留样与稳定性考察辨析

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1、新版GMP第225条明确了留样的概念：“企业按规定保存的、用于药 品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样 品不属于留样。”该条款还规定了留样的基本原则及物料与成品的具体 留样方法。留样概念中特别指出产品稳定性考察的样品不属于留样，说 明企业在实际工作中容易将两者混淆。对稳定性考察问题，新版GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，共9条，详细规定了各项要求。在有关持 续稳定性考察条款中，还出现了稳定性试验、长期稳定性试验等表述， 如第233条要求，用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备 或设施）应当按照要求进行确认和维护；第234条规定，贮存条件应当 采用与药品标示贮

2、存条件相对应的中华人民共和国药典规定的长期 稳定性试验标准条件。留样与稳定性考察、稳定性试验等概念有必要进 行厘清，使其更具操作性。1998版GMP条款及认证检査评定标准中，对留样、稳定性考察等，没有很具体的要求， 只是原则的提出质量管理部门应制定取样和留样制度，原料药留样包装应与产品包装相同 或使用模拟包装，应保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。 由此可见,尽管留样与稳定性考察工作，企业一直都在进行，但提出详细要求是在新版GMP 实施以后。也可以说，留样与稳定性考察的全面规范始于新版GMP。正因为如此，企业在 实施过程中，难免会出现一些认识与理解上的偏差。笔者不揣谫陋

3、，就相关问题，作如下 讨论，请批评指正。一、留样的功能只限于质量追溯与调查GMP条款中明确界定，不能将稳定性考察的样品混同于留样，这是 基于留样与稳定性考察的功能不同而言的。留样的目的只限于物料与产 品质量的追溯与调查。留样通常只是在以下情况时发挥作用，一是产品 在流通、使用等环节，被监管部门依法抽样检测，出现质量问题，与生产企业进行相关确认。既确认真伪，同时对检验结果予以确认。此时， 留样可以成为企业是否需要申请复检的依据之一。如果留样检测出现同 样的质量缺陷，企业就应该转入相关的偏差调查与处理。二是产品在流 通、使用等环节，出现对病患者身体的疑似伤害甚至死亡，需要对生产 企业及其涉及的产品

4、进行追溯调查。三是产品在流通、使用过程中出现 质量争议时，留样可以作为相关证据，用于调查取证。留样无论对企业还是对监管者，或是对经营、使用环节，乃至使用 该留样产品的病人，都具有非常重要的意义。任何环节出现的可能与产 品质量相关的问题，都需要通过留样进行追溯与调查。在对与药品相关 的违法犯罪行为实施惩处过程中，留样又具有重要的法律意义。留样在 任何时候，都是重要的证据。在规定的保存期内，不允许被灭失。否则， 旦发生法律问题，就会被认为是销毁证据。鉴于留样的特定功能，在保存期限内，除了发生外观目测异常情况需 要进行彻底调查外，其包装完整性不应受到损坏。保存期内的留样，只 进行一般的目检观察，不进

5、行其它可能破坏原包装的任何检验检测。为 了与需要进行产品内在质量检测的稳定性考察明确区分，留样与需要进 行稳定性考察的样品应该分开存放，原则上不应保存在同一间库房内。 留样观察记录与稳定性考察记录更应严格区分，不能混淆。与稳定性考察相关的几个概念在一些与药品质量管理相关的培训资料及专业书籍中，常出现与稳定性考察相关的概念，包括稳定性考察、持续稳定性考察、长期稳定性 考察等。新版GMP条款中，也存在稳定性考察与持续稳定性考察两种 提法，如在“持续稳定性考察”一节的相关条款中，要求对存在重大变更 或生产和包装有重大偏差的药品列入稳定性考察，对重新加工、返工和 回收的批次，也须进行稳定性考察。在新版

6、GMP原料药附录中，则将 持续稳定性考察与稳定性考察两个概念通用，如第42条是规范原料药 稳定性考察的条款，要求“稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当 与上市产品相同或相仿。”从有利于理解与操作的角度，有必要对相关概念进行辨析。从严格 意义上界定，稳定性考察与持续稳定性考察是两个不同阶段的考察过 程,前者是针对研发阶段的产品而言，后者是为已上市产品设定。因此， 新版GMP第231条明确：“持续稳定性考察的目的是在有效期内监控 已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量 或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质 量标准的各项要求。”稳定性考察的规范表述

7、应为“稳定性试验”。中国药典“原料药与 药物制剂稳定性试验指导原则”中，对稳定性试验的目的、基本要求等 方面的规定都很详细。稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温 度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮 存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。至于说长期稳定性考察与持续稳定性考察的区别，同样是药品研发与生产两个阶段的观察过程。长期稳定性考察在中国药典中表述为 “长期试验”，仍然是为了确定药物的有效期及贮存条件提供依据。持续 稳定性试验只针对上市产品。至于影响因素试验、加速试验等，都是稳 定性试验的具体操作内容。在新版GMP条款中有几处提及需要进行“稳

8、定性考察”，包括对贮存 时间较长的待包装产品和中间产品，重大变更、重大偏差涉及产品， 重新加工、返工或回收批次产品应进行相关的稳定性考察。从药品稳定 性试验的相关要求看，上述大部分项目，都应该在研发阶段的稳定性试 验中解决。还有部分项目，可以通过相关验证活动予以实现，并不是真 正意义上的稳定性考察。三、考察内容的异同稳定性试验与持续稳定性考察的内容既有相同的方面，也有不同的 方面。持续稳定性考察的具体内容是根据该产品稳定性试验结果作出 的。药品的稳定性试验结果，均已经体现在药品的质量标准中。就考察时限而言，从理论上讲，长期稳定性试验并不应该限定于相关 指导原则设定的36个月之内。对已满36个月

9、的样品检验结果，与0个 月比较，如果各项指标全部稳定而没有变化，其试验还是可以继续进行 下去的，因为其试验的目的就是为确定有效期提供依据。而持续稳定性 考察的期限只需涵盖药品质量标准规定的有效期即可。对考察期间的检验频次，持续稳定性考察可以参照长期稳定性试验进行，即从持续稳定性考察开始起计算，前12个月，每3个月取样检验 一次，之后于第18个月、第24个月、第36个月分别取样进行检测。 如质量标准中规定的有效期超过36个月，每间隔12个月仍需取样检测 一次。对于考察批次，稳定性试验与持续稳定性考察是有区别的，前者除影 响因素试验外，其它考察每个产品均需3个批次，而持续稳定性考察的 批次要求，新

10、版GMP第235条明确要求，每种规格、每种内包装形式 的产品，除当年未生产的，每年至少考察一个批次。中国药典对各类剂型药品稳定性试验的重点考察项目作出了规定。 新版GMP规定持续稳定性考察的检验项目应依据成品质量标准。其实， 这两者之间并不矛盾，其内涵是一致的。持续稳定性考察的其它各项要 求也均是根据其核定的质量标准进行，这就与稳定性试验存在明显区 别。稳定性试验需要重点进行的影响因素试验与加速试验，均非持续稳 定性考察的内容。目前，不少企业生产与研发的实验室无法截然分开，其留样、稳定性 试验与持续稳定性考察的样品相混存放的情况并不鲜见。为了确保药品 研发、生产程序的规范运行，避免企业物料与产品检验检测活动可能发 生的差错与混淆，最大程度的保障药品研发、生产活动的质量安全，企 业应当做到将留样、稳定性试验与持续稳定性考察的样品分别存放与管 理，严格按照相关规定要求完成观察与试验工作。各类记录与台账均应 单独设置，以便将各种必要的检验检测落到实处。