新型离心萃取机萃取医药中间体的新工艺

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1、新型离心萃取机萃取医药中间体的新工艺新型离心萃取机萃取医药中间体的新工艺医药作为精细化工领域中重要的行业，成为近十年来发展与竞争的焦点，随着科 学技术的进步，许多医药被源源不断的开发出来，造福人类，这些医药的合成依 赖于新型的高质量的医药中间体的生产，新药受到专利保护，而与之配套的中间 体却不存在那样的问题，因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看 好。新型医药中间体品种众多，不可能完全介绍，本文简要介绍近年来国内开始 研究、非常值得关注的新型的医药中间体及一些重要医药中间体的新工艺。1- （6-甲氧基-2-萘基）乙醇非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法，其中羰基化合成路线的高选择性、环境

2、 友好性，使得羰基化合成的非甾体消炎药优于传统的路线。羰基化合成萘普生的 关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇。国内湖南大学以2-甲氧基萘为原 料，采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压 下钯多相催化加氢还原，经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等 中间产物最终得到产品。 离心萃取机医药中间体设备的新工艺4-丙硫基邻苯二胺4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑的关键中间体，阿苯达唑是20 世纪80年代末才上市的新药，对人体和动物毒性低，是苯并咪唑类药物中药性 最强的。以邻硝基苯胺为原料，与硫氰酸钠在甲醇存在下，经过硫氰化

3、、丙基溴 取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺，由于4-丙 硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基，因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关 键，国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易 破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原 法来合成，尽管会产生一定含盐废水，但是技术可。另有报道国内外研究一氧化 碳催化剂还原法，但是离工业化尚有距离。a -亚甲基环酮a -亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物的活性中心，其含有a ,0 -不饱和酮结 构属于抗癌活性基团的隐蔽基团，成为合成很多重要环状抗癌药物的重要中间 体。文献报道合成

4、路线有三，1）是环酮和甲醛的羟醛缩合；2）由Mannich反应 产生0 -二烷基胺甲基环酮，产物胺或季铵盐的热分解产生a -亚甲基环酮；3） 是环酮与草酸二乙酯缩合后，与甲醛反应得到a -亚甲基环酮。国内中科院广州 药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后， 反应产物再与甲醛一起反应得到相应的a -亚甲基环戊酮、a -亚甲基环已酮和a-亚甲基异佛尔酮等。其中第一步要在溶剂存在下反应，溶剂一般选用二甲基亚 砜和四氢咲喃等。离心萃取机医药中间体设备的新工艺4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要的心脑血管疾病治疗药物尼伐地平的中间 体，尼伐地平是由

5、日本藤泽药品公司开发，1989年上市的第二代钙拮抗剂，是 目前国际市场上主导的心脑血管疾病治疗药物，国内尚没有生产。以乙醛酸为原 料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合成得到二甲氧基乙酸甲酯，后者与乙酸甲 酯、甲醇钠反应得到4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。C3-氯代头抱烯酸C3-氯代头抱烯酸是重要头抱菌素头抱克洛中间体，头抱克洛是由美国礼莱公司 开发的第二代高效口服头抱菌素，由于其疗效明显及口服优势，2001年在美国 销售额达到8000万元以上，位居抗生素药物第二。C3-氯代头抱烯酸合成路线有 两种，1）是青霉素G盐经过氧化、酯化、扩环、还原、氧化、还原、氧化、去 乙酰基、水解等多步合成，步骤太多，收

6、率低；2）是以7-氨基头抱烷酸（7-ACA） 为原料，7-ACA在进行3-位的母核改造时，由于其7-位氨基和4-位羧基活性很 高，首先要进行保护，4-羧基保护常用方法将其制成叔丁酯、二苯甲酯和对硝基 苄酯；7-氨基的保护可采用苯氧甲基、苄基、以及三甲基氯甲硅烷等甲硅烷基化 试剂保护。然后进行亲核取代和还原反应，首先通过含硫的亲核试剂，如乙基黄 原酸盐、硫脲或硫醇对头抱烷酸进行亲核取代乙氧基团，再用镍为催化剂氢化还 原生成3-环外亚甲基头抱烷酸；然后进行环外双键的氧化及还原，氧化剂一般 选用臭氧，其中关键要控制氧化深度，常用还原剂有亚硫酸氢盐、二甲硫醚、二 氧化硫及三甲基磷酸盐等；第三步是氯代、

7、脱保护基及水解反应，氯化剂可选用 S0C12、PC13、P0C13、COC13或固体光气等，可以氯代、脱酰、水解一步完成得 到C31氯代头抱烯酸母核。2-四氢萘酮2-四氢萘酮主要用于医药和液晶工业，近年来国内外需求强劲，常规合成路线是 以取代苯乙酸为原料，先与氯化亚砜作用生成酰氯，酰氯与烯进行酰化反应和环 合合成2-四氢萘酮，该法存在着不经济和溶剂不易回收等缺点；最近国内开发 出新型一锅法酰化反应，采用三氟乙酸酐/磷酸催化体系，由取代苯乙酸与乙烯 进行反应，反应过程中三氟乙酸可以被转化成三氟乙酸酐直接循环使用，且对设 备腐蚀性较小，非常具有应用前景。 离心萃取机医药中间体设 的新工艺 N-苄基

8、-N -甲基乙醇胺N-苄基-N -甲基乙醇胺是重要医药中间体，可以合成抗哮喘和抗过敏药，抗高血 压药尼卡地平及一些新型治疗心血管疾病药物；此外还可以合成农药除草剂、植 物杀菌剂和金属防腐剂等。N-苄基-N-甲基乙醇胺合成有二条路线，1）是N-苄 基-N-甲基胺与环氧乙烷反应；2）是N-苄基-N-甲基胺与氯乙醇低温反应；3） 2-苄胺乙醇与多聚甲醛、甲酸混合，加热反应，然后用过量氢氧化钠进行处理， 异构体用乙醚和苯进行萃取分离。1-溴乙氧基碳酸乙酯1-溴乙氧基碳酸乙酯是头抱抗菌素头抱咲新酯的中间体，头抱咲新酯2001年全 球销售额高达4.7亿美元，目前国内也有多家企业生产。该中间体有四条合成路

9、线，1）由乙氧基甲酰氯与溴进行自由基反应得到1-溴乙氧基甲酰氯，后者与醇 进行酯化反应得到；2） 二乙基碳酸酯直接溴化得到，该法副产品太多；3）是 1-氯乙氧基碳酸酯与过量溴盐进行取代反应，常用溴盐有溴化锂、溴化四乙基锂、 溴化四丁基锂等；4）乙烯基碳酸乙酯与溴化氢反应，该法不使用溶剂，而且产 率和选择性都比较不错。7-羟基异黄酮7-羟基异黄酮是治疗骨质疏松代表性新药依普黄酮的中间体，依普黄酮是由日本 武田药物公司开发的新药。7-羟基异黄酮合成主要采用2,4-二羟基苯基苄酮与 原甲酸三乙酯在催化剂存在进行环合，不同专利报道只是催化剂和溶剂选择有所 不同，国内研究表明采用异丙醇为溶剂、吗啉为催化

10、剂的合成路线比较理想，其 中副产物7-乙氧基异黄酮含量较低。7-羟基异黄酮合成关键是2,4-二羟基苯基 苄酮，该中间体不仅可以合成7-羟基异黄酮，还可以合成多种精细化学品，目 前有三条合成路线，1）是苯乙腈与间苯二酚在无水乙醚中缩合，由于工业化生 产中乙醚难以回收，国内研究者用1,2-二氯乙烷代替乙醚，同时加入催化剂乙 二醇二甲醚；2）是苯乙酸在无水氯化锌为催化剂存在下与间苯二酚反应，其中 苯乙酸既是反应原料也是反应介质，得到产品质量较好；3）以苯乙酰氯为原料， 路易斯酸为催化剂，在惰性有机溶剂中与间苯二酚进行缩合得到2,4-二羟基苯 基苄酮。其中苯乙酸法比较经济，具有发展前景。 离心萃取机医

11、药中间体设 备的新工艺对氯苯基丙酮对氯苯基丙酮是用于合成拟交感神经药物对氯安非他明的重要中间体，近年来国 内外市场需求强劲。原始路线是以苯乙腈为原料，在乙酸钠存在下，与乙酸乙酯 进行反应，然后酸化得到，该路线三废排放量大，原料成本高；近年来国内开发 出以对氯氯苄为原料合成工艺，颇具发展潜力。对氯氯苄在四氢咲喃为溶剂与锌 粉反应合成对氯苄基锌四氢咲喃溶液；乙酸酐滴加入对氯苄基氯化锌的四氢咲喃 溶液进行反应，然后加入硫酸酸化得到对氯苯基丙酮。该路线过程简单，产品收 率高，非常具有开发前景。4-苄氧基-3-硝基苯乙酮4-苄氧基-3-硝基苯乙酮是合成福莫特罗的中间体，福莫特罗是由日本山之内 公司新开发

12、上市新型、长效的0 2-肾上腺素受体激动剂平喘药物，主要用于支气 管哮喘，作用强而持久。以对羟基苯乙酮为原料，用硝酸进行硝化得到4-羟基 -3-硝基苯乙酮，后者与碳酸钾、碘化钠、氯苄和氯仿混合加热反应，分出有机 层后，进行碱洗后浓缩并采用异丙醚-丁酮重结晶得到4-苄氧基-3-硝基苯乙 酮。其中第一步反应硝化温度控制非常重要，一般在低温下进行，否则易产生太 多二硝基化合物；第二步反应可以采用相转移催化剂，期望可以得到较好的收率 与产品纯度。5-甲氧基尿嘧啶5-甲氧基尿嘧啶是合成嘧啶核糖核酸和嘧啶脱氧核糖核酸的重要中间体，目前核 苷酸类物质是抗癌抗病毒主要物质，5-甲氧基尿嘧啶是基础的尿嘧啶类核酸

13、类药 物的基础中间体，可以合成系列重要的抗癌新药。合成路线主要有，1）将甲基 异硫脲硫酸盐的氢氧化钠溶液加到a -甲氧基丙烯酸酯-0 -羟基钠的混悬液中反 应，除去硫酸钠后，用硫酸酸化得到产品，该路线原料来源较为困难；2）甲氧 基乙酸甲酯和甲酸乙酯在金属钠催化下进行克莱森酯缩合得到钠盐，再与硫脲亲 核加成得2-巯基-4-羟基-5-甲氧基嘧啶，经过水解后得到5-甲氧基尿嘧啶，该 法路线较长，但是原料来源与收率尚好；3）甲氧基乙酸甲酯和甲酸乙酯在金属 钠催化下进行克莱森酯缩合得到钠盐，与尿素直接加成得到产品，该法前景较好， 但是收率不十分理想。青酶胺青酶胺化学名称2-氨基-3-巯基-3-甲基丁羧酸

14、，是一种重要的医药中间体，用 于合成治疗关节炎、慢性肝炎和艾滋病等药物。青酶胺是一种手性化合物，具有 左右旋两种结构，传统合成路线是从青霉素中降解得到，降解采用一些亲核试剂， 如苯肼、水合肼等进行D-青酶胺的提取；近年来国内外研究者研究多种化学法 制备D,L-青酶胺工艺，主要有1）首先以异丁醛与硫、氨水反应得到2-异丙基 -5,5-二甲基-3-噻唑啉，然后经过氰化、水解，再将腈基皂化成羰基，然后开环 得到D,L-青酶胺，以经过拆分得到D-青酶胺；2）以0 -溴代异丁醛，与硫代苯 基乙醇钠盐反应得到0 -苯甲基硫异丁醛，再与氰化氢氨水反应，形成氰，经水 解脱去苯甲醛，得到D,L-青酶胺；3）是近

15、年来开发一些新的中间体用于合成青 酶胺，如2-甲基-4-异丙基-5 （4）唑酮等。离心萃取机医药中间体设备的新工 艺 间三氟甲基苯胺 间三氟甲基苯胺是重要医药中间体，由其为原料可以合成抗疟药物甲氟喹，消炎 镇痛药氟芬那酸、尼氟灭酸，利尿药苄氟噻嗪、氢氟噻嗪，抗抑郁药氟伏沙明， 镇痛药夫洛非宁，另外还可以合成消炎药物氟灭酸丁酯、莫尼氟酯、氟沙仑；皮 肤用杀菌剂二氟二苯脲TFC；抗前列腺药物氟硝丁酰胺及多种强安定抗精神病药 物等。文献报道间三氟甲基苯胺有多种合成路线，其中已经工业化具有发展前景 的路线是以间三氟硝基苯为原料还原得到间三氟甲基苯胺，国内外均已成功开发 出催化加氢还原工艺，催化剂一般选

16、用Pd/C或者高活性镍催化剂；其原料间三 氟硝基苯来源主要有两条路线，一是氟化法，以间三氯硝基苯为原料通过氢氟酸 氟化而得；二是硝化法，以三氟甲基苯为原料，通过混酸硝化得到。1-溴-3-氯丙烷1-溴-3-氯丙烷合成是以烯丙烯氯与溴化氢反应得到。该产品国外大量生产，可 以用于合成多种药物，如治疗脑血栓的后遗症的药物乙酮可可碱，抗抑郁药物盐 酸氯卡帕明、地昔帕明，冠状血管扩张药物盐酸地拉 卓、盐酸维拉帕米等，另 外还可以作为合成香料的原料。随着我国溴素产量不断增加，而且这些药物在国 内发展前景比较 ，因此1-溴-3-氯丙烷在国内开发与应用前景广阔。声明：1、本文系本网编辑转载，并不代表本网站赞同其观点及对其真实性进行负责、 考证。2、如本文涉及其作品内容、版权和其它问题，请在30日内与本网联系，我们将 在第一时间进行相应处理！