医院抗肿瘤药物超说明书使用调查分析

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1、医院抗肿瘤药物超说明书使用调查分析蔡丹青;王佳坤;林冠;甘惠贞;陈志民【摘要】目的 探讨医院抗肿瘤药物超说明书使用情况及合理性.方法 提取医院 2017年住院患者在院期间使用抗肿瘤药物的用药医嘱,根据药品说明书判定是否超 说明书,并记录超说明书患者的基本信息、临床诊断、用药情况及超说明书类型等. 结果 医院现有抗肿瘤药物27种,其中超说明书使用的抗肿瘤药物有22种 （81.48）;超说明书类型包括超适应证（86.36）、超剂量（27.27）、超溶剂量 （31.82）、超途径（22.73）、超溶剂品种（18.18）、超频次用药（18.18）;各类 超说明书抗肿瘤药物分别为烷化剂（7.41）、抗代

2、谢药（18.52）、抗肿瘤抗生素 （14.82）、植物来源的抗肿瘤药及其衍生物（22.22）、抗肿瘤激素类（0）、其他 （18.52）;用药次数排序前5位的超说明书使用的抗肿瘤药物分别为丝裂霉素 （21.74）、氟尿嘧啶（6.32）、环磷酰胺（4.31）、紫杉醇（2.30）和顺铂（0.43）. 结论 医院大部分抗肿瘤药物存在超说明书使用现象,但大部分都有较强的科学用药 依据,少部分为不合理用药.期刊名称】中国药业年(卷),期】2019(028)011【总页数】4页（P90-93） 【关键词】 抗肿瘤药物;超药品说明书用药;用药分析;合理用药【作 者】 蔡丹青;王佳坤;林冠;甘惠贞;陈志民【作者

3、单位】中国人民解放军联勤保障部队第九一。医院药学科福建泉州362000;中国人民解放军联勤保障部队第九一。医院药学科，福建泉州362000;中国人民解放 军联勤保障部队第九一。医院药学科，福建泉州362000;中国人民解放军联勤保障部 队第九一。医院药学科，福建泉州362000;中国人民解放军联勤保障部队第九一。医 院药学科,福建泉州 362000【正文语种】中 文【中图分类】R969.3;R979.1超说明书用药指临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部 门批准的药品说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证、用药 方法或给药途径等与药品说明书的用法不同的情况

4、1。随着化学治疗（简称化疗） 成为肿瘤治疗的重要手段，抗肿瘤药物的使用量也逐年增加。当前全球成人用药中 超说明书用药现象普遍，高达40%，其中抗肿瘤药物、抗感染药物、抗精神病药 物为主要类别，并逐渐成为合理用药整治的重点2。为更好地引导、管理抗肿瘤 药的超说明书用药，现对我院抗肿瘤药物的超说明书使用情况进行统计与分析。1 资料与方法从我院住院药房管理系统提取2017年全部住院患者在院期间使用抗肿瘤药物的用 药医嘱。根据新编药物学（第17版）3对我院现有抗肿瘤药物进行分类，分 别提取各个抗肿瘤药物的用药医嘱，依据所使用药品的说明书判定是否为超说明书 使用，并记录超说明书患者的基本信息、临床诊断、

5、用药情况及超说明书类型等。2 结果 我院现有抗肿瘤药物27种，其中超说明书的抗肿瘤药物有22种（8148%）； 抗肿瘤药物用药次数排前5位的分别为顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇、丝裂霉素和环 磷酰胺。结果见表1至表3。3 讨论31 用药情况我院大部分抗肿瘤药物存在超说明书使用现象，其中超适应证用药占比最大，其次 为超溶剂量。由表2可知，植物来源的抗肿瘤药及其衍生物类的超说明书使用现 象最严重。烷化剂和植物来源的抗肿瘤药及其衍生物类均出现超说明书现象，抗肿 瘤激素类无超说明书现象。调查中抗肿瘤激素类药只有1个品种，即亮丙瑞林（主要用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤、雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌）。由表3可

6、知，医嘱数与超说明书发生率无直接关系。主要是由于临床使用药物种 类繁多，临床医师对药物理化性质和化学结构了解不够，相对缺乏必要的药物配伍 知识，而药师和临床医师又缺乏交流，无法将药物信息全部传达给临床医师。抗肿 瘤药使用频率较高，由于其本身的特殊性，如使用不当，不仅影响疗效，而且严重 增加毒副作用，甚至危及生命4。表1 我院抗肿瘤药物超说明书使用情况注：同一条医嘱可能存在多个超说明书用 药类型。超说明书类型超适应证超剂量超溶剂量超途径超溶剂品种超频次用药超说明书品种数（种）19 6 7 5 4 4占现有品种比例（% , n=27 ） 70.37 22. 2225 . 93 18. 52 14.

7、81 14.81 占超说明书品种比例（% , n=22 ） 86 . 3627.27 31.82 22.73 18.18 18.18表2不同类别抗肿瘤药物及超说明书使用情况现有品种数超说明书品种数抗肿瘤 药类别烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物来源的抗肿瘤药及其衍生物抗肿瘤激素类 其他2 6 6 6 1 6 2 5 4 6 0 5占本类药品品种比例（%）100.00 83.33 66.67100 . 00 占现有抗肿瘤药物比例（% , n=27 ） 7.41 18 . 52 14.82 22 . 22 00 83.33 18.52表3 用药次数排序前5位的抗肿瘤药物的超说明书情况条（%）药品名称顺

8、铂氟 尿嘧啶紫杉醇医嘱数2 092 1 313 956超说明书医嘱数9（0.43）83（6.32） 22（2.30）药品名称丝裂霉素环磷酰胺医嘱数460 441超说明书医嘱数100（2174）19（431）32 超适应证用药 我院抗肿瘤药物超说明书用药中超适应证用药现象占比最大，多数具有合理用药的 依据，且长期的临床实践已证明其疗效和安全性。如超说明书用药发生率最高的丝 裂霉素，其药品说明书指出主要适用于胃癌、结肠癌及直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝 癌、宫颈癌、宫体癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、膀胱肿瘤。我院临床将丝裂霉素用于 翼状胬肉手术、泪道手术和青光眼，属超适应证用药。单纯翼状胬肉切除术极易复 发，

9、其原因与手术创伤加快成纤维细胞增生有关。丝裂霉素属苯醌类抗肿瘤药，能 与DNA链上鸟嘌呤形成共价键，抑制成纤维母细胞的增殖，预防翼状胬肉术后的 新生血管和残留组织再生，从而抑制术后复发。国内外利用丝裂霉素的抗瘢痕作用， 将其应用于青光眼、斜视、泪道疾病等，均提高了其治愈率5。环磷酰胺的药品说明书显示，对恶性淋巴瘤、急性或慢性淋巴细胞白血病、多发性 骨髓瘤有较好的疗效，对乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、 神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤均有一定疗效；未说明对百草枯中毒及非霍奇 金病有作用。故环磷酰胺用于治疗百草枯中毒和非霍奇金病属超说明书用药，但在 常规治疗基础上联合环磷酰胺

10、治疗百草枯中毒可提高患者的生存率，且安全性和耐 受性良好6。百草枯具有很强的氧化作用，可引起组织细胞尤其是肺组织的氧化 性损伤，也会引起组织内中性粒细胞和巨噬细胞等炎性细胞的聚集、浸润，并释放 多种细胞因子和炎性递质，进一步加重组织损害。环磷酰胺有广泛的免疫调节作用， 几乎能抑制所有的细胞免疫和体液免疫，缓解炎性反应强度，同时可致白细胞减少， 减轻白细胞诱导的肺部炎症。超药品说明书用药参考将环磷酰胺作为非霍奇金 病的可选药物7，美国食品药物管理局（FDA ）批准其用于治疗儿童霍奇金病和 非霍奇金病，有效性级别ClassHa,证据支持有效，推荐级别ClassUb,证据强 度Category B。

11、故我院将环磷酰胺用于治疗百草枯中毒和非霍奇金病有权威的循证医学证据。33 超剂量用药 超剂量使用的药物主要有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、顺铂、平阳霉素。甲氨蝶呤药品说 明书中规定，用于急性白血病时，肌内或静脉注射，每次10 30 mg，但临床实 用量达1.5 g,治疗脑转移癌时用量达4 g。中枢神经系统与睾丸等部位使用常 规剂量的化疗药物无法有效杀伤癌细胞，成为治疗盲区，是导致白血病髓外复发的 主要因素。当使用高剂量甲氨蝶呤时，血药浓度会升高，从而可通过血脑屏障和血 睾屏障，有效抑制屏障内的癌细胞。甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐是甲氨蝶呤最重要的代 谢成分，大剂量甲氨蝶呤的疗效要优于小剂量，是因为其能在细胞内形

12、成高水平的 甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐，从而起到较强的抗白血病作用8，但同时应密切监测大 剂量甲氨蝶呤的不良反应。3.4 超途径用药 超途径使用的药物主要有顺铂、丝裂霉素、伊立替康等。顺铂是治疗恶性肿瘤的经 典药物，腔内灌注可治疗恶性肿瘤晚期并发症恶性体腔积液，但其药品说明书中并 无腔内灌注的给药方式。胸腔灌注顺铂局部药物浓度高，可直接作用于转移灶及胸 腔积液中的肿瘤细胞，在脏壁层胸膜之间产生炎症，造成胸膜粘连，达到控制胸腔 积液的目的9。王英10的研究结果表明，腹腔灌注顺铂对治疗腹腔积液疗效较 好，可降低患者的疼痛感，具有很高的临床应用价值。顺铂经腹腔给药后，不易通 过腹膜屏障，使其在腹腔的浓度高

13、于血浆浓度，可达血药浓度的2.58倍，并 维持较长时间的有效浓度，从而杀伤癌细胞，抑制腹腔积水的产生；同时，腹腔灌 注用药相比静脉用药，肾毒性反应较少11。3.5 超溶剂量用药 超溶剂量用药的药物主要有伊立替康、表柔比星、多西他赛。超溶剂量用药主要表 现为溶剂量过多或过少，主要体现为：一是滴注时间不符合药品说明书规定，二是 给药浓度不符合规定。有些抗肿瘤药由于自身疗效或安全性原因，对滴注时间有要 求。如伊立替康药品说明书规定滴注时间为30-90 min。伊立替康是半合成喜树 碱的衍生物，可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性DNA的断裂，从 而使DNA双链结构解旋。伊立替康主要在肝内被羧

14、酸酯酶裂解转化为7-乙基- 10-羟基喜树碱（SN-38 ）而发挥作用，SN-38主要作用于癌细胞分裂的S期，伊 立替康及SN-38可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止癌细胞断裂的 DNA单链再连接，而SN-38的活性较伊立替康强100 1000倍。在30- 90min内静脉滴注伊立替康后1h , SN-38达到最大浓度，从而达到最大程度抑制 肿瘤细胞DNA合成的目的12。调查中有医嘱“0.9%氯化钠注射液500 mL + 伊立替康160 mg静滴”，500 mL 0 . 9%氯化钠注射液作溶剂时，其静脉滴注时 间有可能超过90 min。伊立替康有一定毒性，且不良反应严重，该医嘱为不合

15、理 医嘱，建议选用250 mL作为溶剂量。表柔比星药品说明书规定，静脉给药终浓度不超过2 g/L。否则易引起心肌损伤、 溶血等不良反应，故临床应用中应严格按药品说明书配制。调查中发现，医嘱“表 柔比星110 mg + NS 30 mL静推”不符合药品说明书规定，且找不到相关文献证 明可超浓度使用，故建议医师修改医嘱。3.6 超溶剂品种 超溶剂品种使用的药物主要有卡铂、奥沙利铂。医师关注药物治疗作用而忽视溶剂 品种选择，不仅药物疗效没有充分得到体现，还有可能产生严重不良反应。如卡铂 药品说明书规定用5%葡萄糖注射液来稀释。原因是卡铂在水溶液中不稳定，易发 生降解，降解产物为二水二氨合铂，而二水二

16、氨合铂是顺铂的前体，如用0 . 9% 氯化钠注射液稀释，溶剂中的氯离子会与二水二氨合铂发生化学反应而转化为顺铂， 从而降低疗效。同样，奥沙利铂属草酸铂，与氯化钠注射液合用时，会与其氯离子 发生取代反应，同时发生水合反应，生成类似顺铂的二氨二氯铂及水合后的杂质， 从而降低疗效，增加不良反应。故奥沙利铂只能采用葡萄糖注射液作溶剂。37 超频次用药 超频次用药主要有伊立替康、环磷酰胺、奥沙利铂。给药时间过短或过长都会影响 疗效。调查发现，伊立替康部分医嘱并未按照药品说明书规定每3周用药1次， 会对疗效产生影响；环磷酰胺治疗非霍奇金淋巴瘤时，连续用药3d，其药品说明 书规定使用频次为每周1次，连用2次

17、，休息12周重复，未找到相关可靠文献 支持，故建议医师修改医嘱。奥沙利铂药品说明书规定每3周给药1次。我院将 奥沙利铂用于治疗直肠癌的方案来源于美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践 指南（结肠癌2013年第3版）中提出的FOLFOXIRI方案：伊立替康165 mg / m2，奥沙利铂85 mg/m2, LV 400 mg/m2,静脉输注，第1天，然后5-FU 1 600 mg /m2x2 d持续静脉输注（总量3 200 mg，输注48 h ）,第1天开始， 每2周重复。故奥沙利铂超频次使用属超说明书用药。38 对策建议 我院超说明书用药多数具有明确的循证依据，但也存在少数不合理用药现象。药

18、品 说明书由于各种原因也存在自身缺陷，其更新滞后于临床实际用药。超说明书用药 在国内未受法律保护，存在一定的法律风险，但在临床实际工作中又很难完全避免。 因此，超说明书使用时，一定要有确切的循证医学证据支持，同时让患者知情同意， 规避法律风险。药师应加强学习，提高专业素养，从药物的药理特性、药动学、药 效学等方面考虑超说明书用药的合理性，对无依据的超说明书用药坚决不予调配， 并加强处方审核。药品生产企业应当及时更新、完善药品说明书内容。医疗机构应 当采取合理、有效的措施降低医师、药师的执业风险，对超说明书用药进行备案， 签署知情同意书，完善医嘱系统，规范配置，加强药品不良反应的监测，完善科研

19、工作，为超说明书用药提供更完善的临床数据支持，确保用药安全。参考文献：相关文献】1 顾芳，陈勇我院门急诊成人超说明书用药情况调查J.实用药物与临床，2014 ,17(6): 794-7972 胡莉荣，刘莉娟门诊处方抗肿瘤药物超说明书用药调查J.江西医药，2016 ,51(5): 448-4493 陈新谦，金有豫，汤光新编药物学M.第17版北京：人民卫生出版社，2011 : 711-722 .4 秦霞,邱锋我院静脉药物配置中心2012年9月-2014年2月抗肿瘤药不合理医嘱分析J.中国药房，2015 ,26 ( 2 ): 171-173 .刘皈阳，王心慧，陈召红超说明书用药问题的相关分析与思考J

20、.中国药物应用与监测， 2013, 10(3) : 123-1276 李晓莉，龚媛环磷酰胺对百草枯中毒致急性肺损伤的疗效及安全性分析J 中国全科医学， 2013, 16(26) : 3124-31257 张波，郑志华，李大魁超药品说明书用药参考M.北京：人民卫生出版社，2013 : 429 .8 汪靖，张利华，金润铭大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的临床分析J 中国医 药,2014,9(3):397-399.9 朱绍光,邹国平,姜宁春.胸腔灌注顺铂联合吉西他滨治疗老年非小细胞肺癌合并胸腔积液J.海峡药学，2016 ,28 ( 10 ): 84-86 .10 王英腹腔内灌注顺铂治疗恶性腹腔积液的疗效及毒副反应观察J.中国保健营养，2016 , 26(1):106.11 顾筱莉,陈萌蕾,刘明辉,等.晚期恶性肿瘤合并恶性腹腔积液患者引流及灌注治疗的疗效分 析J 中国癌症杂志，2015 ,25 ( 12 ): 994-998 .12 倪美鑫,姚 敏,顾海娟.静脉药物配置中心静脉用抗肿瘤药不合理应用及干预效果分析J.中国医院用药评价与分析，2013 ,13 ( 9 ): 821-82 .