胰岛素增敏剂在糖尿病治疗中的应用

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1、胰岛素增敏剂在糖尿病治疗中的应用目前认为胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能衰退是口型糖尿病的主要病理基础。92%的口型糖尿 病都有胰岛素抵抗。而且，近年来许多研究证实2型糖尿病发病前已存在胰岛素抵抗1。所 以胰岛素增敏剂在糖尿病治疗中的应用显的尤其重要。笔者根据自己多年的糖尿病临床药学 实践并查阅了近年来大量的医药期刊，现将胰岛素增敏剂在糖尿病治疗中的应用进行了粗浅 的归纳总结，以期为临床合理用药提供参考。胰岛素增敏剂，能增加机体对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。目前普遍认为真正意义上 的胰岛素增敏剂为噻唑烷二酮(TZD类药物。临床上常用的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮 和吡格列酮两大类。1噻唑烷二酮

2、(TZD)类药物的作用机制其作用机制主要包括三个方面：与过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR)结合，调节多种基因 的表达，最终导致血中三酰甘油(TG)分解，增加脂肪组织TG合成，刺激脂肪组织分化，增加 胰岛素敏感性2；下调肿瘤坏死因子-a(TNF-a)和瘦素基因的表达，从而提高机体对胰岛素 的敏感性3；增加脂肪组织偶联蛋白UCP1和UCP2基因的表达，UCP能促进能量消耗， 其表达的增加也可改善机体的胰岛素敏感性4。2噻唑烷二酮类药物的作用特点噻唑烷二酮类药物可直接降低胰岛素抵抗，显著改善胰岛 B 细胞功能，实现血糖的长期控制 以此减低糖尿病并发症发生的危险，同时具有良好的耐受性与安全性，因此具

3、有延缓糖尿病 进展的潜力和巨大的应用前景。噻唑烷二酮类药物的起效时间较其他降血糖药为慢，并非短期内就能达到最理想的疗效。一 般需2周以后才开始起效， 46周以上才能充分发挥最大作用。所以应用噻唑烷二酮类药物 治疗时，还必须达到足够的疗程。只有在足量以及足够疗程的情况下，才能更好地保护胰岛 B 细胞功能，减少心血管危险因素，延缓病情进展。3噻唑烷二酮类药物在糖尿病治疗中的应用3.1 单独应用3.1.1 用于糖尿病的预防有证据表明，胰岛素抵抗先于2型糖尿病的发生，如能早期干预胰岛素抵抗，则可防止或延 缓糖尿病及心血管疾病的发生、发展。首先要进行生活方式干预，如戒烟、合理膳食、运动 疗法和减低体重等

4、，必要时可使用胰岛素增敏剂治疗。大规模的临床试验DREAM研究结果 显示，罗格列酮与安慰剂相比，可以使2型糖尿病高危人群发生糖尿病的风险降低62，表 明罗格列酮具有预防2型糖尿病的作用。3.1.2 用于糖尿病前期空腹血糖(FBG) 6.1mml/L-7.1mml/L,餐后 2h 血糖(PBG) 7.8mml/L-11.1mml/L被认为糖尿 病前期，又称为糖耐量低减(IGT)。IGT阶段胰岛素敏感性降低，胰岛细胞分泌轻度缺陷，如 运动和控制饮食仍不能使血糖降到正常水平，用罗格列酮进行干预治疗，能大大提高IGT阶 段病理改变的可逆性。3.2与其他降糖药联合应用有研究表明，罗格列酮与格列齐特；罗格

5、列酮与二甲双胍；吡格列酮与磺脲类SU咸吡格列 酮与磺尿类合用双胍类(SU+MET)联合应用，都能使空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白(HbAlc)有显著的降低。特别是HbAlc,较单用磺脲类、双胍类或磺尿类合用双胍类都有显著 的降低，证明合用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物确实能长期持续地控制血糖。同时罗格列 酮；吡格列酮治疗组在服药12wh后，高密度脂蛋白(HDL)明显上升，而三酰甘油(TG)、胆固 醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)都有所下降，LDL/HDL明显下降。LDL/HDL也是提示心血管危险因 素的另一重要指标，因此我们认为唑烷二酮类药物对糖尿病并发症的防治有一定的裨益。3.3 与胰

6、岛素联合应用罗格列酮是一强效胰岛素增敏剂，它可使血糖控制在正常范围内时对内源性胰岛素的需求量 减少。对319例2型糖尿病病人经罗格列酮合用胰岛素的疗效进行了评价。受试者为经每日 2次胰岛素注射仍控制不住的病人(HbAlc7.5%),加用罗格列酮(8mgd-1)后空腹血糖和明显降 低，下降幅度分别达440mg-L-1和1.2%，所用胰岛素剂量亦有减少。4噻唑烷二酮(TZD)类药物应用的注意事项4.1噻唑烷二酮(TZD)类药物的应用条件噻唑烷二酮(TZD)类药物仅在胰岛素存在的条件下才能发挥作用，故不宜用于1型糖尿病和糖 尿病酮症酸中毒。4.2与其他口服降糖药合用噻唑烷二酮(TZD)类药物与其他口

7、服降糖药合用，患者有发生低血糖的可能，必要时减少合用 药物的剂量。4.3 注意采取避孕措施噻唑烷二酮(TZD)类药物对伴有糖尿病的绝经前期和无排卵型妇女可使其恢复排卵功能。随着 胰岛素敏感性改善，女性患者如不注意避孕有妊娠的可能。4.4噻唑烷二酮(TZD)类药物的不良反应噻唑烷二酮(TZD)类药物最严重的不良反应是肝毒性。陈家伦认为，TZDs药物用药前必须监 测肝功能，对转氨酶升高大于正常值高限2.53倍者应禁用。另外还可能引起体重增加和周 围性水肿。水肿的发生率为4%-6%，而安慰剂或其他降糖药治疗组水肿的发生率为1%-2%， 水肿可能诱发心力衰竭。因此对于既往心衰的患者应用噻唑烷二酮类药物

8、时，应慎重考虑。5讨论2型糖尿病是一组由于胰岛素依赖性组织(主要是肝与骨骼肌等外周组织)对胰岛素生物学 效应减弱以及胰岛B细胞缺陷而形成的以空腹及餐后高血糖为主要特征的代谢异常综合征， 治疗多在饮食控制和适当活动的基础上，加用胰岛促泌剂和二甲双等药物治疗，但往往不能 长期有效的控制血糖，5年后血糖将恢复到治疗前水平，这与胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能 进行性下降有关。因此，如何改善胰岛素抵抗，延缓胰岛B细胞功能进行性下降的速度，是 2 型糖尿病患者能否长期稳定控制血糖的关键。噻唑烷二酮类药物，能直接作用于胰岛素抵 抗并改善胰岛B细胞功能，同时能够改善脂代谢，减少糖尿病并发症的发病率。因此笔者建 议

9、，在没有使用禁忌症时，应全程使用胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物。用药顺序应是首选 噻唑烷二酮类药物，然后再与双胍类、阿卡波糖联合应用，最后再与磺脲类合用。参考文献1 陈宇红，毕宇芳，张连珍，等肥胖者与糖尿病者胰岛素敏感性变化J 中华内分泌杂志, 2004， 20(3)：36-38.2 Nomura M , Kinoshita S.(3-substituted benzyl) thiazolidine-2, 4 -diones as structu-rally new antihyperglycemic agentsJ. Bioorg Med Chem Lett, 1999,9(4): 533-5

10、35.3 Schoonjans K, Martin G, Staels B, et al. Peroxisome proliferator-activated recep-or, orphans with ligands and functionsJ. Curr Opin Lipidol, 1997,8(3):159-161.4 Digyb JE, Montague CT , Stewter CP, et al. Thiazolidinedione exposure increasea the expression of uncoupling protei 1 in cultured human preadipocytesJ. Diabetes,1998,47(1):138-139.