慢性髓细胞白血病

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1、第三节第三节 慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（Chronic Chronic Myelocytic leukemia,CML)Myelocytic leukemia,CML)一、概述：一、概述：CMLCML是起源于早期多能造血干细胞的恶是起源于早期多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。性疾病）。主要特点：主要特点：粒细胞增多；粒细胞增多；脾大；脾大；幼稚细胞中有幼稚细胞中有PhPh染色体或染色体或BCRBCRABLABL融合基因。融合基因。二、临床表现与病程演变二、临床表现与病程演变CML在临床上分在临床上分3期：期

2、：1慢性期（慢性期（Chronic Phase,CP)：是是CML早期，可以无临床症状；有症早期，可以无临床症状；有症状时主要表现为代谢亢进：乏力、低热、状时主要表现为代谢亢进：乏力、低热、多汗或盗汗、体重下降；多汗或盗汗、体重下降；左上腹坠胀脾大；左上腹坠胀脾大；胸骨压痛；胸骨压痛；CP一般持续一般持续14年。年。2 2加速期（加速期（Accelerated Phase,AP)Accelerated Phase,AP)不明原因的发热、消瘦、脾大；不明原因的发热、消瘦、脾大；不明原因的骨痛、血小板减少；不明原因的骨痛、血小板减少；对原对原来来治疗有效的药物无效；治疗有效的药物无效；APAP可持

3、续数月可持续数月 数年。数年。3 3急变期（急变期（Blastic Phase,BP)Blastic Phase,BP)CMLCML晚期出现急性白血病的临床表现、晚期出现急性白血病的临床表现、血象、骨髓象改变，称为慢粒急变。血象、骨髓象改变，称为慢粒急变。是是CMLCML的终末期，的终末期，CMLCML可变成可变成AMLAML、ALLALL；BPBP预后极差，数月内死亡。预后极差，数月内死亡。三、实验室检查三、实验室检查CP：1血象：血象：WBC明显增多，无症状时多在明显增多，无症状时多在50109/L以下，有症状时常以下，有症状时常100109/L，最高，最高可达可达1000109/L以上；

4、分类中以中性粒细胞为主，以上；分类中以中性粒细胞为主，各系列、各阶段粒细胞均可见各系列、各阶段粒细胞均可见 ，原始粒细胞，原始粒细胞10，早期血小板增多，可见有核红细胞，晚期有，早期血小板增多，可见有核红细胞，晚期有贫血及血小板减少。贫血及血小板减少。2细胞化学染色细胞化学染色：骨髓和外周血粒细胞碱性磷酸：骨髓和外周血粒细胞碱性磷酸酶（酶（NAP）积分和活性降低，以此可与类白血病）积分和活性降低，以此可与类白血病反应鉴别；反应鉴别；3 3骨髓象：骨髓象：骨髓增生明显或极度骨髓增生明显或极度活跃，以粒系为主，与外周血的改活跃，以粒系为主，与外周血的改变呈一致性，即各系列、各阶段粒变呈一致性，即各

5、系列、各阶段粒细胞增多，原始粒细胞细胞增多，原始粒细胞1010，红，红系增生减低，早期巨核细胞增多，系增生减低，早期巨核细胞增多，骨髓中可见骨髓中可见GauchersGauchers细胞，细胞，CPCML 图注：1.大量中性中幼粒细胞；2.嗜酸粒细胞；3.早幼粒细胞。其它为淋巴细胞。慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML）骨髓象）骨髓象 图注：1.中幼粒细胞及晚幼粒细胞；2.嗜碱及嗜酸粒细胞；3.中性中幼粒细胞分裂型；4.原粒细胞。CML合并合并Gaucher氏样细胞骨髓象氏样细胞骨髓象 图注：此系一例CML骨髓象。1Gaucher氏样细胞；2.中性中幼细胞及晚幼粒细胞。4 4细胞遗传学和

6、分子生物学细胞遗传学和分子生物学CMLCML有特征性标记染色体，即有特征性标记染色体，即PhPh染色体，染色体，是由是由9 9号染色体长臂号染色体长臂ablabl基因易位到基因易位到2222号号染色体长臂断裂点集簇区染色体长臂断裂点集簇区(bcr)(bcr)，t t（9:22)(q9:22)(q3434.q.q1111)，形成，形成abl/bcrabl/bcr融合基融合基因。表达的蛋白质为因。表达的蛋白质为P210P210，P210P210具有酪具有酪氨酸激酶活性，导致氨酸激酶活性，导致CMLCML发生。发生。5血液生化：血和尿中的尿酸增加，血液生化：血和尿中的尿酸增加，VitB12浓度增高。

7、浓度增高。CP加速期加速期1 1外周血及或骨髓原粒细胞外周血及或骨髓原粒细胞10%10%；2 2外周血外周血B B 2020；3 3不明原因的血小板减少或增多；不明原因的血小板减少或增多；4 4出现出现PhPh染色体以外的其它染色体异常；染色体以外的其它染色体异常；5 5CFUCFUGMGM培养集簇增加，集落减少；培养集簇增加，集落减少；6 6骨髓活检胶原纤维显著增生。骨髓活检胶原纤维显著增生。3 3急变期：急变期：CMLCML晚期出现急性白血病的临床表现、晚期出现急性白血病的临床表现、血象、骨髓象改变，称为慢粒急变。有下列之一血象、骨髓象改变，称为慢粒急变。有下列之一者可诊断：者可诊断：骨髓

8、象、血象中原始细胞骨髓象、血象中原始细胞2020；外周血中原始早幼粒细胞外周血中原始早幼粒细胞3030；骨髓中原始粒细胞早幼粒细胞骨髓中原始粒细胞早幼粒细胞5050；髓外有原始细胞浸润。髓外有原始细胞浸润。CML急单变骨髓象急单变骨髓象 图注：此系一例CML急变后的骨髓象。1.原始单核细胞：经细胞化学染色证实；2.嗜碱粒细胞；3.中幼红细胞；4.淋巴细胞。CML急淋变骨髓象急淋变骨髓象 图注：此系一例CML急变后的骨髓象。1.白血性淋巴细胞占绝对优势；2.嗜酸粒细胞；3.中性杆状核粒细胞。CML急性红白血病变骨髓象急性红白血病变骨髓象 图注：此系一例CML急变后的骨髓象。1.原始及幼稚红细胞显

9、著增生；2.原粒细胞及早幼粒细胞；3.嗜酸粒细胞；4.中性分叶核粒细胞。四、诊断及鉴别诊断四、诊断及鉴别诊断1诊断：根据临床表现、血象、骨髓象、诊断：根据临床表现、血象、骨髓象、Ph染染色体、色体、NAP等，诊断不难；等，诊断不难；2鉴别诊断：鉴别诊断：脾大：血吸虫、肝硬化、疟疾、脾亢；脾大：血吸虫、肝硬化、疟疾、脾亢；骨髓纤维化：有巨脾、骨髓纤维化：有巨脾、WBC30109/L,骨髓增生不活跃，有有核红细胞及泪滴样红细胞，骨髓增生不活跃，有有核红细胞及泪滴样红细胞，Ph（）。（）。3 3类白血病反应类白血病反应项目项目CMLCML类白血病反应类白血病反应原发病原发病无无感染、中毒、溶感染、中

10、毒、溶血、恶性肿瘤等血、恶性肿瘤等巨脾巨脾有有无无胸骨压痛胸骨压痛有有无无WBCWBC505010109 9/L/L 505010109 9/L/LE E、B B 有有无无PhPh染色体染色体NAPNAPor or or or 六、治疗六、治疗1白血病淤滞症的紧急处理白血病淤滞症的紧急处理 白细胞单采；用血细胞分白细胞单采；用血细胞分离机去除白细胞；离机去除白细胞；应用羟基脲；应用羟基脲；水化、碱化尿液。水化、碱化尿液。2化疗：化疗：羟基脲（羟基脲（Hydroxyurea,Hu)：是一种核：是一种核苷酸还原酶抑制剂，特异性抑制苷酸还原酶抑制剂，特异性抑制DNA的合成。的合成。是治疗是治疗CML

11、的首选单一药物。其优点是见效的首选单一药物。其优点是见效快，副作用少，服用方便。剂量为快，副作用少，服用方便。剂量为24g，分，分次口服，次口服，WBC降至降至20109/L时剂量减半，时剂量减半，WBC10109/L停药，由于作用时间短，停药，由于作用时间短，需定期复查血象，长期服药维持。需定期复查血象，长期服药维持。白消安（白消安（Busulfan,Bu，马利，马利兰）：属烷化剂，兰）：属烷化剂，48mg/d，口服，口服，WBC降到一半时减量，降到一半时减量，WBC 20109/L停药，因其有后作用，停停药，因其有后作用，停药后药后WBC会继续下降，待会继续下降，待WBC稳稳定后小量维持。

12、副作用为定后小量维持。副作用为AA，肺，肺间质纤维化，皮肤色素沉着，性功间质纤维化，皮肤色素沉着，性功能障碍及诱发急变。能障碍及诱发急变。其他药物：二溴甘露醇、靛玉红、其他药物：二溴甘露醇、靛玉红、6MP等。等。联合化疗：目的是试图尽量消灭联合化疗：目的是试图尽量消灭体内的体内的Ph染色体阳性细胞，延迟急变染色体阳性细胞，延迟急变的发生。常用的方案有的发生。常用的方案有DA、HA、DOAP、COAP等。等。3 3干扰素（干扰素（Interferon-,IFN)Interferon-,IFN)：对对CMLCML疗效肯定的是疗效肯定的是干扰素，抑制干扰素，抑制DNADNA多聚酶活性，抑制干扰素调节

13、因子多聚酶活性，抑制干扰素调节因子(IRF)(IRF)的基因表达，从而影响自杀因子的基因表达，从而影响自杀因子（FasFas）介导的凋亡。从而抑制）介导的凋亡。从而抑制PhPh染色染色体阳性细胞，体阳性细胞，起效较慢，应与起效较慢，应与HuHu或或Ara-CAra-C合用；合用；可获得可获得HCRHCR及及MCRMCR，但，但BCR/ABLBCR/ABL无无变化；变化；剂量大、疗程长、副作用多。剂量大、疗程长、副作用多。4 4、伊马替尼（、伊马替尼（ImatinibImatinib）（格）（格列卫，列卫，STI571STI571）为为2 2苯胺嘧啶衍生物，能特异苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断性阻

14、断ATPATP在在ABLABL激酶上的结合激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制化，从而抑制BCRABLBCRABL阳性细胞阳性细胞的增殖。的增殖。IFN与与STI571比较比较药物药物HCRMCRCCRIFN507010260STI571988368HCR：血液学完全缓解；：血液学完全缓解；MCR：显著细胞遗传学缓解；：显著细胞遗传学缓解；CCR：完全细胞遗传学缓解。：完全细胞遗传学缓解。5异基因造血干细胞移植（异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）：是）：是目前唯一能治愈目前唯一能治愈CML的方法。的方法。CML-Allo-HSCT前风险评估前风险评估积分积分012病期病期CP1APBP、CP2年龄年龄20204040诊断到移植间隔月数诊断到移植间隔月数1212PDM/M,F/M,F/F M/FHLA-Donor同胞同胞无血缘无血缘4CML晚期的治疗：晚期的治疗：治疗方法治疗方法APBPAllo-HSCT3040%1520STI571（HCR、MCR、CCR）34、24、178、16、7化疗化疗CML预后预后 化疗中位生存期化疗中位生存期3947月；月；5年生存率年生存率25%35%；8年生存率年生存率8%17%；长者长者20年。年。