药理学：肾上腺素受体阻断药

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1、肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药 (adrenoceptor blocking drugs)抗肾上腺素药抗肾上腺素药(antiadrenergic drugs)肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药 (adrenoceptor antagonists)n拮抗儿茶酚胺的心血管作用拮抗儿茶酚胺的心血管作用n抑制肾上腺能的神经活动抑制肾上腺能的神经活动肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药“肾上腺素作用的翻转肾上腺素作用的翻转”(Adrenaline reversal)(Adrenaline reversal)n定义：定义：肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药可产生抗肾上腺素的可产生抗肾上腺素的升压

2、作用，使肾上腺素的升压翻转为降压。升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压。n机制：机制：因为因为AdrAdr可激动可激动、受体受体,肾上腺素受体阻肾上腺素受体阻断药断药阻断了阻断了 受体，而受体，而保留了保留了 2 2受体的作用受体的作用，导致，导致骨骼肌血管扩张，血压下降骨骼肌血管扩张，血压下降。肾上腺素受体阻断药分类肾上腺素受体阻断药分类1.1.按对受体的选择性：按对受体的选择性：对对1 1和和 2 2无选择性：无选择性：酚妥拉明酚妥拉明 选择性阻断选择性阻断1 1受体：受体：哌唑嗪哌唑嗪 选择性阻断选择性阻断2 2受体：受体：育亨宾育亨宾2.2.按作用持续时间分：按作用持续时间分：短效类短

3、效类 长效类长效类一、短效类一、短效类 n酚妥拉明酚妥拉明（phentolamine），立其丁），立其丁 n妥拉唑啉妥拉唑啉（tolazoline)共性：共性：n阻断阻断1 1和和 2 2受体，受体，n竞争性拮抗药竞争性拮抗药 药理作用药理作用1 1、扩张血管：、扩张血管：小动脉、小静脉扩张小动脉、小静脉扩张外周阻力外周阻力 直立性低血压直立性低血压 阻断阻断1、2受体受体机制机制 直接扩血管直接扩血管药理作用药理作用2 2、心脏兴奋：、心脏兴奋：心率心率,收缩收缩,CO,CO BP 反射性兴奋交感神经反射性兴奋交感神经 兴奋心脏兴奋心脏1受体受体 阻断突触前膜阻断突触前膜 2 2受体受体 N

4、A释放释放 阻滞阻滞K+通道通道 心肌细胞心肌细胞Ca2+内流内流 机制机制药理作用药理作用-其它作用其它作用 拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌腹痛、腹泻、呕吐、诱发溃疡腹痛、腹泻、呕吐、诱发溃疡 组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红 唾液腺和汗腺分泌增加唾液腺和汗腺分泌增加 临床应用临床应用 1.1.外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病:扩张外周小动脉扩张外周小动脉 肢端动脉痉挛性病变肢端动脉痉挛性病变(雷诺综合征雷诺综合征)2.2.NA NA 静脉滴注外漏静脉滴注外漏3.3.肾上腺嗜铬细胞瘤肾上腺嗜铬细胞瘤 诊断、高血压危象、术前准备诊断、高血压

5、危象、术前准备4.4.可乐定突然停药所致高血压的抢救可乐定突然停药所致高血压的抢救 临床应用临床应用 5.5.抗休克：抗休克：扩张血管扩张血管外周血管阻力外周血管阻力，CO 血容量血容量 组织血流量组织血流量，改善微循环，改善微循环，尤尤肺血管阻力肺血管阻力 用于感染中毒性休克、心源性、神经性休克用于感染中毒性休克、心源性、神经性休克注意补充血容量，注意补充血容量，与与NANA合用合用(对抗其对抗其 1 1缩血管，保留缩血管，保留兴奋心脏）兴奋心脏）临床应用临床应用 6 6 急性心肌梗死、充血性心衰急性心肌梗死、充血性心衰 CHFCHF心输出量心输出量 交感张力交感张力 外周血管阻力外周血管阻

6、力 肺充血肺充血 Regitine:Regitine:扩张小动脉扩张小动脉，心脏后负荷，心脏后负荷LVLVDP DP 肺动脉压肺动脉压 心输出量心输出量,减轻肺水肿减轻肺水肿二、长效类二、长效类 酚苄明酚苄明 (phenoxybenzamine)(phenoxybenzamine)又名苯苄胺又名苯苄胺(dibenzyline)(dibenzyline)性质性质与与受体以受体以共价键共价键的形式不可逆结合的形式不可逆结合 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药体内过程及其特点：体内过程及其特点：1.起效慢起效慢，氯乙胺基，氯乙胺基乙撑亚胺基才能与乙撑亚胺基才能与受体结合。受体结合。2.口服吸收少口服吸收少

7、，仅作，仅作iv.(刺激性刺激性)3.作用久：作用久：脂溶性大，缓慢释放，排泄慢脂溶性大，缓慢释放，排泄慢,一次用药，可维持一次用药，可维持3-4天天药理作用药理作用n 扩张血管扩张血管 外周阻力外周阻力 血压血压（舒张压降低明显，易致体位性低血压舒张压降低明显，易致体位性低血压）n 心率心率 :通过减压反射；通过减压反射；阻断突触前膜阻断突触前膜2 2R R；阻滞阻滞NENE再摄取（摄取再摄取（摄取1 1和和2)2)；临床应用临床应用 1.1.外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病:2.2.抗感染性休克抗感染性休克 （需补足血容量时用）（需补足血容量时用）3.肾上腺嗜铬细胞瘤肾上腺嗜铬细胞瘤:

8、不宜手术者或持续应用不宜手术者或持续应用,术前准备术前准备4.前列腺增生引起的阻塞性排尿困难前列腺增生引起的阻塞性排尿困难 改善症状，阻断前列腺和膀胱底部的改善症状，阻断前列腺和膀胱底部的受体受体 不良反应不良反应 n体位性低血压体位性低血压n反射性心动过速反射性心动过速n心律失常、鼻塞心律失常、鼻塞n口服可出现恶心、呕吐、疲乏口服可出现恶心、呕吐、疲乏 选择性选择性1受体阻滞药受体阻滞药 哌唑嗪（哌唑嗪（Prazosin）用途：用途：1.1.治疗高血压治疗高血压 2.2.治疗前列腺增生引起的排尿困难治疗前列腺增生引起的排尿困难首剂效应首剂效应:首次服用首次服用,因低血压可引起晕厥或昏迷因低血

9、压可引起晕厥或昏迷.预防措施预防措施:首剂减量或睡前服药首剂减量或睡前服药选择性选择性1受体阻滞药受体阻滞药 为什么哌唑嗪用于治疗高血压为什么哌唑嗪用于治疗高血压而酚妥拉明则不？而酚妥拉明则不？1948 Ahlquist，adrenoceptor1957 DCI,1962 pronethalol(ICI 38174),1963 propranolol(ICI 45520)：PP1988,Sir James Black awardedthe Nobel Prize in Medicine for the development of propranolol 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药

10、构效关系：基本结构有芳香环及乙胺基链构效关系：基本结构有芳香环及乙胺基链分类分类 1.1.按对受体的选择性分：按对受体的选择性分：选择性阻断选择性阻断1 1；阻断阻断1 1和和 2 2；阻断阻断（1 1和和2 2）和和受体受体 2.2.按有无内在拟交感活性：按有无内在拟交感活性：有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔 无内在拟交感活性：普萘洛尔无内在拟交感活性：普萘洛尔 等等 内在拟交感活性内在拟交感活性Intrinsic sympathomimetic activity,ISAIntrinsic sympathomimetic activity,ISAn也称

11、为部分激动活性；也称为部分激动活性；n即即受体阻断药在与受体结合时，多少也会产受体阻断药在与受体结合时，多少也会产生激动受体效应；生激动受体效应；是否减少由于是否减少由于受体受体阻断所致的缓脉，心衰和房阻断所致的缓脉，心衰和房室传导阻滞？室传导阻滞？是否抵消是否抵消受体阻断导致的疗效？受体阻断导致的疗效？n有较强有较强ISAISA的吲哚洛尔疗效并不低于其他药物；的吲哚洛尔疗效并不低于其他药物；主要对主要对2 2受体表现激动作用受体表现激动作用3.3.按脂溶性高低分类：按脂溶性高低分类：（1)1)高脂溶性：高脂溶性：PP,PP,拉贝洛尔拉贝洛尔 n口服吸收快而完全（口服吸收快而完全（90）；）；

12、n大部分存在较大的首关消除，因而生物利用大部分存在较大的首关消除，因而生物利用度低；度低；n血药浓度个体差异大，疗效差异大；血药浓度个体差异大，疗效差异大；n与血浆蛋白结合率高；与血浆蛋白结合率高；n体内分布广，一般能通过血脑屏障体内分布广，一般能通过血脑屏障nt1/2较短。较短。3.3.按脂溶性高低分类：按脂溶性高低分类：（2)2)高水溶性：高水溶性：AT,AT,纳多洛尔纳多洛尔 n口服吸收较差；口服吸收较差；n首关消除低，因而生物利用度高；原形从肾排首关消除低，因而生物利用度高；原形从肾排泄；泄；n血药浓度个体差异小；血药浓度个体差异小；n与血浆蛋白结合率较低；与血浆蛋白结合率较低；n体内

13、分布不广，不易通过血脑屏障体内分布不广，不易通过血脑屏障nt1/2较长。较长。药理作用药理作用-受体阻断作用受体阻断作用（1 1）心血管系统：）心血管系统：心脏心脏(1 1)：心率心率,收缩力收缩力,传导传导 心输出量心输出量 BP 上述作用取决于交感神经张力上述作用取决于交感神经张力 耗氧耗氧血管：血管：降压降压 阻断阻断2 2 血管收缩（肝血管收缩（肝,肾，骨骼肌，冠脉肾，骨骼肌，冠脉)药理作用药理作用-受体阻断作用受体阻断作用-受体阻断药降压作用机制受体阻断药降压作用机制-adrenoceptorblockersaldosteroneactivation受体受体of-adrenocept

14、ors on heartcardiac outputblood volumesoldum,waterretentionangiotensinrelease of rennin from the kidneysperipheral resistancesympathetic outflow from the CNSfeesback inbition on presynapticnerve endingsrelease of NAdecrease in blood pressure-blockersaldosterone心脏心脏1-受体兴奋受体兴奋sodium,waterretentionAngI

15、I肾素释放肾素释放 peripheral resistance外周血管收缩外周血管收缩(2)release of NABP突触前膜突触前膜NA释放释放 心输出量心输出量血容量血容量药理作用药理作用-受体阻断作用受体阻断作用 (2)(2)支气管平滑肌：支气管平滑肌：阻断阻断2 2受体受体增加支气管阻力增加支气管阻力 加重哮喘加重哮喘 (3)(3)代谢：代谢：a,a,糖尿病：抑制糖原分解糖尿病：抑制糖原分解(低血糖低血糖)，PPPP可掩盖可掩盖胰岛素引起的低血糖反应；胰岛素引起的低血糖反应；b,b,脂肪代谢：减少脂肪代谢：减少FFAFFA自脂肪组织的释放，自脂肪组织的释放，VLDL,HDL,VLD

16、L,HDL,而而L LDLDL（）（）CAD风险风险 c,c,甲亢：对儿茶酚胺的敏感性甲亢：对儿茶酚胺的敏感性,抑制抑制T T4 4 T T3 3 (4)(4)抑制肾素释放抑制肾素释放 肾脏肾脏:阻断肾小球旁器阻断肾小球旁器1 1受体受体 血管紧张素血管紧张素 BP BP(5)(5)膜稳定作用：膜稳定作用：奎尼丁样的局部麻醉作用，与治疗作用关系不大；奎尼丁样的局部麻醉作用，与治疗作用关系不大；(6)(6)其它作用：其它作用：抗血小板聚集抗血小板聚集,降低眼内压降低眼内压,抑制精子活动抑制精子活动药理作用药理作用-受体阻断作用受体阻断作用临床应用临床应用1.与交感神经兴奋有关的各种室与交感神经兴

17、奋有关的各种室上性和室性心律失常；上性和室性心律失常；2.治疗高血压；治疗高血压；3.治疗心绞痛：治疗心绞痛：4.慢性心功不全：慢性心功不全：-受体阻断药：治疗受体阻断药：治疗CHFCHF由禁忌到提倡由禁忌到提倡 作用作用 能降低轻、中度，甚至重度能降低轻、中度，甚至重度CHFCHF患者的死亡率；患者的死亡率；明显降低住院率并改善心功能，尤其明显明显降低住院率并改善心功能，尤其明显左心左心室的射血分数。室的射血分数。以以卡维地洛（卡维地洛（carvedilolcarvedilol）最为常用，它可最为常用，它可以阻断以阻断 1 1、2 2和和 1 1受体。受体。抗心衰作用机制抗心衰作用机制 抗交

18、感神经作用抗交感神经作用及抑制及抑制RAAS作用，抑制心肌重构；作用，抑制心肌重构；长期应用可以长期应用可以上调上调 1肾上腺素受体肾上腺素受体；阻断突触前膜的阻断突触前膜的 2受体，抑制受体，抑制NA释放（释放（carvedilol）；）；阻断阻断 1受体（受体（carvedilol）；）；具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用具有强烈的抗氧化作用和抗炎作用（carvedilol）；抗心肌缺血和抗心律失常作用抗心肌缺血和抗心律失常作用长期改善心功能和纠正血流动力学变化长期改善心功能和纠正血流动力学变化。临床应用临床应用5.治疗甲状腺机能亢进和甲亢危象治疗甲状腺机能亢进和甲亢危象 控制心悸、心律失常、

19、激动不安等现象。控制心悸、心律失常、激动不安等现象。6其他其他：偏头痛；偏头痛；肌震颤；肌震颤；青光眼（噻吗洛尔）：青光眼（噻吗洛尔）：房水生成房水生成,开角型青光眼开角型青光眼肝硬化引起的上消化道出血；肝硬化引起的上消化道出血；不良反应不良反应1.一般反应一般反应:消化道反应、皮疹、血小板消化道反应、皮疹、血小板2.心血管反应心血管反应:加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与加重房室传导阻滞，引起心动过缓，与维拉帕米合用应注意维拉帕米合用应注意 雷诺氏现象：外周血管收缩和痉挛雷诺氏现象：外周血管收缩和痉挛 （血管平滑肌（血管平滑肌 2）3.诱发或加剧支气管哮喘：诱发或加剧支气管哮喘：不良反应不良

20、反应4.反跳现象：反跳现象：长期应用停药必须长期应用停药必须逐渐减量！逐渐减量！5.其它：低血糖反应其它：低血糖反应-加重和掩盖降糖药引起加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应的低血糖反应（尤其合用胰岛素时）。（尤其合用胰岛素时）。6.以以PP为代表的高脂溶性药物可产生为代表的高脂溶性药物可产生CNS作作用：用：疲倦，失眠和抑郁症等疲倦，失眠和抑郁症等禁忌禁忌n左室心功能不全；左室心功能不全；n窦性心动过缓；窦性心动过缓；n重度房室传导阻滞；重度房室传导阻滞；n支气管哮喘；支气管哮喘；n肝功能不良等；肝功能不良等；一、非选择性一、非选择性受体阻断药受体阻断药n普萘洛尔普萘洛尔(propranolol

21、)n 纳多洛尔纳多洛尔(nadolol)n 吲哚洛尔吲哚洛尔(pindolol)n 艾司洛尔艾司洛尔(esmolol)普萘洛尔普萘洛尔(propranolol)1.1.高脂溶性高脂溶性 口服吸收快而完全口服吸收快而完全,首关消除首关消除60%-70%,生物利用度生物利用度30%;t1/2为为2-5h;肝功能减退可延长肝功能减退可延长t1/2;个体差异大个体差异大,因此因此临床用药需从小剂量开始临床用药需从小剂量开始普萘洛尔普萘洛尔(propranolol)2.2.对对1 1和和2 2受体选择性低受体选择性低,无无ISAISA，可应用于：，可应用于：抗心肌缺血、抗心律失常、抗高血压抗心肌缺血、抗

22、心律失常、抗高血压;抗充血性心衰抗充血性心衰 在强心、利尿及在强心、利尿及ACEI类药物治疗基础上，病类药物治疗基础上，病情相对稳定；心功能情相对稳定；心功能、级，无级，无-受体受体阻滞剂禁忌症者。阻滞剂禁忌症者。治疗治疗甲亢甲亢:抑制交感神经活性增高抑制交感神经活性增高治疗治疗门脉高压食管胃底曲张静脉出血门脉高压食管胃底曲张静脉出血 阻断阻断2 2受体受体,内脏血流减少内脏血流减少;心输出量降低心输出量降低 保留保留 受体血管收缩作用受体血管收缩作用治疗治疗偏头痛偏头痛:疗效与麦角制剂类似而副作用少疗效与麦角制剂类似而副作用少 原发性震颤、慢性酒精中毒引起的震颤、急性原发性震颤、慢性酒精中毒

23、引起的震颤、急性精神分裂症、焦虑症精神分裂症、焦虑症:中枢镇静作用中枢镇静作用 治疗治疗脑血管缺血性疾病脑血管缺血性疾病红斑性肢痛症红斑性肢痛症 PropranololPropranolol用药注意事项用药注意事项n注意对心血管系统注意对心血管系统,呼吸系统和代谢呼吸系统和代谢的影响的影响;禁用于禁用于窦性心动过缓窦性心动过缓,重度房室传导阻滞；重度房室传导阻滞；哮哮喘喘等病人等病人n反跳现象反跳现象:停药时要注意减量停药时要注意减量;n性功能障碍性功能障碍n药物相互作用药物相互作用二、选择性二、选择性1受体阻断药受体阻断药 n阿替洛尔阿替洛尔(atenolol)(atenolol)n美托洛尔

24、美托洛尔(metoprolol):(metoprolol):倍他乐克倍他乐克n选择性阻断选择性阻断1受体，无受体，无ISA n对呼吸系统抑制较轻，但对哮喘病人仍对呼吸系统抑制较轻，但对哮喘病人仍应慎用应慎用 选择性选择性1受体阻断药的临床应用受体阻断药的临床应用心脏选择性心脏选择性-受体阻滞药受体阻滞药n对高血压患者，能显著降低血压，并不引起直对高血压患者，能显著降低血压，并不引起直立性低血压和电解质紊乱；立性低血压和电解质紊乱；n减少心肌梗死的发生率减少心肌梗死的发生率,再发率和死亡率再发率和死亡率;n治疗室上性快速心律失常、室性心律失常、洋治疗室上性快速心律失常、室性心律失常、洋地黄类及地

25、黄类及CA引起的快速心律失常，对高血压、引起的快速心律失常，对高血压、冠心病和冠心病和CA增多所致的快速性心律失常更有增多所致的快速性心律失常更有效。效。具有内在拟交感活性的吲哚洛尔具有内在拟交感活性的吲哚洛尔(pindolol)n具有内在拟交感活性，具有内在拟交感活性，n抑制心率抑制心率,心收缩力和收缩支气管的作心收缩力和收缩支气管的作用弱于无用弱于无ISA药物药物,但仍可诱发支气管但仍可诱发支气管哮喘，加重充血性心力衰竭及房室传哮喘，加重充血性心力衰竭及房室传导阻滞。导阻滞。n减少对糖类和脂类代谢的干扰减少对糖类和脂类代谢的干扰 ,肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药拉贝洛尔拉贝洛尔(La

26、betalol)(Labetalol)对对1 1及及2 2无选择作用，无选择作用，对对1 1受体阻断作用受体阻断作用,能降低卧位血压和外能降低卧位血压和外周血管阻力周血管阻力用于治疗高血压，妊娠高血压用于治疗高血压，妊娠高血压同类药物同类药物:卡维地洛卡维地洛(Carvedilol)(Carvedilol)要点n1 1熟悉熟悉受体阻断药及受体阻断药及受体阻断药的分类。受体阻断药的分类。2 2掌握掌握受体阻断药和受体阻断药和受体阻断药对血流动受体阻断药对血流动力学的影响及作用、作用机制、临床用途和不良力学的影响及作用、作用机制、临床用途和不良反应。反应。n受体阻断药：酚妥拉明、妥拉唑啉、酚苄明、受体阻断药：酚妥拉明、妥拉唑啉、酚苄明、哌唑嗪。哌唑嗪。受体阻断药：对受体阻断药：对11、22受体的选择性阻断作受体的选择性阻断作用、对血管、心脏、肾素活性、支气管的影响，用、对血管、心脏、肾素活性、支气管的影响，膜稳定作用，内在拟交感活性，临床用途，不良膜稳定作用，内在拟交感活性，临床用途，不良反应。药物：普萘洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔、反应。药物：普萘洛尔、吲哚洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔。拉贝洛尔。