应有专门的负责人,其职责是:指定每一试验项目的质量保证责任人(必须是不参加该试验项目的人员,即能

12、够以第三者的身份和客观的立场进行审查);制定 QAU 的工作计划并检查其实施情况;确认项目负责人和质量保证责任人是否称职,以及试验是否严格按 GLP 和 SOP 进行;GLP 的若干要点详述 确认本机构中进行的各类工作符合 GLP 的要求及最终报告的正确性;SOP,总体工作计划,实验方案,试验设施相关资料复印件等重要资料的保存.(三)项目负责人(SDStudy Director,即研究指导者)SD 指负责组织实施某项研究或检验工作的人员.但根据各国 GLP 中对 SD 职责的规定,GLP 实验室中的 SD 亦即我们通常所称的项目负责人或课题负责人.SD 是由 GLP 机构或实验室的负 6 责人

13、聘任,任命或指定的.试验开始前,SD 应通过各种途径了解受试物的化学结构特点,药理作用和其它有关资料,并根据有关试验的国家标准,规范和 GLP 的规定,制定试验方案(或接受委托单位提供的实验方案),送交 QAU 审察和实验室负责人审批.然后将整个试验的日程安排分送给与各试验有关的业务部门,同时必须检查已有的 SOP 是否适用于该项试验,是否需要修改和补充.试验过程中,SD要检查各业务部门执行实验方案和SOP的情况,检查实验工作记录,存在和可能出现的问题及采取的处理措施并及时记录备查.试验结束后,SD 要收集各业务部门的有关试验记录,进行统计处理,利用生理学,药理学,毒理学,病理学和生物化学等有

14、关知识,进行去粗取精,去伪存真,实事求是的分析,并撰写出总结报告.然后将实验方案,各种原始记录,各种标本及总结报告等按 GLP 的规定送档案室保管.由此可见,SD 是检验机构中具体组织管理的核心人物.SD 必须具备较坚实的相关学科的理论基础和较广博的知识结构,还必须有较丰富的具体工作经验.因此,SD的培养和素质对GLP实验室来说是至关重要的.一些国家已明确规定,博士毕业后要参加安全性试验工作四年后才有资格担任 SD.SD 的主要职责是:1.全面负责该项研究工作的运行管理;2.制定实验方案(试验计划书),提出修订或补充相应 SOP 的建议,分析研究结果,撰写总结报告;3.严格执行实验方案的规定,

15、若有修改,应经本机构或实验室负责人批准;4.确保参与该项研究的全体人员明确各自所承担的工作,并掌握相应的 SOP;5.掌握研究工作进展;检查各种实验记录,确保其及时,直接(原始),准确和清楚;6.详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施,以及影响试验质量的不可预测因素及其处理措施;7 7.实验结束后,将实验方案,原始资料,标本,各种有关记录文件和总结报告等,送资料档案室保存;8.确保研究工作各环节符合 GLP 的要求,并按照 QAU 的指导和建议进行相应的改进和完善.(四)动物饲养设施 在 GLP 所要求的硬件设施中,以实验动物的饲养及其配套设施最为重要.这一方面是由于受试物各种生理,药理

16、和毒性作用的评价主要是根据动物试验的资料,另一方面则因为实验动物有较大的个体差异并处于不断变化的状态,饲养环境条件稍有变化即可导致实验结果的偏差.动物饲养设施应包括:1.不同种属动物和不同实验用动物的饲养和管理设施;2.动物的检疫和患病动物的隔离治疗设施;3.收集和处置试验废弃物和动物尸体的设施;4.清洗和消毒设施;5.受试物和对照品含有挥发性,放射性和生物危害性等物质时,应有相应的饲养和管理设施;6.饲料,垫料,笼具及其它动物用品的存放设施.以上各类设施的配置应合理,防止与实验系统相互污染.易腐败变质的物品应有适当的保管措施.动物饲养环境使用的清洁剂,消毒剂及杀虫剂等,不应影响实验结果,并应

17、详细记录其名称,浓度,使用方法及使用的时间等.动物的饲料和饮水应定期检验,确保其符合营养标准以及影响实验结果的污染因素低于规定的限度,检验结果应作为原始资料保存.(五)实验方案与实施,原始记录和总结报告 项目负责人应制定书面的实验方案,签名盖章后交 QAU 审查,报机构负责人批准后方可执行.接受他人委托的研究,实验方案应经委托单位审查认可.8 实验方案应包括:1.研究专题的名称或代号及研究目的;2.检验机构和委托单位的名称及地址;3.项目负责人和参加实验的工作人员姓名;4.受试物和对照品的名称,缩写名,代号,批号,有关理化性质及生物特性;5.实验系统及选择理由;6.实验动物的种,系,数量,年龄

18、,性别,体重范围,来源和等级;7.实验动物的识别方法;8.实验动物饲养管理的环境条件;9.饲料名称或代号;10.实验用的溶媒,乳化剂及其它介质;11.受试物和对照品的给药途径,方法,剂量,频率和用药期限及选择的理由;12.所用方法的国家标准,规范或指南等文件的名称;13.各种指标的检测频率和方法;14.数据统计处理方法;15.实验资料的保存地点.研究过程中需要修改实验方案时,应经 QAU 审查,机构负责人批准.变更的内容,理由及日期,应记入档案,并与原实验方案一起保存.专题负责人全面负责研究专题的运行管理.参加实验的工作人员,应严格按照相应的 SOP 执行实验方案,发现异常现象时应及时向专题负

19、责人报告.研究工作结束后,专题负责人应及时写出总结报告,签名盖章后交质量保证部门负责人审查和签署意见,机构负责人批准.总结报告应包括 1.研究专题的名称或代号及研究目的;9 2.检验机构和委托单位的名称和地址;3.研究起止日期;4.受试物和对照品的名称,缩写名,代号,批号,稳定性,含量,浓度,纯度,组分及其它特性;5.实验动物的种,系,数量,年龄,性别,体重范围,来源,动物合格证号及发证单位,接收日期和饲养条件;6.受试物和对照品的给药途径,剂量,方法,频率和给药期限;7.受试物和对照品的剂量设计依据;8.影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况;9.各种指标检测的频率和方法;10.

20、专题负责人和所有参加工作的人员姓名和承担的工作;11.分析数据所用的统计方法;12.实验结果和结论;13.原始资料和标本的贮存处.总结报告经机构负责人签字后,需要修改或补充时,有关人员应详细说明修改或补充的内容,理由和日期,经专题负责人认可,并经质量保证部门负责人审查和机构负责人批准.(六)实验室资格认证与监督检查 为确保GLP得到准确的贯彻执行,各国都规定了对GLP机构或实验室的资格认定,检查和监督措施.检查和评价的标准各国有所不同,但检查的内容一般都很广,通常包括:组织管理体系;各类工作人员的文化层次,专业工作经历及培训记录;SOP 的制订和管理,是否与所进行的试验工作相适应,实验室内是否

21、随手可得到相应的 SOP;质量保证部门的工作;各类试验工作的运行和管理,档案室及其档案管理是否规范;仪器设备的维修,保管和使用记录,环境调控的实施记录是否完整;动物房及其配套设施是否合理,各种运行路线是否能明确地分开;实验方案及实验总结是否符合 GLP 的规定;原始记录的质量等等.检查的方式包括评阅 GLP 机构或实验室按检查要求提供的材料,询问实验室有关人员,查阅 10 有关资料,试验现场检查等.程序举例为：1.实验室向有关主管部门提出申请.2.主管部门向申请 GLP 检查的实验室发放检查资料编写纲要.3.实验室按要求提交检查资料.4.检查组从该实验室完成的试验一览表中随机选择 10 个左右

22、的试验,要求提供有关的原始资料.5.检查组对该实验室的原始资料进行审核.6.检查组对实验室进行 GLP 检查(通常 5 天).7.检查组完成 GLP 检查报告并作出评价.8.主管部门认可检查组的评价报告,颁发 GLP 合格证书._ 全球经济合作暨开发组织（Organization for Economic Cooperation and Development，简称 OECD）就公布了一部 GLP 汇编，OECD 的十六个成员国就将 GLP 收录到各自的法规当中。而欧洲经济共同体（European Economic Community，简称 EEC）致力于欧洲法律的协调，亦发布了有关设备评估和

23、实验室品质保证的指南。为了克服贸易上的差别，并使 GLP 在国外也获得认可，在许多进行化学品贸易的国家之间签署了谅解备忘录（Memoranda of Understanding，简称 MOU）。例如，在欧洲共同体成员国间，就都签署了双边协议：经某一会员国家的 GLP 管理机构核准的数据，将被其它会员国家内的 GLP 管理机构所接受。各国 GLP 虽然基本点都相同，但由于都是依据本国国情制订，在细节和方法上存在着一定的差异，因此实验数据不能互认而重复试验、浪费大量时间与经费之事时有发生。在此情况下，OECD 化学品控制专项下属的 GLP 专家工作组提出 OECDGLP 原则。这个由美、英、法、日

24、等 30 个工业化国家组成的经济发展组织建议，在 OECD 成员国中使用该原则，并申明：成员国中按照 OECD 试验准则和 GLP 原则进行研究所得实验数据，其他成员国应予以接受。11 今天，GLP 原则作为 OECD 组织内通用的准则，为充分享受实验数据互认便利的成员国之间扫除了贸易非关税壁垒，促使各成员国 GLP 研究加速发展。而此时，中国如能跻身其间，无疑将迅速提升自己的水平。具我所知，中国还没有欧盟认可的 GLP 实验室。毒理和生态毒理方面的数据如果不是 GLP实验室做出来的，其数据在 REACH 注册中是不会被认可的。不过中国目前已经在积极筹备 GLP 实验室的建立和认证工作，相信在不久的将来中国也有满足国际标准的 GLP 实验室。这对我国的化学品安全管理系统的建立是一个重要的支撑。