口服降糖药物作用机制及临床应用

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1、口服降糖口服降糖药药物物作用机制及作用机制及临临床床应应用用中山大学附属第二医院中山大学附属第二医院（孙孙逸仙逸仙纪纪念医院）念医院）傅祖植傅祖植 环环 境境 因因 素素摄食过多摄食过多缺乏活动缺乏活动吸烟引起吸烟引起引起糖尿病的药物引起糖尿病的药物肥胖肥胖遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 未未 知知未知未知 环境因素环境因素妊娠妊娠内分泌疾病内分泌疾病引起糖尿病的药物引起糖尿病的药物 宫内营养不良宫内营养不良胰岛素抵抗胰岛素抵抗(肌肉和肝脏肌肉和肝脏)B-B-细胞功能缺陷细胞功能缺陷葡萄糖毒性葡萄糖毒性高血糖高血糖糖耐量减退糖耐量减退2-DMB-B-细胞功能减退细胞功能减退淀粉样沉淀淀粉样沉

2、淀宫内营养不良宫内营养不良2 2型糖尿病病因型糖尿病病因n 脂质的毒性作用脂质的毒性作用n 脂质的毒性作用脂质的毒性作用胰胰岛岛素分泌缺陷和胰素分泌缺陷和胰岛岛素抵抗素抵抗在在2型糖尿病型糖尿病发发病机制的作用病机制的作用胰岛素抵抗和胰岛胰岛素抵抗和胰岛 细胞功能细胞功能在在2型糖尿病中的作用型糖尿病中的作用 20 100102030Adapted from International Diabetes Center(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对 细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126 mg/dL空腹餐后UKPDS UKPDS 研究中研究中 细胞功

3、能的渐进恶化细胞功能的渐进恶化020406080100 10 9 8 7 6 5 4 3 2 10123456年限-细胞的功能(%)Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.2 2型糖尿病治型糖尿病治疗疗目的目的改善改善细胞功能，细胞功能，延缓其衰退延缓其衰退改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 血糖控制目标血糖控制目标（亚太地区（亚太地区 2002第三版）第三版）血糖血糖(mmol/L)HbA1

4、c(%)空空 腹：腹：4.46.1 7.0 7.0 非空腹：非空腹：4.48.0 10.0 10.0 7.5 理想理想 尚可尚可 差差（ADA 2003年）年）餐前：餐前：6.1 5.07.2 8.3睡前：睡前：6.7 6.18.3 10.0 6.0 8.0血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常正常 目标目标 调整治疗方案调整治疗方案老年人治老年人治疗疗目目标标(亚亚太太2002年年)各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位磺脲类磺脲类列奈类列奈类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖吸收葡萄糖吸收葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖

5、摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂研研发发中的新降糖中的新降糖药药研发中的口服降糖药的作用部位PPAR/agonist各种口服降糖药效果比较磺脲类药物KATP 通道开放通道开放空腹空腹-低葡萄糖水平低葡萄糖水平依赖电压的依赖电压的Ca2+通道关闭通道关闭ADPATP-70 mVK+无胰岛素释放无胰岛素释放胰岛素分泌的调节胰岛素分泌的调节KATP通道关闭通道关闭Ca2+ATP电压依赖的电压依赖的Ca2+通道开放通道开放代谢代谢餐后餐后-高葡萄糖水平高葡萄糖水平胰岛素分泌的调节胰岛素分泌的调节-ADP40 mV胰岛素释放胰岛素释放

6、磺脲类药物诱导胰岛素分泌磺脲类药物诱导胰岛素分泌电压依赖的电压依赖的Ca2+通道开放通道开放Ca2+胰岛素释放胰岛素释放胰腺胰腺 细胞膜去极化细胞膜去极化k+Kir 6.2SUR1磺脲类降糖药阻断磺脲类降糖药阻断KATP通道通道SU磺脲类降糖药直接磺脲类降糖药直接阻断阻断KATP通道通道ATPATP敏感性钾离子通道的结构敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6.x）4 磺脲类受体磺脲类受体通道亚单位通道亚单位SURXKir6.XNBF-1NBF-2TMD0TMD1TMD2COO-NH3+ATP敏感性敏感性钾钾通道的分类和构成通道的分类和构成S

7、UR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞/神经元神经元SUR2A/Kir 6.2心脏心脏/骨骼肌骨骼肌SUR2B/Kir 6.1血管平滑肌血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2非血管平滑肌非血管平滑肌KATP 通道的生理作用存在部位存在部位胰岛胰岛 细胞细胞心肌细胞心肌细胞血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态刺激状态血糖浓度增加时血糖浓度增加时关闭关闭缺血和缺氧缺血和缺氧状态下开放状态下开放作用作用胰岛素分泌胰岛素分泌1.减少心肌耗能减少心肌耗能2.潜在心律失常潜在心律失常3.缺血预适应缺血预适应血管扩张血管扩张From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973

8、-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.K KATPATP通道的通道的基础状态基础状态开放开放关闭关闭关闭关闭缺血和缺氧缺血和缺氧状态下开放状态下开放磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(on SUR)ICon SUR)IC5050格列齐特格列齐特甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯茴苯酸氯茴苯酸格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片50 nM10 M260 nM3 nM 3nM98nMSUR1SU

9、R2A480 nM27 nM3nM无效无效无效无效无效无效From Stephen J Tucker.5th IDF-WPR Congress,May 6th,2002,Beijing International Convention CenterDorschner H,Brekardin E,Uhde I,et al.Molec Pharmacol.1999;55:1060-1066.Hu S,Wang S,Fanelli B,et al.J Pharmacol&Exper Ther.1999;293:444-452.磺磺脲脲类类药药物物对对不同不同ATP敏感性敏感性钾钾通道的通道的调节调节

10、B磺磺脲脲类类药药物物结结构与构与ATP敏感性敏感性钾钾通道的通道的调节调节SB磺磺脲脲类类药药物物对对不同类型不同类型KATP的的调节调节作用作用受体双受体双结结合模型合模型磺磺脲基团脲基团磺磺脲基团脲基团+苯氨酸基团苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2ASUR2ABBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBBBBB磺脲类药物对心血管系统的影响磺脲类药物对心血管系统的影响Riveline JP.Diabetes Metab 2003,29:207磺脲类药物（亚太 2002年 第三版）非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物常用磺脲类药物的临床特点常用磺脲类药物的临床特点临

11、床应用问题某些磺脲类药物的特点某些磺脲类药物的特点 格列齐特（达美康）对心血管系统的作用格列齐特（达美康）对心血管系统的作用v纠正血小板的高粘性及高凝聚性纠正血小板的高粘性及高凝聚性 （Ponari O et al.Thromb Res 1979,16:191）v恢复前列腺素的平衡，增加恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少的生成，减少TXA2的产生的产生 （Fu ZZ et al.Metabolism 1992,41(5):suppl 1:33）v使减低的纤溶活性恢复正常使减低的纤溶活性恢复正常（Gram J et al.Am J Med 1991,90(suppl 6A):63S）v

12、清除自由基，降低血小板的反应性清除自由基，降低血小板的反应性 （Jennings PE et al.Metabolism 1992,41(5):suppl 1:36）口服口服药药物的新物的新剂剂型型非磺脲类磺脲类促胰岛素分泌剂格列奈类格列奈类作用机制-关闭细胞膜的KATP胰岛素胰岛素格列奈类的特点（与特点（与磺脲类的差别磺脲类的差别）格列奈类的临床应用临床应用 二甲双胍作用机制2 2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况(二甲双胍剂量为二甲双胍剂量为 1700 1800 1700 1800 mg/mg/天天 )Calm

13、pbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al.Diabetes Metab 1994;21(4):394-400p150mg/dl，0.15mmol/L)应停药应停药v肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导 致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用v使用造影剂的糖尿病患者不宜使用使用造影剂的糖尿病患者不宜使用-糖苷酶抑制剂抑制剂抑制剂寡糖寡糖a 糖苷酶抑制剂不同-葡萄糖苷酶抑制剂的差别双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-注

14、意事项a 糖苷酶抑制剂适应证2型糖尿病的型糖尿病的预预防防STOP-NIDDM 临临床床试验结试验结果果多国家（多国家（9个）、多中心（个）、多中心（40个）个）入入选总选总人数人数 n=142929.5%阿卡波糖阿卡波糖:疾病的进展疾病的进展/好转好转Intent-to-treat 人群;*Cox 比例风险模型:至单次 OGTT 11.1 或 7.8 mmol/L的时间:阿卡波糖对比安慰剂 降降 低低24.8%升升 高高2型糖尿病的型糖尿病的发病率发病率*向血糖正常代谢向血糖正常代谢转化率转化率*p=0.0015p 0.0001STOP-NIDDMSTOP-NIDDM试验试验任一任一 心血管

15、事件心血管事件31%p=0.0512*p=0.0138*心肌梗塞心肌梗塞 p=0.0059*高高 血血 压压STOP-NIDDMSTOP-NIDDM试验试验噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）罗罗格列格列酮酮、匹格列、匹格列酮酮噻唑烷噻唑烷二二酮酮类的作用机制类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制PPARRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTY ACID噻唑烷二酮类药物TZD与二甲双胍的 区别二甲双胍：二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出主要抑制肝糖异生及肝糖输出噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织

16、 的敏感性的敏感性联合应用效果优于单用其中一类联合应用效果优于单用其中一类 适应证噻唑烷二酮类的的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮4 4-8 mg-8 mg/天天吡格列酮吡格列酮 15 15-45mg-45mg/天天 肥胖和超重肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、噻唑烷二酮类或加双胍类、噻唑烷二酮类或-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、列奈类合用或加用磺脲类、列奈类加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血

17、糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序非肥胖非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控体重控制制加磺脲类、双胍类、加磺脲类、双胍类、-糖苷酶抑制剂或列奈类糖苷酶抑制剂或列奈类(磺脲类磺脲类/列奈类列奈类)(双胍类双胍类/糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂/加用噻唑烷二酮类加用噻唑烷二酮类)加用或改用胰岛素加用或改用胰岛素失败失败失败失败失败失败对于有代谢综合对于有代谢综合征的患者应该尽征的患者应该尽早使用噻唑烷二早使用噻唑烷二酮类酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序治疗程序联合口服降药的理论依据联合口服降药的理论依据v单一降糖药物只有一定的最大降糖疗效口服药物的联合应用目的v改善糖代谢，维持长期良好的血糖控制v保护 细胞功能，延缓其衰退v减轻胰岛素抵抗v延缓、减少并发症的发生和死亡联联合方案合方案美国美国FDA批准的联合口服降糖药的批准的联合口服降糖药的治疗疗效治疗疗效固定固定剂剂量的复合新量的复合新剂剂型型理性治疗策略谢谢 谢谢